UTFÖRANDE OCH METODER
Patienter och tillvägagångssätt
Vi ville inkludera 400 patienter med typ 2-diabetes i åldrarna 30-80 år som hade fått en diagnos av diabetes efter 25 års ålder, aldrig hade haft en episod av ketoacidos och vars blodglukossänkande behandling tidigare hade bestått av orala medel men nu uteslutande bestod av insulin eller en kombination av insulin och metformin. Vi uteslöt gravida kvinnor och kvinnor som försökte bli gravida, patienter med ett Cockroft-Gault-skattat kreatininclearance <50 ml/min (17) eller lågt plasmakolinesteras (referensvärde, ≥3,5 enheter/l) (18) och patienter med kongestiv hjärtsvikt (New York Heart Association klass III/IV) eller andra allvarliga medicinska eller psykiatriska sjukdomar.
Alla patienter gav skriftligt informerat samtycke. De medicinska etiska kommittéerna på de tre deltagande sjukhusen godkände försöksprotokollet. Studien har genomförts och genomförs i enlighet med Note for Guidance on Good Clinical Practice (CPMP/ICH/135/95) av den 17 juli 1996 och i enlighet med Helsingforsdeklarationen (reviderad version från Hongkong, 1989).
Studieutformning
HOME-studien genomfördes på öppenvårdsklinikerna vid tre icke-akademiska sjukhus (Hoogeveen, Meppel och Coevorden). Försökets utformning bestod av tre faser (fig. 1). I den 12 veckor långa fasen före randomisering syftade vi till att optimera den glykemiska kontrollen genom intensiv glukosövervakning och insulinjustering (målplasmaglukosnivåer mellan 4 och 7 mmol/l i fastande tillstånd och mellan 4 och 10 mmol/l postprandialt). Alla försökspersoner övervakade sina plasmaglukosnivåer hemma varannan vecka (dvs. strax före och ∼90 min efter frukost, lunch och middag samt vid sänggåendet) med hjälp av samma övervakningsutrustning (Glucotouch; Lifescan, Beerse, Belgien). Patienterna rapporterade dessa värden per telefon till en sjuksköterska specialiserad på diabetesvård, som vid behov gav råd om att justera insulindosen eller prova en annan insulinblandning eller ett annat injektionsschema. Alla patienter behandlades med insulin fyra gånger dagligen (Actrapid före de tre måltiderna och Insulatard ante noctem; Novo Nordisk, Alphen a/d Ryn, Nederländerna) eller två gånger dagligen (blandningar av Actrapid (10-50 %) och Insulatard (90-50 %) före frukost och middag: Mixtard-preparat, Novo Nordisk). Individuell titrering skedde i enlighet med god klinisk praxis för att nå målglukosnivåerna och för att förhindra hypoglykemi. Sjuksköterskan specialiserade sig på diabetesvård och gav vid behov råd om att justera insulindosen eller prova en annan insulinblandning (t.ex. Mixtard 50/50 i stället för Mixtard 30/70) eller injektionsschema (t.ex. fyra gånger i stället för två gånger dagligen). Justeringarna av insulindosen skedde i ”små steg”, genom att ändra dosen med ≤4 enheter per injektion. Om målvärdena för den glykemiska kontrollen var svåra att nå konsulterade studiesjuksköterskan huvudprövaren för råd för att optimera insulinbehandlingen. Detta intensiva schema för glukosmätning och insulinjustering fortsatte under hela studien. Det andra inslaget i förrandomiseringsfasen var att avbryta samtidig medicinering för högt blodtryck och dyslipidemi om patientens läkare godkände detta.
I början av den 16 veckors aktiva korttidsbehandlingsfasen tilldelades alla försökspersoner slumpmässigt och i dubbelblind form placebo eller metformin utöver insulinbehandling. Alla patienter numrerades i den ordning de kom in i studien och fick försöksmedicin med samma nummer. Lådorna och tabletterna med metformin och placebo hade ett liknande utseende. Varje försöksperson ökade successivt dosen från en till slutligen tre tabletter per dag, om detta tolererades. Den första tabletten togs vid sänggåendet, den andra vid frukost och den tredje vid middagen. Dosen av metformintabletterna var 850 mg, och den faktiska medeldosen i den metforminbehandlade gruppen var 2 163 mg under studien. I början och i slutet av den aktiva korttidsbehandlingsfasen togs fasteblodprover, en fysisk undersökning genomfördes och en fullständig anamnes togs. Under förrandomiseringsfasen och den aktiva behandlingsfasen på kort sikt var målvärdena för blodtryck, förhållandet mellan urinalbumin och kreatinin och LDL-kolesterolkoncentrationen i plasma <180/110 mmHg, <100 mg/mmol respektive <7,0 mmol/l, eftersom vi ville studera effekterna av metformin på dessa variabler i (nästan) avsaknad av blodtrycks- och kolesterolsänkande behandling. De mindre strikta blodtrycks- och kolesterolmålen som ansågs acceptabla enligt nederländska riktlinjer under utarbetandet av studieprotokollet och under försökets första år (1996-1997) skulle inte anses acceptabla idag (19,20).
