Abstract

Syftet med den här studien var att undersöka om tidigare oligo- eller amenorrhoeiska PCOS-patienter (polycystiskt ovariesyndrom) får regelbundna menstruationscykler när de åldras. Kvinnor som registrerats för PCOS, baserat på kombinationen av oligo- eller amenorré och en förhöjd LH-koncentration, uppmanades per brev att delta i ett frågeformulär per telefon. I detta frågeformulär frågade vi efter det rådande menstruationscykelmönstret, som vi poängsatte i regelbundna cykler (ihållande kortare än 6 veckor) eller oregelbundna cykler (längre än 6 veckor). Vi intervjuade 346 patienter som var 30 år och äldre, och exkluderade 141 från analysen främst på grund av att de använde orala preventivmedel. De återstående 205 patienterna uppvisade en högst signifikant linjär trend (P < 0,001) för en kortare menstruationscykellängd med stigande ålder. Logistisk regressionsanalys för kroppsmasseindex, viktnedgång, hirsutism, tidigare behandling med klomifencitrat eller gonadotrofiner, tidigare graviditet, etniskt ursprung och rökning visade ingen påverkan på ålderns effekt på menstruationscykelns regelbundenhet. Vi drar slutsatsen att utvecklingen av en ny balans i den polycystiska ovarien, som enbart orsakas av follikelförlust genom processen med ovariernas åldrande, kan förklara förekomsten av regelbundna cykler hos äldre patienter med PCOS.

Introduktion

Kombinationen amenorré och bilateralt förstorade cystiska ovarier beskrevs för första gången 1935 (Stein och Leventhal, 1935). En kilresektion av ovarierna i en serie av sju patienter visade i varje kil 20-100 follikulära cystor på 1-15 mm. När tvärsnitt av polycystiska äggstockar med full tjocklek undersöktes histologiskt och jämfördes med kontroller fann man att polycystiska äggstockar hade dubbelt så många antrala folliklar, en förtjockad tunica och ett ökat stroma (Hughesdon, 1982). Förekomsten av en förstorad follikelkohort hos patienter med polycystiskt ovariesyndrom (PCOS) bekräftades vid en IVF-behandling (in-vitrofertilisering) (Van der Meer et al., 1998). PCOS-patienter utvecklade ett signifikant högre antal stimulerade folliklar än regelbundet cyklande kontrollpatienter.

Behandlingen av förstorade polycystiska äggstockar genom kilresektion kan leda till regelbundna menstruationscykler hos PCOS-patienter (Stein och Leventhal, 1935; Goldzieher et al., 1962; Buttram och Vaquero, 1975; Goldzieher, 1981; Dahlgren et al., 1992a). Dessa observationer fick oss att postulera att den förstorade antrala follikelkohorten är en etiologisk faktor vid PCOS och att en minskning av kohortens storlek leder till att den funktionella balansen för regelbundna ägglossningscykler återställs i PCO-äggstocken.

Ovariernas åldrande är känt för att vara en process med förlust av ovariala folliklar som börjar redan före födseln. Faddy et al. (1992) konstruerade en matematisk modell för follikelförsvinnande med åldern på grundval av sammanslagna data från olika studier av follikelantalet i äggstockar hos kvinnor i olika åldrar (Faddy et al., 1992). Det tycks ske en gradvis förlust av folliklar under årens lopp och från ~37 år och framåt sker en accelererande minskning av de kvarvarande folliklarna. Ett annat bevis för en minskad follikelkohort hos åldrande kvinnor dokumenterades av Friedrich et al. (1975). Han punkterade alla synliga tertiära folliklar på 2-20 mm under en gynekologisk operation hos 65 kvinnor och fann i genomsnitt sex oocyter hos kvinnor i åldrarna upp till 40 år jämfört med endast tre oocyter hos äldre kvinnor (41-53 år) (Friedrich et al, 1975).

Syftet med vår studie var att undersöka om en minskning av den antrala follikelkohorten på grund av åldrande, som beskrivs av modellen för follikelförsvinnande, också leder till regelbundna menstruationscykler hos PCOS-patienter.

Material och metoder

Denna studie är en del av en större uppföljningsstudie av en kohort av åldrande patienter med PCOS kallad APOS-studien. Den utfördes enligt riktlinjerna i Helsingforsdeklarationen från 1975 (reviderad version 1983) och godkändes av kommittén för etik för forskning som rör människor vid Free University Hospital.

Patienter och studiedesign

Retrospektivt spårade vi alla patienter som registrerats som PCOS-patienter på öppenvården vid avdelningen för reproduktiv endokrinologi och fertilitet vid Free University Hospital i Amsterdam, genom att granska deras journaler för att se om de hade en kombination av oligo- eller amenorré och en förhöjd koncentration av luteiniserande hormon (LH) i närvaro av en normal koncentration av follikelstimulerande hormon (FSH).

