Abstract

Objektiv. Att göra en systematisk genomgång och metaanalys av studier som bedömer malign omvandlingsfrekvens (MTR) av oral epitelial dysplasi. Material och metoder. Denna genomgång planerades och genomfördes i enlighet med riktlinjerna för metaanalys av observationsstudier inom epidemiologi (MOOSE). Databaserna PubMed, EMBASE, Google Scholar och Cochrane genomsöktes för att identifiera observationsstudier. Kvalitetsbedömningar genomfördes av två granskare oberoende av varandra med hjälp av Quality Assessment Tool for Observational Cohort and Cross-Sectional Studies (verktyg för kvalitetsbedömning av observationella kohort- och tvärsnittsstudier). Poolad malign omvandlingsfrekvens (MTR) i personår, analys av subgrupper, sensitivitet och publikationsbias beräknades med hjälp av STATA 13.0 och Comprehensive Meta-Analysis software. Resultat. Sexton observationella kohortstudier identifierades med totalt 3708 deltagare från Asien, Nordamerika och Europa. Analysen visade en MTR på 10,5 % (poolad-MTR: 10,5, 95 % CI: 3,7 till 17,3; fixed effect model, %; -värde = 2,389; ) bland patienter med histologiskt bekräftad oral epiteldioplasi som genomgick långtidsuppföljning. Högre MTR per personår sågs bland de allvarliga dysplastiska fallen (poolad-MTR: 14,4 %, 95 % KI: 5,3 % till 23,5 %), studier publicerade i Europa (poolad-MTR: 12,6 %, 95 % KI: 8,0 % till 24,3 %) och retrospektiva studier (poolad-MTR: 11,0 %, 95 % KI: 2,2 % till 19,9 %). Slutsats. Dessa studier visar att oral epitelial dysplasi har en signifikant hög omvandlingsfrekvens till cancer.

1. Introduktion

Oralcancer är en potentiellt dödlig sjukdom som drabbar munhålan (munnen) eller orofarynx (den del av halsen som ligger längst bak i munnen) . Cancer i munhålan är en av de vanligaste cancerformerna i världen. I USA förväntas cirka 42 440 personer diagnostiseras med munhålecancer 2014, varav 8390 inte kommer att vara vid liv om fem år . Faktum är att den också har klassificerats som den sjätte vanligaste dödsorsaken till cancer i världen. Även om munhålan är tillgänglig för direkt undersökning upptäcks dessa maligniteter fortfarande i ett sent skede. Dödssiffrorna på grund av muncancer är särskilt höga, inte för att den är svår att upptäcka eller diagnostisera, utan för att muncancer i sitt tidiga skede kan vara smärtfri och gå obemärkt förbi i sin utveckling .

Oral epitelial dysplasi (OED) är å andra sidan en potentiellt elakartad lesion i munslemhinnan med ett oförutsägbart progressionsförlopp , där det sker en expansion av omogna celler (t.ex. celler från ektodermen), med en motsvarande minskning av antalet mogna celler och deras placering . Förekomsten av epitelial dysplasi anses i allmänhet vara en av de viktigaste förutsägelserna för malign omvandling . En tidig och noggrann diagnos är av yttersta vikt, vilket gör det möjligt att stoppa utvecklingen av oral epitelial dysplasi till skivepitelcancer i munnen. Därför är det viktigt att förstå graden och varaktigheten av malign omvandling i dessa precancerösa orala lesioner för att göra dem mer mottagliga för behandling med störst chans till bot.

Det primära syftet med denna systematiska översikt och metaanalys är att bedöma progressionen av oral epitelial dysplasi till cancer genom att undersöka observationsstudier av kohortstudier för utfallsmått som inkluderar malign omvandlingsgrad (MTR). Det sekundära målet är att undersöka skillnaden i MTR-måttet baserat på graden av dysplasi.

2. Metoder

2.1. Protokoll och registrering

Denna granskning planerades och genomfördes i enlighet med riktlinjerna för metaanalys av observationsstudier i epidemiologi (MOOSE) . Protokollet registrerades inte i någon databas.

