Av patienter med angina pectoris som genomgår koronarangiografi för att ytterligare utvärdera misstänkt ischemisk hjärtsjukdom, upptäcks normal eller ickeobstruktiv kranskärlssjukdom hos 30 % av männen och 40-60 % av kvinnorna, och den förefaller att öka.1 Det börjar bli mycket tydligt att sådana patienter inte har godartade utfall, vilket dokumenterats i större och större prospektiva kohorter.2-5 Viktigt är också ackumulerande data som visar att patientrapporterade resultat och samhälleliga konsekvenser konkurrerar med dem som observerats med obstruktiv CAD.6,7

Artikel se p 1054

Efter flera hundra år av fokus på obstruktiv stenos har ett stort antal rapporter beskrivit koronarfysiologiska utvärderingar som dokumenterar att andra mekanismer än flödesbegränsande CAD förekommer bland sådana patienter med symtom eller tecken på ischemi. Vissa av dessa, t.ex. dysfunktion och spasm i endotel eller glatt muskulatur i kärlen, är förknippade med ökad risk för negativa resultat. Nästan alla rapporter är dock inriktade på endast en eller annan mekanism (oftast endotel- eller vaskulär glattmuskulaturdysfunktion), och mycket begränsad information finns tillgänglig om den möjliga samexistensen av flera sådana kranskärlsmekanismer hos en och samma patient. Dessutom är frekvensen av sådana patienter utan en koronar förklaring till ischemi efter flera tester okänd, återigen eftersom de flesta publikationer har fokuserat på endast en eller två möjliga mekanismer.

Multiple Mechanisms for Angina in the Absence of Obstructive CAD

Därför bidrar arbetet av Lee et al8 i detta nummer av Circulation med viktig ny information genom att testa för flera olika mekanismer i en prospektiv kohort med symtom som tyder på ischemisk hjärtsjukdom utan uppenbar flödesbegränsande obstruktion på angiografi. Deras omfattande invasiva bedömning omfattade fraktionell flödesreserv (FFR) för att utvärdera epikardiell obstruktiv sjukdom som inte framgick av angiografin, testning av endotelfunktionen med acetylkolin, index för mikrovaskulär resistans med adenosin och utvärdering av myokardiell brygga med intravaskulärt ultraljud (IVUS). Dold diffus obstruktiv sjukdom definierad av en onormal FFR var det minst frekventa (≈5 % av fallen) fyndet, medan endotelisk dysfunktion, mikrovaskulär dysfunktion eller myokardiska broar upptäcktes hos ungefär tre fjärdedelar av dessa patienter. Viktigt är att flera av dessa processer ofta var operativa i kombination som kranskärlsbaserade förklaringar till angina pectoris. Författarna drar slutsatsen att vid tidpunkten för koronarangiografi kan en omfattande bedömning utföras på ett säkert sätt och mycket ofta kommer att ge viktig diagnostisk information som kan påverka behandling och resultat.

Det finns några punkter som klinikern bör förstå för att på bästa sätt använda denna information. Slutsatsen att en koronar orsak till angina pectoris kan identifieras hos ungefär tre fjärdedelar av dessa patienter är sannolikt en underskattning. Den definition som valdes för epikardiell endoteldysfunktion var mycket restriktiv. Med tanke på att normalt kranskärlsendotel frigör kväveoxid som svar på lågdos acetylkolin, vilket resulterar i vasodilatation, kommer den valda definitionen för endoteldysfunktion (>20 % minskning av diametern) endast att inkludera patienter med allvarlig endoteldysfunktion. Endoteldysfunktion förekommer ofta hos patienter med kardiovaskulära riskfaktorer. En mindre restriktiv definition, t.ex. varje påvisbar förträngning bortom tröskelvärdet för den kvalitativa analysmetoden, förekom hos 106 av dessa patienter (≈76 %) och skulle ha resulterat i att många fler patienter hade kategoriserats som med bevis på endoteldysfunktion. Denna slutsats stämmer också överens med författarnas konstaterande av endotelförtjockning (t.ex. plack) hos alla patienter med IVUS av vänster främre nedåtgående artär. IVUS-fynden karaktäriserar kohorten bättre genom att identifiera dem med endotelavvikelser hos vilka progression kan förhindras genom medicinsk behandling (t.ex. statiner). Dessutom är mikrovaskulär endoteldysfunktion bland de tidigaste avvikelserna som upptäcks i experimentella och patientstudier; detta utvärderades dock inte.

Hur är det med kranskärlsspasm?

