4.4 Särskilda varningar och försiktighetsåtgärder vid användning

Fysisk undersökning.

Fysisk undersökning före behandling bör inkludera särskild hänvisning till bröst- och bäckenorganen samt Papanicolaou-utstryk.

Tromboemboliska störningar.

Läkaren ska vara uppmärksam på de tidigaste manifestationerna av trombotiska störningar (tromboflebit, cerebrovaskulära störningar, lungemboli och retinaltrombos). Om någon av dessa inträffar eller misstänks ska läkemedlet omedelbart sättas ut.

Okulära störningar.

Avbryt medicineringen i väntan på undersökning om plötslig partiell eller fullständig förlust av synen inträffar, eller om plötsligt proptos, diplopi eller migrän uppstår. Om undersökningen avslöjar papillödem eller retinala vaskulära lesioner ska läkemedlet sättas ut.

Blödningsrubbningar.

De flesta kvinnor som fick Depo-Provera som preventivmedel upplevde störningar i menstruationsblödningsmönstret. Ändrade blödningsmönster inklusive oregelbunden eller oförutsägbar blödning eller fläckar, eller sällan kraftig eller kontinuerlig blödning. Om onormal blödning kvarstår eller är allvarlig bör lämpliga undersökningar sättas in för att utesluta möjligheten av organisk patologi och lämplig behandling bör sättas in vid behov.
När kvinnor fortsatte att använda Depo-Provera upplevde färre intermenstruella blödningar och fler upplevde amenorré. Vid månad 12 rapporterades amenorré av 57 % av kvinnorna och vid månad 24 rapporterades amenorré av 68 % av de kvinnor som använde Depo-Provera.3
Infertilitet och anovulation med amenorré och/eller oregelbundna menstruationsmönster kan kvarstå i perioder på upp till 18 månader och ibland längre efter antingen en eller flera injektioner av Depo-Provera.

Förändringar i benmineraltäthet.

Konception och endometrios.

Användning av Depo-Provera sänker östrogennivåerna i serum och är förknippad med en statistiskt signifikant förlust av BMD då benmetabolismen anpassar sig till en lägre östrogennivå. Denna förlust av BMD är särskilt oroande under tonåren och den tidiga vuxenåldern, som är en kritisk period för benuppbyggnad. Benförlusten är större med ökande användningstid och är kanske inte helt reversibel. Det är okänt om användning av Depo-Provera av yngre kvinnor kommer att minska den maximala benmassan och öka risken för osteoporotiska frakturer senare i livet.
Hos vuxna kvinnor observerades BMD under en period av 2 år efter det att injektionen av Depo-Provera hade avbrutits och den genomsnittliga BMD ökade, men underskott vid den totala höften, lårbenshalsen och ländryggen kvarstår.

I tonåriga kvinnor verkar minskningen av BMD vara helt reversibel efter att Depo-Provera har avbrutits och produktionen av östrogen från äggstockarna ökar.1 Fullständig återhämtning tog 1,2 år vid ländryggen, 4,6 år vid den totala höften och 4,6 år vid lårbenshalsen efter avslutad behandling. Längre behandlingstid och rökning var förknippade med långsammare återhämtning (se avsnitt 5.1 Farmakodynamiska egenskaper, Kliniska prövningar, BMD-förändringar hos tonårsflickor (12 till 18 år)).
Depo-Provera ska endast användas som en långsiktig (t.ex. längre än 2 år) preventivmetod eller behandling av endometrios om andra preventivmetoder eller endometriosbehandlingar är otillräckliga. BMD bör utvärderas när en kvinna behöver fortsätta att använda Depo-Provera på lång sikt.1 Hos tonåriga kvinnor bör tolkningen av BMD-resultaten ta hänsyn till patientens ålder och skelettmognad.1 Eftersom förlust av BMD kan förekomma hos premenopausala kvinnor som använder Depo-Provera på lång sikt (mer än 2 år) bör en risk/nytta-bedömning övervägas, där man också tar hänsyn till den minskning av BMD som sker under graviditet och/eller amning.1
Andra preventivmetoder eller endometriosbehandlingar bör beaktas i risk/nytta-analysen för användning av Depo-Provera hos kvinnor med osteoporotiska riskfaktorer som:
kroniskt alkohol- och/eller tobaksbruk;
kroniskt bruk av läkemedel som kan minska benmassan, t.ex.t.ex. antikonvulsiva medel eller kortikosteroider;
lågt kroppsmasseindex eller ätstörning, t.ex. anorexia nervosa eller bulimi;
metabola bensjukdomar;
stark familjehistoria av osteoporos.
Se avsnitt 5.1 Farmakodynamiska egenskaper, Kliniska prövningar.