Den 48 månader långa aktiva behandlingsfasen på lång sikt är en fortsättning på den aktiva behandlingsfasen på kort sikt. I denna fas strävade vi dock efter en noggrann kontroll av blodtrycket, förhållandet mellan urinalbumin och kreatinin samt LDL-kolesterolnivåerna i plasma (målvärden <150/90 mmHg, <3,5 mg/mmol hos kvinnor och <2,5 mg/mmol hos män respektive <2,6 mmol/l).
De specificerade läkemedlen som användes för behandling av hyperlipidemi var simvastatin och acipimox. De läkemedel som användes för behandling av hypertoni var enalapril, kaliumlosartan, hydrochlorthiazid och lercanidipin. Båda grupperna behandlades på ett jämförbart sätt med dessa läkemedel enligt ett specificerat ”tilläggsprotokoll” för att nå målvärdena. Inga signifikanta skillnader hittades mellan behandlingsgrupperna när det gäller användningen av dessa samtidiga läkemedel. De resultat som presenteras här gäller uteslutande fasen före randomisering och den aktiva behandlingen på kort sikt.
Fysisk undersökning
En och samma undersökare utförde alla undersökningar. Vi mätte blodtryck, vikt, längd samt midje- och höftomfång och beräknade BMI (kg/m2) och midje-höftförhållandet (dimensionslöst). Patienterna vägdes i underkläder. Den första blodtrycksmätningen gjordes vid båda armarna efter att patienten hade suttit ner i minst 10 minuter. Uppföljande mätningar gjordes på den sida där det högsta systoliska trycket noterades. Vi använde en kvicksilversfygmomanometer (Speidel-Keller, miniatur 300) med flera manschetter, beroende på storleken på försökspersonens arm.
Laboratorieundersökningar
Laboratorierna på de tre sjukhusen använde sig av standardiserade analysmetoder med samma referensvärden för alla laboratorievariabler. Plasmaglukosnivåerna bestämdes med en automatiserad glukosoxidasmetod (Hitachi 917; Roche, Basel) i Hoogeveen och Meppel. GHb (normalvärde 4,0-6,0 %) mättes med högpresterande vätskekromatografi i Hoogeveen och med en immunoturbidimetrisk metod (Unimate; Roche) i Meppel. Metodjämförelser enligt Passing och Bablok (21,22) visade inga betydande avvikelser mellan dessa metoder. Dessutom kunde ingen signifikant skillnad mellan laboratorierna konstateras med hjälp av ett randomiserat blocktest på GHb-värdena. Fastelipid- och lipoproteinkoncentrationer bedömdes med hjälp av standardmetoder. Plasma LDL-kolesterol beräknades med hjälp av Friedewaldformeln om triglyceriderna var <4,5 mmol/l (23). Coevorden Hospital använde torrkemi för alla ovan nämnda laboratoriemätningar (Orthoclinical Diagnostics; Johnson and Johnson, Rochester, NY).
Statistisk analys
En poweranalys visade att 390 patienter behövde randomiseras för att påvisa en skillnad i incidensen av mikro- och makrovaskulära händelser på 8 %-poäng mellan grupperna efter 4 års uppföljning (ensidigt test med α 0,05 och β 0,25; förväntad kumulativ incidens av kardiovaskulära händelser 20 vs. 12 % i placebo- respektive metformingruppen). I denna interimsanalys är dock de primära målpunkterna GHb och den dagliga insulindosen. Sekundära slutpunkter är BMI, kroppsvikt, plasmakolesterol, plasmatriglycerider och blodtryck.
De data som presenteras gäller alla patienter som sågs i början och slutet av den aktiva behandlingsfasen på kort sikt. Dessutom gjorde vi en avsikts-till-behandling-analys där vi antog att utfallsvariablerna hos de patienter som hoppade av inte förändrades mellan baslinjen och uppföljningen. Eftersom HOME-studien pågår avslöjades behandlingskoderna inte för utredarna och var endast tillgängliga för statistikern, som endast tillhandahöll grupperade data med medelvärden och SD till utredarna. Enligt det planerade protokollet bedömdes betydelsen av effekterna av metformin, jämfört med placebo, på de kvantitativa slutpunkterna (plasmaglukosnivåer, GHb, insulinbehov, vikt, blodtryck och plasmalipider) genom att analysera slutvärdet, med justering för utgångsvärdet genom en ANCOVA (24). χ2-testet användes för att jämföra antalet hypoglykemiska händelser mellan de två behandlingsgrupperna. Data uttrycks som medelvärde (SD) eller medelvärde (95 % CI). Medianen och 25:e och 75:e percentilen anges för insulindosering. Alla tester var tvåsidiga och skillnader med P < 0,05 ansågs vara statistiskt signifikanta. En kompletterande multipel regressionsanalys utfördes med ålder som kovariat och dess första ordningens interaktion med alla utfallsvariabler. Dubbel datainmatning och statistiska analyser utfördes med SAS-paketet 6.08 på Windows-systemet.