Exosomer kan leverera behandlingar över blod-hjärnbarriärenEdit

En grupp från Oxfords universitet som leds av professor Matthew Wood hävdar att exosomer kan korsa blod-hjärnbarriären och leverera siRNA, antisense oligonukleotider, kemoterapeutika och proteiner specifikt till nervceller efter att ha injicerat dem systemiskt (i blodet). Eftersom dessa exosomer kan passera blod-hjärnbarriären skulle detta protokoll kunna lösa problemet med dålig leverans av läkemedel till det centrala nervsystemet och bota bland annat Alzheimers sjukdom, Parkinsons sjukdom och hjärncancer. Laboratoriet har nyligen tilldelats ett nytt stort projekt på 30 miljoner euro som leder experter från 14 akademiska institutioner, två bioteknikföretag och sju läkemedelsföretag för att överföra konceptet till kliniken.

Pro-drugsEdit

Detta är processen att förkläda medicinskt aktiva molekyler med lipofila molekyler som gör det möjligt för dem att bättre smyga sig igenom blod-hjärnbarriären. Läkemedel kan döljas med hjälp av mer lipofila element eller strukturer. Denna form av läkemedlet kommer att vara inaktiv på grund av de lipofila molekylerna, men skulle sedan aktiveras, antingen genom enzymatisk nedbrytning eller någon annan mekanism för att avlägsna den lipofila förklädnaden så att läkemedlet frigörs i sin aktiva form. Det finns fortfarande några stora nackdelar med dessa pro-drugs. Den första är att pro-drogen kan passera barriären och sedan passera barriären igen utan att läkemedlet någonsin frigörs i sin aktiva form. Den andra är att själva storleken på dessa typer av molekyler gör det fortfarande svårt att passera blod-hjärnbarriären.

PeptidmaskeringRedigera

Som liknar idén med pro-drugs är ett annat sätt att maskera läkemedlets kemiska sammansättning att maskera en peptids egenskaper genom att kombinera den med andra molekylära grupper som är mer benägna att passera blod-hjärnbarriären. Ett exempel på detta är att använda en kolesterylmolekyl i stället för kolesterol som tjänar till att dölja läkemedlets vattenlösliga egenskaper. Denna typ av maskering samt hjälp till att passera blod-hjärnbarriären. Det kan också fungera för att maskera läkemedelspeptiden från peptidnedbrytande enzymer i hjärnan. En ”targetor”-molekyl kan också fästas vid läkemedlet som hjälper det att passera barriären och som sedan, när det väl är inne i hjärnan, bryts ned på ett sådant sätt att läkemedlet inte kan passera tillbaka genom hjärnan. När läkemedlet inte kan passera tillbaka genom barriären kan läkemedlet koncentreras och göras effektivt för terapeutisk användning. Det finns dock även nackdelar med detta. När läkemedlet väl befinner sig i hjärnan finns det en punkt där det måste brytas ned för att förhindra överdosering av hjärnvävnaden. Om läkemedlet inte kan passera tillbaka genom blod-hjärnbarriären förvärras också problemen med dosering och det krävs intensiv övervakning. För att detta ska vara effektivt måste det finnas en mekanism för att avlägsna den aktiva formen av läkemedlet från hjärnvävnaden.

Receptormedierade permabilisatorerEdit

Dessa är läkemedelssubstanser som ökar permeabiliteten i blod-hjärnbarriären. Genom att minska barriärens restriktivitet är det mycket lättare att få en molekyl att passera genom den. Dessa läkemedel ökar blod-hjärnbarriärens genomsläpplighet tillfälligt genom att öka det osmotiska trycket i blodet, vilket luckrar upp de täta förbindningarna mellan endotelcellerna. Genom att lösa upp de täta korsningarna kan en normal injektion av läkemedel genom en kan ske och effektivt komma in i hjärnan. Detta måste ske i en mycket kontrollerad miljö på grund av de risker som är förknippade med dessa läkemedel. För det första kan hjärnan översvämmas av molekyler som flyter genom blodomloppet och som vanligtvis blockeras av barriären. För det andra kan hjärnans homeostas också rubbas när de täta korsningarna lossnar, vilket kan leda till kramper och att hjärnans funktion äventyras.

NanopartiklarEdit

Det mest lovande systemet för läkemedelstillförsel är att använda sig av nanopartikeltillförsel, detta är system där läkemedlet är bundet till en nanopartikel som kan ta sig igenom blod-hjärnbarriären. Den mest lovande föreningen för nanopartiklarna är humant serumalbumin (HSA). De främsta fördelarna med detta är att partiklar gjorda av HSA tolereras väl utan allvarliga biverkningar samt att albuminets funktionella grupper kan utnyttjas för ytmodifiering som möjliggör ett specifikt cellupptag. Dessa nanopartiklar har visat sig kunna passera blod-hjärnbarriären med värdläkemedel. För att öka nanopartiklarnas effektivitet försöker forskare belägga nanopartiklarna för att göra dem mer effektiva när det gäller att passera blod-hjärnbarriären. Studier har visat att ”överdragen med polysorbat 80 gav doxorubicinkoncentrationer i hjärnan på upp till 6 μg/g efter i.v. injektion av 5 mg/kg” jämfört med ingen påvisbar ökning vid injektion av enbart läkemedlet eller den oöverdragna nanopartikeln. Detta är en mycket ny vetenskap och teknik, så den verkliga effektiviteten av denna process har inte helt förstådts. Hur ung forskningen än är är resultaten lovande och pekar på nanoteknik som en väg framåt för behandling av en rad olika hjärnsjukdomar.

Laddat mikrobubblor-förstärkt fokuserat ultraljudEdit

Mikrobubblor är små ”bubblor” av monolipider som kan passera genom blod-hjärnbarriären. De bildar en lipofil bubbla som lätt kan förflytta sig genom barriären. Ett hinder för detta är dock att dessa mikrobubblor är ganska stora, vilket förhindrar att de sprids in i hjärnan. Detta motverkas av ett fokuserat ultraljud. Ultraljudet ökar blod-hjärnbarriärens genomsläpplighet genom att orsaka störningar i de täta korsningarna i lokaliserade områden. Detta i kombination med mikrobubblorna möjliggör ett mycket specifikt spridningsområde för mikrobubblorna, eftersom de bara kan spridas där ultraljudet stör barriären. Hypotesen och användbarheten av dessa är möjligheten att ladda en mikrobubbla med ett aktivt läkemedel som diffunderar genom barriären och riktar sig till ett specifikt område. Det finns flera viktiga faktorer som gör detta till en genomförbar lösning för läkemedelstillförsel. Den första är att den laddade mikrobubblan inte får vara betydligt större än den obelastade bubblan. Detta garanterar att diffusionen kommer att vara likartad och att ultraljudsstörningen kommer att vara tillräcklig för att inducera diffusion. En andra faktor som måste fastställas är stabiliteten hos den laddade mikrobubblan. Detta innebär att läkemedlet hålls helt kvar i bubblan eller att det finns ett läckage. Slutligen måste man bestämma hur läkemedlet ska frigöras från mikrobubblan när det har passerat blod-hjärnbarriären. Studier har visat att denna metod är effektiv när det gäller att få läkemedel till specifika platser i hjärnan i djurmodeller.