Onkologi.

Det finns inga studier om BMD-effekter av höga doser parenteralt Depo-Provera för onkologiskt bruk.
Två kliniska studier av vuxna kvinnor i fertil ålder och av tonårsflickor som fick Depo-Provera 150 mg IM var 3:e månad som preventivmedel, visade dock på signifikanta minskningar av BMD (se avsnitt 5.1 Farmakodynamiska egenskaper, Kliniska prövningar). Minskningar av serumöstrogen på grund av Depo-Provera kan resultera i en minskning av BMD hos en premenopausal kvinna och kan öka hennes risk för att utveckla osteoporos senare i livet2.
En utvärdering av BMD kan vara lämplig hos vissa patienter som använder Depo-Provera på lång sikt2
Det rekommenderas att alla patienter har ett adekvat kalcium- och D-vitaminintag4.

Cancerrisker.

Långsiktig fallkontrollerad övervakning av Depo-Proveras användning som preventivmedel visade på en liten eller ingen ökad total risk för bröstcancer6 och ingen ökad total risk för äggstockscancer,6 levercancer7 eller livmoderhalscancer.8 Det fanns en långvarig effekt av minskad risk för endometriecancer9 i användarpopulationen, med en relativ risk (RR) på 0,21 (95 % konfidensintervall på 0,06-0,79). Denna skyddseffekt varar i minst 8 år efter det att användningen av Depo-Provera har upphört.

Den totala RR för bröstcancer i samband med användningen av Depo-Provera verkar vara 1,2 (95 % KI 0,96-1,52). En ökad RR på 2,19 (95 % KI 1,23-3,89)1 har dock förknippats med användning av Depo-Provera hos kvinnor vars första exponering för läkemedlet skedde inom de föregående fyra åren och som var under 35 år. RR ökar hos kvinnor mellan 25 och 34 år (RR på 2 (95 % KI 1,0-3,8) och stiger till 4,6 (95 % KI 1,4-15,1) hos kvinnor under 25 år med mer än två års exponering för Depo-Provera.11 Risken för bröstcancer6 var jämförbar i liknande grupper av kvinnor som använde antingen Depo-Provera eller ett oralt preventivmedel.
Australian Institute of Health and Welfare11 rapporterar att den genomsnittliga incidensen för bröstcancer hos australiensiska kvinnor i åldrarna 30-34 år var 20,97/100 000 mellan 1983 och 1985. En RR på 2,19 ökar alltså den möjliga risken från 20,97 till 45,92 fall per 100 000 kvinnor. Den tillskrivna risken är därför 24,95 per 100 000 kvinnor per år.
Den totala, icke-signifikanta, relativa frekvensen av invasiv skivepitelcancer i livmoderhalsen hos kvinnor som någonsin använt Depo-Provera uppskattades till 1,11 (95 % KI 0,95-1,28). En statistiskt obetydlig ökning av RR-skattningar av invasiv skivepitelcancer i livmoderhalsen har förknippats med användning av Depo-Provera hos kvinnor som exponerades första gången före 35 års ålder (RR på 1,22 till 1,28, 95 % KI 0,93-1,70). Inga trender i risk med användningstid eller tid sedan första eller senaste exponering observerades.

Olyckliga graviditeter.