Det är förbryllande att inga patienter hade kranskärlsspasm när de testades med 100 μg acetylkolin. Epikardiell kranskärlsspasm är mycket väl dokumenterat att förekomma i ≈5 % av oselekterade anginafall utan (och med) obstruktiv CAD. Denna information är kritiskt viktig eftersom spasm kan hanteras effektivt när man vet att den finns. På senare tid har det funnits ett stort intresse för mikrovaskulär koronar spasm, som också skulle ha förväntats uppträda med acetylkolinprovokation9 . Data om angina pectoris och 12-ledars EKG-registreringar fanns dock inte tillgängliga med acetylkolin, så information saknas om frekvensen av mikrovaskulär spasm.

Rollen för koronar ateroskleros

Det var mycket viktigt att dessa undersökare tillhandahöll IVUS-bevis på koronar ateroskleros hos alla testade patienter, vilket bekräftade våra resultat från IVUS-understudien Women’s Ischemia Syndrome Evaluation (WISE).10 Denna information kan ge vägledning för framtida behandling (t.ex. statin för att förhindra aterosklerosprogression). Viktigt är att den också väcker frågan om huruvida ateroskleros eller dess föregående risktillstånd kan kopplas till dessa andra mekanismer. Detta skulle säkert gälla för endoteldysfunktion och mikrovaskulär dysfunktion. Denna föreställning skulle bredda våra traditionella begrepp om aterosklerotisk CAD till att omfatta dysfunktion i de mindre kranskärlen och mikrocirkulationen.

I detta syfte har diskrepans mellan epikardiell kranskärlsfunktion (genom FFR) och mikrovaskulär funktion (genom koronar flödeshastighetsreserv ) väckt intresse på senare tid. Att hitta en normal FFR, som indikerar att det inte finns någon obstruktiv epikardiell stenos, men en minskad CFVR, som indikerar en dominerande mikrovaskulär sjukdom, är förknippat med en särskilt ogynnsam prognos11 . Däremot har bevarad mikrovaskulär funktion (normal CFVR) i närvaro av flödesbegränsande epikardiell stenos (onormal FFR) förknippats med ett långsiktigt kliniskt utfall som är jämförbart med överensstämmande normal FFR och CFVR.

Dessa nya observationer stödjer en kritisk roll för koronar flödesutvärdering vid utredning av funktionell allvarlighetsgrad av kranskärlspatologi. De understryker vidare vikten av att identifiera patologi som är förknippad med diskordans mellan koronartryck- och flödesavledda mått för att ge optimal diskriminering mellan kranskärlspatologier med och utan negativa konsekvenser för utfallet. Med andra ord kommer dessa begrepp att förbli oklara för operatörerna när fokus är begränsat till den angiografiska stenosens svårighetsgrad och endast det koronära trycket (t.ex. FFR) bedöms. Koronar mikrovaskulär dysfunktion erkänns alltmer.12 Det har uppskattats att diskrepans mellan CFVR och FFR förekommer i ≈30-40 % av de utvärderade koronarstenoserna11 och har sitt ursprung i involvering av den koronära mikrovaskulaturen (vilket återspeglas av onormal CFVR). Det är viktigt att notera att risken för allvarliga negativa hjärthändelser i samband med diskrepans mellan FFR och CFVR främst tycks bero på fall där CFVR är onormal. Denna information understryker kravet på koronar flödesbedömning, utöver tryck, för optimal riskstratifiering hos patienter med stabil CAD.

Hur är det med myokardiella broar?

Den här studien är förvirrad av ett stort antal patienter (70) med myokardiella broar, men nästan två tredjedelar av dessa patienter hade andra samexisterande koronära avvikelser. Det råder ingen tvekan om att en bro kan orsaka övergående ischemi i isolerade fall. Med tanke på den mycket höga prevalensen av broar som observerats i oselekterade koronarangiografier, misslyckandet i flera serier att visa negativa konsekvenser för utfallet vid långtidsuppföljning och avsaknaden av en mer allmän acceptans av de tecken som här används för att definiera funktionellt viktiga broar, är en sådan betoning kanske inte lämplig. Om det inte finns stödjande bevis (t.ex. proximal bro i vänster främre nedåtgående artär i samband med en anteroseptal perfusionsdefekt), skulle de flesta inte oroa sig för funktionellt viktiga broar. Kanske är det viktigt att broar har kopplats till mer etablerade mekanismer för ischemi, vilket också dokumenteras av dessa data (figur 2A i artikeln av Lee et al8), där 32 av de 70 bropatienterna också hade allvarlig endoteldysfunktion.