Vi hämtade patienternas aktuella adresser genom att söka i en datoriserad telefonbok eller genom att konsultera kommunala registratorer. Vi bjöd in patienterna att delta i vår studie genom ett brev där vi inte nämnde hypotesen: att få regelbunden mens med åldern. När patienten gav sitt samtycke utförde en av författarna (T.J.M.K.) en strukturerad intervju per telefon. Om inget svar erhölls på det första brevet skickades ett andra utskick.

Data från journalerna

Vi granskade journalerna med avseende på följande punkter: datum för första och sista besöket, oligo- eller amenorré och en förhöjd LH-koncentration, hirsutism, akne, kroppsmasseindex (BMI), koncentrationer av FSH, prolaktin, androstendion, testosteron och östradiol, behandling med klomifencitrat eller gonadotrofiner för framkallande av ägglossning.

Data från frågeformuläret

Vi delade upp frågeformuläret i flera frågekategorier enligt tabell I.

Med avseende på den hypotes som undersöks i denna rapport lade vi stor vikt vid menstruationscykelmönstret. Vi bad patienten beskriva sitt förhärskande cykelmönster och kategoriserade mönstret som en poäng från 1 till 10, vilket visas i tabell II.

Fortfarande frågade vi patienten om hon själv tyckte att hennes menstruationscykel hade förändrats genom åren. Om ja fick hon välja mellan en kortare eller längre cykel och om någon av följande händelser hade lett till denna förändring: förlossning, viktnedgång eller stress.

Assays

De kommersiella assays som användes för att bestämma LH och FSH ändrades 1988 från polyklonala radioimmunoassay (Amerlex, Amersham, Storbritannien) till monoklonala radioimmunoassay (MAIA, Serono). Vårt endokrina laboratorium testade de olika testerna på PCOS-patienter och hittade med hjälp av linjära regressionslinjer nya tröskelvärden för förhöjda LH- och FSH-koncentrationer. Den övre gränsen för normalvärdet för LH ändrades från 12 IU/l till 6,5 IU/l och för FSH från 12 IU/l till 10 IU/l. Senare ersattes MAIA-analyserna av Amersham immunometriska analyser för LH och FSH som dock inte ledde till olika tröskelvärden.

Dataanalys

Vi förhörde och utvärderade alla patienter som var 30 år och äldre och analyserade det faktiska menstruationscykelmönstret vid tidpunkten för intervjun för varje patient. Svarsresultaten kategoriserades enligt patientens ålder på intervjudagen i en av följande grupper: 30-35, 36-38, 39-41, 42-45, 46-50 och 51-55 år. För analysen delade vi upp fallen med svarspoäng 1-5 i en regelbunden grupp (poäng 1) och en oregelbunden grupp (poäng 2-5). Cykelns regelbundenhet relaterades till åldersgrupperna med hjälp av ett χ2-test för en linjär trend. För att testa om förhållandet mellan ålder och cykelns regelbundenhet kunde förväxlas med någon av följande variabler: BMI, viktnedgång, hirsutism, etniskt ursprung, rökning, tidigare behandling med klomifencitrat eller gonadotrofiner, tidigare graviditet och interaktionen mellan dessa variabler och ålder, utförde vi en framåtriktad logistisk regressionsanalys. För alla tester var signifikansnivån 0,05.

Resultat

Svar

Vi hämtade 556 PCOS-patienter från journalen. För 50 patienter kunde ingen aktuell adress spåras. En inbjudan att delta och en samtyckesblankett skickades till 506 patienter. Hundra och två (20 %) svarade inte. Av de 404 (80 %) som svarade gick 369 (73 %) med på att delta och 35 (7 %) vägrade. Av dessa 369 kunde 21 antingen inte nås per telefon eller verkade inte uppfylla de diagnostiska kriterierna för PCOS trots allt, och två patienter var yngre än 30 år. Slutligen intervjuade vi 346 PCOS-patienter på 30 år och äldre.

Patienter

Det första besöket var 12 år (i genomsnitt) före intervjun (intervall: 1,7-31,6). Patienternas medelålder var då 26,7 år (intervall: 14,9-41,3). Vid intervjun var medelåldern 38,7 år (intervall: 30,3-55,7). Ingen av patienterna var kilresekterad tidigare.