Spädbarn från olyckliga graviditeter som inträffar 1-2 månader efter injektion av Depo-Provera kan löpa en ökad risk för låg födelsevikt, vilket i sin tur kan vara förknippat med en ökad risk för neonatal död. Den tillskrivna risken är låg eftersom sådana graviditeter är ovanliga.12,13
En signifikant ökning av polysyndaktyli och kromosomala anomalier observerades bland spädbarn till Depo-Provera-användare, varav den förstnämnda var mest uttalad hos kvinnor under 30 år. Dessa defekters orelaterade karaktär, bristen på bekräftelse från andra studier, den avlägsna prekonceptuella exponeringen för Depo-Provera och slumpmässiga effekter på grund av flera statistiska jämförelser gör det osannolikt att det finns ett orsakssamband.14

Ektopisk graviditet.

Som med alla former av hormonella preventivmedel bör vårdgivare vara uppmärksamma på möjligheten av en ektopisk graviditet hos kvinnor som använder Depo-Provera och som blir gravida eller klagar över svåra buksmärtor.

Sexuellt överförbara infektioner.

Depo-Provera 150 mg/ml är avsett att förhindra graviditet. Kvinnor bör få råd om att DMPA injicerbar suspension inte skyddar mot sexuellt överförbara infektioner (STI), inklusive hiv-infektion (aids), men likafullt är DMPA en steril injektion och kommer, om den används enligt anvisningarna, inte att utsätta dem för sexuellt överförbara infektioner. Säkrare sexrutiner, inklusive korrekt och konsekvent användning av kondomer, minskar överföringen av STI genom sexuell kontakt, inklusive hiv.
I alla situationer där det är motiverat att avbryta behandlingen ska läkaren vara medveten om den långsamma elimineringen av depotformuleringen.
Kliniskt undertryckande av binjurebarksfunktionen har inte observerats vid låga doser, men vid de höga doser som används vid behandling av cancer har dock en kortikoidliknande aktivitet rapporterats. MPA kan minska blodnivåerna av adrenokortikotropt hormon och hydrokortison. Djurstudier visar att MPA besitter adrenokortikoid aktivitet.

Anafylaktiska och anafylaktoida reaktioner.

Anafylaktiska och anafylaktoida reaktioner har ibland rapporterats hos patienter som behandlats med IM MPA.

Vätskeretention.

Eftersom detta läkemedel kan orsaka en viss grad av vätskeretention kräver tillstånd som kan påverkas av denna faktor, såsom epilepsi, migrän, astma eller hjärt- eller njurdysfunktion, noggrann observation.

Genombrottsblödning.

Genombrottsblödning kan sannolikt förekomma hos patienter som behandlas för endometrios. Ingen annan hormonell intervention rekommenderas för att hantera denna blödning. Icke-funktionella orsaker bör också beaktas och i fall av odiagnostiserad vaginal blödning är adekvata diagnostiska åtgärder indicerade.

Kolhydratmetabolism.

En minskad glukostolerans har observerats hos vissa patienter som behandlas med gestagener. Mekanismen för denna minskning är oklar. Av denna anledning bör diabetespatienter observeras noggrant när de får gestagenbehandling.

CNS-störningar och kramper.

Patienter som har en historia av psykisk depression bör observeras noggrant och läkemedlet sättas ut om depressionen återkommer i allvarlig grad.

Viktförändringar.

Det finns en tendens för kvinnor att gå upp i vikt när de får Depo-Provera-behandling. Från en ursprunglig genomsnittlig kroppsvikt på 61,8 kg ökade kvinnor som avslutade 1 års behandling med Depo-Provera i genomsnitt 2,45 kg. Kvinnor som avslutade 2 års behandling ökade i genomsnitt 3,68 kg. Kvinnor som avslutade 4 års behandling ökade i genomsnitt med 6,3 kg. Kvinnor som avslutade 6 år ökade i genomsnitt med 7,5 kg. Två procent av kvinnorna drog sig ur en stor klinisk studie på grund av överdriven viktökning.