2.2. Kriterier för stödberättigande

För att komma i fråga för granskning måste studierna uppfylla följande kriterier:(i)Typ av studier: Observationsbaserade kohortstudier (prospektiva och retrospektiva) som utvärderar progressionen (MTR) av oral epitelial dysplasi till oral cancer ingick.(ii)Studiedeltagare: Histologiskt bekräftade deltagare med oral epitelial dysplasi ingick. Studier som rapporterade om patienter med oral leukoplaki som dysplasi exkluderades. iii)Resultat och utfallsmått: Hastigheten av malign omvandling (MTR) i personår av oral epitelial dysplasi till oral cancer inkluderades. iv)Uppföljningslängd: Endast studier med en uppföljningstid på minst 2 år inkluderades.(v)Rapportering av resultat: Studier som rapporterade om MTR av oral epitelial dysplasi eller rapporterade om incidensen av maligna fall under uppföljningstiden som kunde användas för att beräkna MTR inkluderades.(vi)Tillgänglighet till data: Studier var endast stödberättigade om de hade publicerats som fullständiga artiklar på engelska.

2.3. Litteratursökning

Följande elektroniska databaser genomsöktes mellan respektive perioder: PubMed/Medline (1966 till december 2014), Embase (1980 till december 2014) och Cochrane-databaser (CENTRAL, Cochrane Library, 1995 till december 2014). Litteratursökningen var uppbyggd kring följande söktermer: ”oral epitelial dysplasi”, ”malign omvandling” och ”oral cancer” som anpassades för varje databas vid behov. Till exempel användes följande sökstrategi i databasen PubMed: (”Oral” OR ”Mouth” AND (”dysplasia,” ) OR (”malignant transformation” ) OR (”cancer” OR ”neoplasm” )). Referenslistorna för identifierade originalartiklar eller översikter genomsöktes också manuellt för att hitta relevanta artiklar.

2.4. Urval av studier

Två oberoende utredare sökte efter artiklar som uppfyller de ovan nämnda urvalskriterierna. De två utredarna jämförde sökresultaten för att säkerställa fullständighet och granskade sedan den fullständiga titeln och sammanfattningen av de artiklar som återfanns i den inledande litteratursökningen. Skillnader i fråga om stödberättigade studier granskades och löstes genom ömsesidig överenskommelse mellan de två granskarna. Dubbla artiklar och artiklar som inte uppfyllde kriterierna för att vara stödberättigade togs bort. Efter att ha tagit bort alla dubbla artiklar granskade granskarna sammanfattningarna av de återstående artiklarna individuellt. De fortsatte med att skaffa de fullständiga artiklarna för alla potentiellt stödberättigade studier, som sedan kontrollerades med hjälp av standardformuläret för sammanfattningar; de stödberättigade artiklarna inkluderades i den systematiska granskningen. För att säkerställa att den systematiska litteraturöversikten var fullständig sökte utredarna i alla referenser i de artiklar som ansågs vara berättigade att ingå i studien efter relevanta artiklar.

2.5. Datainsamling

Två granskare extraherade oberoende av varandra data med hjälp av standardformuläret för datautdrag om studiernas egenskaper: studiedesign, uppföljningslängd, exponering (förekomst av OED och grad av OED) och tid till utfallsmått (MTR till oral cancer). I abstraktionsformuläret ingår även artikelns titel, författarinformation, det land där studien genomfördes och populationsegenskaper (medelålder, kön). Skillnader i urvalet av artiklar och abstraktion av data granskades och löstes genom ömsesidig överenskommelse mellan de två granskarna.

2.6. Dataanalys

Metaanalys genomfördes på de insamlade uppgifterna från var och en av de utvalda observationella kohortstudierna med hjälp av STATA 13.0 och Comprehensive Meta-Analysis software v3.