Menstruationscykelmönster

Av de 346 patienterna använde 121 patienter (35 %) orala preventivmedel (OC), 10 (3 %) använde hormoner för infertilitetsbehandling, sju (2 %) hade tidigare haft hysterektomi, en hade nått klimakteriet och två hade ingen cykel på grund av att de ammade. Vi uteslöt dessa kvinnor (141) från analysen. Av de återstående 205 patienterna hade 123 (60 %) en menstruationscykel som var kortare än 6 veckor (poäng 1) och 82 patienter hade en poäng som varierade mellan 2 och 5. Analysen visade en stark omvänd korrelation mellan ålder och cykellängd (P < 0,001). Andelen kvinnor med regelbundna menstruationscykler ökade i de olika åldersgrupperna, från 40,6 % i gruppen 30-35 år till 100 % i den äldsta gruppen 51-55 år (figur 1).

Det genomsnittliga BMI i gruppen med regelbundna menstruationer (24,2) var signifikant lägre än genomsnittet i gruppen med oregelbundna menstruationer (27,9) (Mann-Whitney-test; P < 0,001). Logistisk regressionsanalys visade dock ingen interaktion mellan BMI och effekten av ålder på cykelns regelbundenhet, vilket tyder på att förhållandet mellan ålder och cykelns regelbundenhet inte påverkades av BMI. Genom att jämföra det faktiska BMI med det historiska BMI kunde viktminskningen under åren beräknas för 191 patienter. Vi delade in patienterna i två grupper: gruppen med konstant vikt eller viktökning, grupp A (n = 132) och gruppen med viktminskning, grupp B (n = 59). I grupp A hade 58 % (77/132) regelbundna cykler jämfört med 61 % (36/59) i grupp B, vilket inte var signifikant annorlunda (χ2: P = 0,73). För denna analys konstruerade vi en åldersgrupp över 41 år (på grund av det låga antalet patienter i de tre äldre åldersgrupperna) för att få större statistisk styrka. χ2-testerna för en linjär trend för kortare menstruationscykler med stigande ålder var likartade i båda BMI-grupperna, vilket visas i figur 2. I en logistisk regressionsanalys påverkade inte viktnedgång effekten av ålder på cykelns regelbundenhet.

I den totala gruppen av 205 patienter var hirsutism vanligare i den oregelbundet menstruerande gruppen (62,2 %) än i den regelbundet menstruerande gruppen (48.8 %), men inte statistiskt annorlunda (P = 0,06).

Förre behandling med klomifencitrat eller med gonadotrofiner för framkallande av ägglossning skiljde sig inte mellan den regelbundet och den oregelbundet menstruerande gruppen (klomifencitrat: P = 0,45, gonadotrofiner: P = 0,84). Graviditet (missfall och ektopiska graviditeter inräknade) inträffade hos 87,8 % i gruppen med regelbundna menstruationer och hos 84,1 % i gruppen med oregelbundna menstruationer (P = 0,46). Etniskt ursprung eller rökvanor (faktisk rökning eller i rökande år) visade inga skillnader mellan grupperna. Vid logistisk regressionsanalys för hirsutism, tidigare behandling med klomifencitrat, tidigare behandling med gonadotrofiner, tidigare graviditet, etniskt ursprung, rökning eller interaktioner mellan dessa variabler och ålder, påverkade ingen av variablerna effekten av ålder på regelbundenheten i menstruationscykeln. I en stegvis logistisk regression med alla variabler var ålder den första och mest signifikanta variabeln, varefter endast BMI hade viss betydelse.

Förändring av menstruationscykelmönstret enligt patienten

Av de 205 patienterna svarade 144 att deras menstruationscykelmönster förändrades, 137 (95 %) tyckte att det blev kortare och sju (5 %) längre. De återstående patienterna (n = 19) kunde inte fastställa någon förändring. Femtio patienter nämnde att mönstret förändrades efter en förlossning, två efter viktnedgång, två nämnde stress och 90 patienter kände inte igen någon händelse efter vilken cykelmönstret förändrades.

Diskussion

Resultaten av vår studie visar att kvinnor med PCOS får regelbundna menstruationscykler när de åldras. Denna uppenbara effekt av åldrandet på cykellängden förblir signifikant efter korrigering för möjliga confounders som BMI, viktnedgång eller hirsutism. Det är känt att viktnedgång kan leda till regelbundna menstruationscykler och spontana graviditeter genom en mer gynnsam äggstocksmiljö för follikeltillväxt genom en lägre koncentration av insulin och insulinliknande tillväxtfaktor (IGF)-I (Franks, 1989; Pasquali et al., 1989; Kiddy et al., 1990, 1992). I vår studie visade dock viktförlorare samma tendens till att få regelbundna cykler som viktförstärkare. Effekten av åldrande tycks vara överlägsen varje effekt av BMI eller viktnedgång.