Fertilitetens återkomst.

Depo-Provera har en långvarig preventiv effekt. I en stor amerikansk studie av kvinnor som slutade använda Depo-Provera för att bli gravida finns uppgifter tillgängliga för 61 procent av dem. Baserat på Life-Table-analys av dessa data förväntas 65 % av de kvinnor som blir gravida kunna bli gravida inom 12 månader. 83 % kan bli gravida inom 15 månader och 93 % kan bli gravida inom 18 månader efter den sista injektionen. Mediantiden för dem som blir gravida är 10 månader efter den sista injektionen med ett intervall på 4 till 31 månader och har inget samband med användningstiden. Inga data finns tillgängliga för 39 % av de patienter som slutade med Depo-Provera och som förlorades i uppföljningen eller ändrade sig.

Leverfunktion.

Vissa endokrina och eventuella leverfunktionstester kan påverkas av behandling med Depo-Provera. Om sådana tester är onormala hos en patient som tar Depo-Provera rekommenderas därför att de upprepas efter att läkemedlet har avbrutits. Om gulsot utvecklas bör man överväga att inte återadministrera Depo-Provera.

Patientens ålder.

Patientens ålder utgör ingen absolut begränsande faktor även om behandling med gestagener kan maskera uppkomsten av klimakteriet.

Patologiundersökningar.

Patologen bör informeras om progestinbehandling när relevanta prover lämnas in.

IM-administrering.

Glutealinfiltration och abscessbildning kan förekomma vid IM-administration. IM-suspensionen är inte formulerad för subkutan injektion (se avsnitt 4.2 Dosering och administreringssätt).

Allmänt.

På grund av den långvariga verkan och den därav följande svårigheten att förutsäga tidpunkten för tillbakadragande av blödning efter injektion rekommenderas Depo-Provera inte för behandling av sekundär amenorré eller dysfunktionell uterusblödning. Vid dessa tillstånd rekommenderas oral behandling.
MPA som används vid behandling av cancerpatienter kan ge cushingoida symtom.

Användning vid nedsatt leverfunktion.

Inga kliniska studier har utvärderat effekten av leversjukdom på farmakokinetiken av MPA. MPA elimineras dock nästan uteslutande genom levermetabolism och steroidhormoner kan metaboliseras dåligt hos patienter med svår leverinsufficiens (se avsnitt 4.3 Kontraindikationer).

Användning vid nedsatt njurfunktion.

Se avsnitt 4.4 Särskilda varningar och försiktighet vid användning, Vätskeretention.

Användning hos äldre.

Inga data finns tillgängliga.

Pediatrisk användning.

Depo-Provera är inte indicerat före menarche. Data finns tillgängliga hos tonåriga kvinnor (12 till 18 år)15,16 (se avsnitt 5.1 Farmakodynamiska egenskaper, Kliniska prövningar). Bortsett från oro för förlust av BMD förväntas säkerheten och effekten av Depo-Provera vara densamma för tonårsflickor och vuxna kvinnor efter menarcheal ålder.1

Effekter på laboratorietester.

Följande laboratorietester kan påverkas av användningen av Depo-Provera:
Gonadotropinnivåer.
Plasmaprogesteronnivåer.
Urinära pregnandiolnivåer.
Testosteronnivåer i plasma (hos män).
Plasmaöstrogennivåer (hos kvinnor).
Plasmakortisolnivåer.
Glukostoleranstest.
Metyrapontest: Användningen av MPA vid onkologiska indikationer kan också orsaka partiell binjurebarksinsufficiens (minskning av responsen på hypofysen-binjurebarksaxeln) vid metyrapontest. Därför bör binjurebarkens förmåga att svara på adrenokortikotropt hormon påvisas innan metyrapon administreras.
Koncentrationer av könshormonbindande globulin minskar.
Värden i koagulationstest för protrombin (faktor II) och faktorerna VII, VIII, IX och X kan öka.