2.7. Kvalitetsbedömning

Kvaliteten på de identifierade studierna bedömdes oberoende av två granskare med hjälp av ”Quality Assessment Tool for Observational Cohort and Cross-Sectional Studies”, som tillhandahålls av National Institute of Health (NIH) , genom att bedöma den potentiella risken för selektionsbias, informationsbias, mätbias eller förväxlingsrisker (förväxlingsrisker innefattar samverkande interventioner, skillnader i utgångsläget i patientegenskaperna och andra frågor som visas i tabell 3). Studierna bedömdes som bra, ganska bra och dålig kvalitet, där hög risk för bias motsvarade ett betyg av dålig kvalitet (”-”) och låg risk för bias motsvarade ett betyg av god kvalitet (”+”).

2,8. Bedömning av heterogenitet

Graden av olikhet i resultaten från enskilda studier eller heterogenitet bedömdes grafiskt med hjälp av forest plot och de exakta binomiala konfidensintervallen (CIs) beräknades. Den statistiska heterogeniteten mellan de granskade studierna kvantifierades genom bestämning av DerSimonian- och Laird-skattningen (), där > 30 %, > 50 % och > 75 % definierades för att indikera måttlig, betydande respektive avsevärd heterogenitet. Cochrans test är ett statistiskt test som används tillsammans med skogsdiagrammet för att fastställa betydelsen ( värde ≤ 0,05) av heterogeniteten mellan studierna.

2,9. Subgrupps- och känslighetsanalyser

Subgruppsanalyser utfördes på de identifierade studierna genom att gruppera dem efter studiedesign (prospektiv eller retrospektiv studie), den region där de publicerades (Asien, Nordamerika och Europa) och graden av dysplasi (mild, måttlig och svår).

Känslighetsanalyser för att testa robustheten hos eventuella signifikanta resultat genomfördes genom att jämföra resultaten av studier med hög risk jämfört med låg risk på områdena selektionsbias, detektionsbias, bortfallsbias och andra risker. Signifikant -statistik ( värde ≤ 0,05) eller statistik större än 30 % ansågs vara bevis för betydande heterogenitet i respektive metaanalys.

2.10. Risk för bias mellan studierna

Risken för publikationsbias bedömdes genom visuell analys av funnel plots som genererades av Comprehensive Meta-Analysis v3. Grovt symmetriska trattplottar indikerar en låg risk för publikationsbias, medan asymmetriska trattplottar indikerar en hög risk för sådan bias.

3. Resultat

3.1. Urval av studier

Litteratursökningen gav 3386 poster varav 262 var dubbletter. Efter screening av titlar och sammanfattningar exkluderades 3176 poster. Av de återstående 51 artiklarna som bedömdes för att vara lämpliga genom fulltextgranskning var 7 tvärsnittsstudier, 24 rapporterade inte vårt primära utfall (MTR) och exkluderades därför, och 4 rapporterade om patienter med oral leukoplaki utan histologiskt bekräftad diagnos av dysplasi och exkluderades. Till slut inkluderades 16 studier med totalt 3708 patienter i den kvalitativa och kvantitativa analysen (figur 1).

3.2.1. Plats och deltagaregenskaper

Studierna kom från hela världen: fyra från Asien: Indien , Taiwan och Kina ; sex från Europa: Danmark, Nordirland, Ungern, England och Italien samt sex från Nordamerika: USA och Kanada . Sex studier hade en urvalsstorlek som var större än 200 deltagare och den största populationen bestod av 1434 patienter i en studie. Fem studier var prospektiva sjukhusbaserade studier, tio var retrospektiva sjukhusbaserade studier och en var retrospektiv laboratoriebaserad studie . Medelåldern för studiepopulationen varierade mellan 46,7 och 63,9 år enligt 13 av de 16 studierna med en genomsnittlig uppföljningsperiod som varierade mellan 2,5 och 9,3 år i alla 16 studierna (tabell 1).

3.2.2.2. Resultatmått

Malign omvandlingsfrekvens (MTR) rapporterades eller beräknades genom att använda incidensen maligna fall i förhållande till det totala antalet dysplastiska fall i alla 16 studier. MTR beräknades också utifrån den histologiska graden av dysplasi: mild, måttlig och allvarligare (tabell 2).