Flera studier rapporterade om effekten av kilresektion för att få regelbundna cykler hos PCOS-patienter. I en världsomfattande genomgång av 1 079 kilresekterade PCOS-patienter rapporterades ett brett spektrum av normalisering till regelbundna cykler hos 6-95 % och graviditeter hos 13-89 % (Goldzieher, 1981) (ursprunglig studie: Goldzieher och Green, 1962). I en annan studie (Buttram och Vaquero, 1975) uppvisade 93,7 % av 173 kilresekterade patienter en förbättring av menstruationscyklerna (31,8 % tillfälligt). En förklaring till denna effekt av kilresektion på menstruationscykeln skulle kunna vara att en akut minskning av follikelkohorten leder till en ny balans i den polycystiska äggstocken mellan FSH och inhibin B. Kombinationen av oligo- eller amenorré och den förstorade antrala follikelkohorten vid PCOS kan orsakas av produktionen av inhibin B från antrala folliklar. Groome et al. (1996) fann en ökning i den tidiga follikelfasen av inhibin B parallellt med FSH, men med ett toppvärde 4 dagar efter toppvärdet för FSH. De föreslog att inhibin B kan produceras av de små antrala folliklarna såväl som av den utvalda dominanta follikeln (Groome et al., 1996). Produktionen av inhibin B av de små antrala folliklarna stöds av observationen av mRNA-produktion av β-B-underenheten av inhibin i dessa folliklar (Roberts et al., 1993). Som tidigare rapporterats (Anderson et al., 1998; Lockwood et al., 1998) är det basala inhibin B förhöjt hos patienter med PCOS. Detta förhöjda inhibin B, som produceras av den förstorade antrala follikelkohorten, förklarar det relativt låga FSH-värdet hos kvinnor med PCOS och stagnationen i urvalsprocessen för den dominerande follikeln, vilket leder till att follikeltillväxten stannar upp och följaktligen till störningar i cykeln. En minskning av antalet antrala folliklar genom kilresektion skulle leda till en lägre basal koncentration av inhibin B och följaktligen till en relativ ökning av FSH, vilket skulle inducera follikeltillväxt och spontana ägglossningar. Stödjande för denna förklaring är resultaten från Lockwood et al. (1998) som behandlade fyra PCOS-kvinnor med laparoskopisk diatermi och fann en normalisering av inhibin B-koncentrationen postoperativt (Lockwood et al., 1998).

Dahlgren et al. (1992a) nämnde för första gången förekomsten av regelbundna menstruationscykler hos äldre patienter med PCOS. I en långtidsuppföljningsstudie undersökte hon 33 patienter i åldern 44-59 år, kilresekterade 20-30 år tidigare. När preoperativt 81 % och postoperativt 61 % av dessa patienter var oligomenorrhoeiska fanns det bara 28 % kvar som hade oligomenorrhoe under det senaste decenniet (Dahlgren et al., 1992). Denna rapport pekar i riktning mot ålderns inflytande på normaliseringen av menstruationscyklerna hos PCOS-patienter. Vår studie bekräftar detta hos PCOS-patienter som inte tidigare kilresekterats. Vi föreslår att detta fenomen är relaterat till minskningen av follikelkohorten på grund av åldrande (Faddy et al., 1992). Även ovariernas åldrande leder till en ny balans mellan inhibin B och FSH i den tidiga follikelfasen. Detta kan man dra slutsatsen av nyligen publicerade publikationer (Klein et al., 1996; Reame et al., 1998; Welt et al., 1999) som jämförde koncentrationerna av FSH, inhibin A och B i den tidiga follikelfasen hos äldre ovulatoriska kvinnor med koncentrationerna hos yngre ovulatoriska kvinnor. I alla tre studierna var den genomsnittliga inhibin B-koncentrationen betydligt lägre hos de äldre kvinnorna. Den longitudinella studien av Welt et al. (1999) visade att minskningen av inhibin B föregår minskningen av inhibin A och verkar vara den tidigaste markören för nedgången i follikelkohorten (Welt et al., 1999).

Data från vår studie tyder dessutom på att det inte alltid är nödvändigt med behandling med orala preventivmedel hos åldrande kvinnor med PCOS, vilket är av klinisk betydelse med tanke på den ökade risken för hjärt- och kärlsjukdom och diabetes hos kvinnor med PCOS (Mattson et al, 1984; Wild et al., 1985; Conway et al., 1992; Dahlgren et al., 1992b; Talbott et al., 1995; McKeigue, 1996).

Slutsatsen är att vår studie visar att kvinnor med PCOS får regelbundna menstruationscykler när de blir äldre. Vi föreslår att utvecklingen av en ny balans mellan inhibin B och FSH i den polycystiska äggstocken, som enbart orsakas av follikelförlust genom processen med åldrande av äggstockarna, kan förklara förekomsten av dessa regelbundna cykler. Mätningar av inhibin B och FSH hos äldre PCOS-kvinnor måste göras för att bekräfta detta. Slutligen stöder våra resultat hypotesen att den förstorade antrala follikelkohorten är en huvudfaktor i etiologin för PCOS.