Konceptet med flera mekanismer för angina hos samma patient

Av de patienter med en identifierad koronar abnormitet hade ungefär hälften (58 av 107) >1 abnormitet, vilket stödjer uppfattningen att flera mekanismer är vanliga, även när testningen är begränsad till endast 4 möjliga mekanismer. Som vi har diskuterat på annat håll finns det många ytterligare koronära och icke-koronära mekanismer utöver epikardiell koronar stenos som har potential att bidra till angina och ischemi.13 De möjliga mekanismerna för ischemi innefattar de som är förknippade med den koronära makrovaskulaturen och mikrovaskulaturen: endotel- eller vaskulär glattmuskulaturdysfunktion, hyperkoagulabla tillstånd, mikroembolism, inflammatoriska störningar (lupus, polyarterit etc.), dissektion, och så vidare. När det gäller mikrocirkulationen är mikropartikelocklusion, inflammation och sällsynthet viktiga. En annan mekanism är ökad kapacitans kärlstyvning. Ytterligare mekanismer är störningar i kardiomyocyterna (transcellulära, intracellulära och mitokondriella) och adventitia m.fl. (centrala nervsystemet, benmärgsderivat etc.).

Samband mellan angina pectoris och koronära funktionsavvikelser

Den bristande informationen om sambandet mellan de påvisade koronara avvikelserna och patientens symtom eller ischemi är också värd att kommentera. Även om endoteldysfunktion i sig kanske inte är ansvarig för angina i vissa av dessa fall, skulle sannolikheten för en ytterligare effekt med stor sannolikhet öka när den kombineras med en annan kranskärlsavvikelse. I detta avseende var det inte möjligt för dessa författare att koppla fynd vid kranskärlstestning till patientens symtom eller till och med icke-invasiva testresultat för ischemi. När det gäller det förstnämnda var alla patienter sederade under koronarangiografin, 12-kanal-EKG och symtomregistreringar under acetylkolintestning tillhandahölls inte, och endast den vänstra främre nedåtgående artären bedömdes. När det gäller det sistnämnda fallet och för att försvara dessa författare är det inte oväntat att det inte går att identifiera starka samband med resultaten av icke-invasiva stresstester eftersom dessa tester är utformade för att upptäcka stora skillnader i regional perfusion eller väggrörelse. Dessutom validerades de mot identifiering av betydande epikardiell obstruktiv stenos genom angiogrammet. Vi14 och andra15,16 har publicerat liknande resultat. Vi fann att användning av myokardiell perfusionsreserv med hjälp av hjärtmagnetisk resonans genom att kvantifiera gadoliniumtidsaktivitetsuppsvinget gav en överlägsen upplösning för att möjliggöra utvärdering av perfusionen över myokardväggen, vilket var signifikant korrelerat med den koronära flödesreserven som härleddes från CFVR som mättes invasivt.14 Sådana patienter visade sig ha en relativ oförmåga att öka den subendokardiella perfusionen med adenosin, vilket var korrelerat med CFVR. Dessa fynd skulle också kunna förklara frånvaron av större förändringar i LV-väggens rörelse och oförmågan att upptäcka större perfusionsdefekter med andra metoder, som har optimerats för att identifiera epikardiell obstruktiv sjukdom.

Budskap för interventionister

Det ”mindre än mycket goda” utfallet för dessa patienter med angina pectoris utan obstruktiv CAD, som nyligen har beskrivits av många grupper, måste erkännas så att ett nära-normalt eller ”normalt” angiogram inte driver fram diagnostisk och terapeutisk självgodhet. Med tanke på den försämrade prognosen för dessa patienter är det viktigt att söka efter orsaker till ischemiska symtom och tecken (till och med troponinförhöjning som vid myokardinfarkt utan ST-segmenthöjning) måste vara mycket mer omfattande än bara ett 10-minuters diagnostiskt angiogram som utförs som en del av den vanliga vården. Ytterligare tester måste övervägas för att utesluta vissa av de processer som nämns här (koronar spasm, angiografiskt icke uppenbara plack och diffusa förträngningar, endoteldysfunktion, mikrovaskulär dysfunktion etc.). Om det inte finns någon indikation på en epikardiell koronar orsak till ischemiska symtom och tecken krävs ytterligare utvärdering för att identifiera andra potentiella kardiella eller icke-kardiella orsaker för att styra lämplig kort- och långtidsbehandling.

Källor till finansiering

Dr Pepine får finansiering från National Institutes of Health/National Heart, Lung, and Blood InstituteHL090957 WISECoronary Vascular Dysfunction och National Institutes of Health/National Center for Advancing Translational SciencesUL1 TR000064 Clinical and Translational Science Award till University of Florida.

Fotnoter