3.2.3. Risk för bias i enskilda studier

Ingen studie ansågs vara allvarligt bristfällig enligt ”Quality Assessment Tool for Observational Cohort and Cross-Sectional Studies” .

Studiernas risk för prestationsbias var måttligt låg i alla de 16 studierna, där fem studier hade någon form av risk på grund av icke-blindning. Risken för bortfallsbias på grund av ofullständiga resultatuppgifter var obefintlig i alla studier (tabell 3).

3.3. Malign omvandlingsfrekvens vid oral epitelial dysplasi

3.3.1. Test för heterogenitet och poolad malign omvandlingsfrekvens

Alla studierna undersökte frekvensen malign omvandling bland individer med histologiskt bekräftad oral epitelial dysplasi som följdes under en rad genomsnittliga uppföljningsår på 2,5 till 9,0 år. Med hjälp av skogsplottar från DerSimonian and Laird (D&L) random effects model (random effect model: pooled-MTR = 10,5 %, CI: 3,7 till 17,3 %) sågs två studier vara högre viktade än de andra utan någon heterogenitet (: 0,0 %; -värde = 2,389, ) i alla de 16 studierna. Därför användes D&L-modellen med fasta effekter för att uppskatta den slutliga poolade maligna omvandlingsfrekvensen under de genomsnittliga uppföljningsåren (modell med fast effekt: poolad-MTR: 10,5 %, KI: 3,7 % till 17,3 %) (figur 2).

3.3.2. Subgrupps- och känslighetsanalyser

En subgruppsanalys efter studiedesign visade en högre poolad-MTR i personår bland de elva retrospektiva studierna (poolad-MTR: 11,4 %, KI: 2,2 % till 19,9 %; fixed effect model: = 0,0 %, -värde: 1,134, och ) jämfört med de fem prospektiva studierna (poolad-MTR: 9,7 %, KI: -0,9 % till 20,4 %; modell med fast effekt: = 0,0 %, -värde: 1,221, och ) (figur 3). Sex studier publicerade från Europa visade sig ha en högre poolad-MTR i personår (poolad-MTR: 12,6 %, 95 % CI: 0,8 % till 24,3 %; fixed effect model: = 0,0 %, -värde: 0,815, och ) jämfört med de sex studierna från Nordamerika (poolad-MTR: 9.9 %, 95 % KI: -1,3 % till 21,0 %; modell med fast effekt: = 0,0 %, -värde: 0,175, och ) och fyra studier från Asien (poolad-MTR: 8,9 %, 95 % KI: -3,8 % till 21,6 %; modell med fast effekt: = 0,0 %, -värde: 1,209, och ) (figur 4). Allvarlig grad av dysplasi rapporterades i tolv studier som visade sig ha en högre poolad-MTR i personår (poolad-MTR: 14,4 %, 95 % KI: 5,3 % till 23,5 %; fixed effect model: = 0,0 %, -värde: 10,218, och ) jämfört med elva studier som undersökte måttlig dysplasi (poolad-MTR: 9,1 %, 95 % KI: 1,6 % till 16,7 %; fixed effect model: = 0,0 %, -värde: 2.588, och ) och elva studier som undersökte mild dysplasi (poolad-MTR: 6,5 %, 95 % KI: 0,0 % till 13,0 %; fast effektmodell: = 0,0 %, -värde: 2,142, och ) (figur 5).

Ingen känslighetsanalyser genomfördes för låg kontra hög risk för selektionsbias eftersom ingen studie hade hög risk (tabell 3). Analys avseende blindning visade en ökning av MTR i personår inom nio blindade studier (fixed effect model: pooled-MTR = 11,4 %; CI: 1,9 % till 21,0 %) efter uteslutning av fem icke-blindade och två studier som inte rapporterade om blindning (tabell 4).

3.4. Risk för bias mellan studier

Tunneldiagrammet visar en ganska symmetrisk fördelning av studierna över medellinjen, vilket tyder på att det inte finns några starka bevis för publikationsbias (figur 6).

