Farmakologi

Och även om den exakta verkningsmekanismen för antipsykotika inte har fastställts, antas de utöva sina antipsykotiska effekter genom att blockera dopaminreceptorn typ 2 (D2). Risperidon är en potent D2-receptorantagonist. Med hjälp av positronemissionstomografi har forskare påvisat ökande grader av D2-receptorbeläggning med ökande doser av långverkande risperidoninjektion. Intramuskulära doser på 25 mg upptar 25-48 % av dessa receptorer, medan doser på 50 och 75 mg upptar 59-83 % respektive 62-72 %. En analys av farmakokinetiken och farmakodynamiken för långverkande risperidon med simulerade toppkoncentrationer tyder på att de flesta försökspersoner i en stor klinisk fas III-studie som svarade på 25 mg varannan vecka hade en toppbeläggning av D2-receptorerna på mer än 70 %. Det har föreslagits att en D2-receptorbeläggning på 60-65 % är nödvändig för antipsykotisk aktivitet och att extrapyramidala biverkningar (EPS) är mest sannolika när D2-receptorbeläggningen överstiger 80 %.

Risperidon är också en potent antagonist vid 5-hydroxytryptamin typ 2 (5-HT2) receptorer. Detta kan resultera i en minskad benägenhet att orsaka EPS. Risperidon har en hög affinitet för både 5-HT2-receptorer och D2-receptorer. Det har ingen affinitet för kolinerga receptorer, binder till α1-adrenerga receptorer och har låg affinitet för H1-histaminerga och α2-adrenerga receptorer.

Risperidons aktivitet utövas av både risperidon och dess aktiva metabolit, 9-hydroxyrisperidon. De kombinerade nivåerna av dessa enheter beaktas vid tolkning av farmakokinetiska data om risperidon.

Efter en enda injektion av långverkande risperidon sker en liten initial frisättning av läkemedlet, som utgör mindre än 1 % av den administrerade dosen. Mycket lite ytterligare läkemedel frisätts under tre veckor. Efter denna fördröjningsperiod börjar den huvudsakliga frisättningen av risperidon. Frisättningen är ihållande under veckorna 4-6 efter administrering och avtar vid vecka 7. Upprepad administrering varannan vecka uppnår steady-state plasmanivåer efter den fjärde injektionen. När oral behandling fortsätter med full dos i tre veckor efter den första injektionen är dalnivåerna efter den första och andra injektionen jämförbara med de steady-state dalnivåer som observeras när fyra eller fem injektioner har administrerats. Detta har lett till rekommendationen att oral behandling ska fortsätta med full dos under de tre första veckorna av behandlingen med den injicerbara formuleringen.

Ökande doser av långverkande risperidoninjektion inom intervallet 25-75 mg resulterar i linjära ökningar av arean under koncentration-versus-tid-kurvan (AUC). I en 15 veckors öppen studie på 86 patienter med schizofreni hade de vars tillstånd stabiliserades med 2 , 4 eller 6 mg oralt risperi-don dagligen under minst 4 veckor AUC som liknade dem som genererades av administrering av långverkande risperidoninjektion i doser på 25, 50 eller 75 mg varannan vecka. Medan dalplasmakoncentrationerna för de orala och injicerbara formuleringarna var likartade, var den högsta plasmanivån 25-32 % lägre med den långverkande formuleringen (p < 0,05, variansanalys). Således orsakar den långverkande injektionen en minskning av peak-to-trough fluktuationer i plasmarisperidon (intervall, 56-71 %) jämfört med oral behandling (118-129 %) ( tabell 1 ).

Plasmanivåerna av risperidon är inte väl korrelerade med de kliniska effekterna, så de kliniska konsekvenserna av dosekvivalensen mellan de orala och långverkande injicerbara formuleringarna och av minskningarna av peak-to-trough fluktuationerna är oklara. Eftersom högre D2-receptorbeläggning är relaterad till ökade biverkningar kan lägre toppkoncentrationer leda till förbättrad tolerabilitet. Med äldre depotantipsykotika uppnåddes kliniska effekter med plasmakoncentrationer som var något lägre än de som erhölls oralt. Således kan lägre doser snarare än farmakokinetiskt likvärdiga doser av den injicerbara formuleringen krävas.

Oavsett skillnader i absorptions- och frisättningsfaserna är farmakokinetiken för oralt och långtidsverkande risperidon likartad. Risperidon distribueras snabbt i hela kroppen, med en distributionsvolym på 1-2 L/kg. I plasma är risperidon bundet till albumin och α1-syra-glykoprotein. Plasmaproteinbindningen av risperidon och dess metabolit 9-hydroxyrisperidon är 90 % respektive 77 %. Risperidon metaboliseras av cytokrom P-450 (CYP)-isoenzym 2D6 till 9-hydroxyrisperidon, som har farmakologisk aktivitet som liknar risperidons. Risperidon och dess metabolit utgör den aktiva antipsykotiska delen. En alternativ väg för risperidonmetabolism är N-dealkylering. Clearancehastigheten för risperidon och 9-hydroxyrisperidon är 5,0 respektive 13,7 L/timme hos extensiva CYP2D6-metaboliserare och 3,2 respektive 3,3 L/timme hos dåliga metaboliserare. Halveringstiden för oralt risperidon är cirka 3 timmar, medan halveringstiden för 9-hydroxyrisperidon är 24 timmar. Halveringstiden för långverkande risperidon är fyra till sex dagar på grund av den förlängda frisättningsprofilen snarare än den metaboliska halveringstiden. Långverkande risperidon elimineras helt från kroppen efter sex till sju veckor. Ingen ackumulering av risperidon observerades under långvarig användning (12 månader) hos försökspersoner som behandlades med 25- till 75 mg doser av långverkande risperidoninjektion varannan vecka.