4. Diskussion

4.1. Sammanfattning av huvudresultat

Resultaten av metaanalysen visade en malign omvandlingsfrekvens på 10,5 % bland patienter med histologiskt bekräftad oral epitelial dysplasi som genomgick långtidsuppföljning. Detta var lägre än den tidigare uppskattningen på 12,1 % från det senaste metaanalysdokumentet, som publicerades 2009 . Denna skillnad i malign omvandlingsfrekvens kan bero på att studier som kopplade oral leukoplaki som en form av oral dysplasi har uteslutits från den aktuella metaanalysen. Sju studier från den tidigare metaanalysen var dock valbara i den aktuella metaanalysen.

Vår aktuella metaanalys visade att prospektiva kohortstudier och studier publicerade i regioner med hög prevalens av oral cancer rapporterade högre MTR (Europa > Nordamerika > Asien). Dessa analyser visar också att individer med allvarlig form av dysplasi har en hög frekvens av malign omvandling i personår jämfört med måttlig och mild form av dysplasi (Severe > Moderate > Mild).

4.2. Evidensens tillämplighet

De granskade studierna var alla observationskohorter (prospektiva och retrospektiva) som genomfördes på sjukhus och i laboratoriebaserade miljöer från alla delar av världen. Diagnosen och klassificeringen av oral epitelial dysplasi var histologiskt bekräftad i alla studier och uteslöt studier av oral leukoplaki som skulle kunna överskatta MTR. Populationen i alla studierna hade liknande medelålder och tillräcklig uppföljningstid, och eftersom de flesta studierna var inriktade på högriskregioner för muncancer kan resultaten av denna översyn potentiellt tillämpas på majoriteten av vuxna med histologiskt bekräftad oral epitelial dysplasi. Det skulle dock ge oss en bättre bild att generalisera dessa resultat ytterligare efter att ha undersökt resultat från studier från andra regioner i världen.

4.3. Mervärden av den här studien

Då vi kombinerar dessa 16 studier för den aktuella metaanalysen har vi kunnat öka urvalsstorleken (3708 deltagare) och därmed kraften att upptäcka den sanna maligna omvandlingsfrekvensen (MTR) per genomsnittligt uppföljningsår. Vi har sammanfattat resultaten från samma antal studier som ägnats åt samma MTR-analys. Resultaten från den aktuella studien kan som ett resultat tjäna till evidensbaserade medicinska frågor.

4.4. Styrkor och svagheter

Denna översikts- och metaanalysstudie genomfördes i enlighet med MOOSE-riktlinjerna . Metaanalysen inkluderade studier som endast undersökte histologiskt bekräftade fall av oral epitelial dysplasi och deras maligna omvandlingsfrekvens, medan de som undersökte oral leukoplaki exkluderades, för att ge en mer tillförlitlig histopatologisk klassificering och förhindra OED-felklassificering.

En begränsning av denna metaanalys var att endast artiklar publicerade i engelsk litteratur inkluderades. Det krävs större ansträngningar för att identifiera de icke-engelska studierna. Bedömningen av kvaliteten på observationsstudier var en utmaning, eftersom det för närvarande inte finns några standardverktyg som används allmänt. För att lösa detta problem använde vi det verktyg som tillhandahålls av NIH för att bedöma risken för bias och studiens kvalitet. Vidare undersöktes i denna studie inte någon av de prediktiva riskfaktorerna, såsom rökning, alkoholanvändning och plats och dess effekt på malign omvandlingsgrad.

5. Slutsats

Denna studie visar att oral epitelial dysplasi har en betydande omvandlingsfrekvens till cancer, som ökar signifikant bland svåra grader av dysplasi. Dessa resultat tyder på att utvecklade länder (regioner) med högre incidens av oral cancer kan ha högre omvandlingsfrekvens som kan tillskrivas andra prediktiva riskfaktorer.

Intressekonflikter

Författarna deklarerar inga intressekonflikter.

Acknowledgments

Författarna vill tacka dr Paul Ngande för hans hjälp med den inledande planeringen av studien och dr Aparna Ingleshwar och dr Dina Habib för deras hjälp med att granska artikeln.