Wright började uppträda utanför Broadway i New York och Washington DC. 1990 medverkade han i sin första stora film som advokat i Presumed Innocent med Harrison Ford i huvudrollen. År 1991 anslöt sig Wright till John Housemans nationella turnerande repertoarbolag The Acting Company med produktioner av A Midsummer Night’s Dream och Athol Fugards Blood Knot. 1993 och 1994 spelade han Norman ”Belize” Arriaga i Tony Kushners prisbelönta pjäs Angels in America. Hans porträtt av en homosexuell sjuksköterska som tvingas ta hand om Roy Cohn när han dör av aids gav honom Tony Award för bästa skådespelare i en pjäs.
1996 porträtterade Wright målaren Jean-Michel Basquiat i filmen Basquiat, vilket fick kritikerkommentarer. Under 1990-talet och början av 2000-talet uppträdde Wright i både huvud- och biroller i filmer som Celebrity (1998), Ride with the Devil (1999), Shaft (2000) och Boycott (2001), där han gjorde en AFI Award-belönad insats som Martin Luther King Jr. 2003 återupptog Wright sin roll som Norman ”Belize” Arriaga i HBO:s prisbelönta adaption av Angels in America. Hans prestation gav honom en Emmy-utmärkelse och en Golden Globe-utmärkelse för bästa biroll i en miniserie. År 2004 medverkade han i Jonathan Demmes nyinspelning av The Manchurian Candidate. I februari 2005 återvände Wright till HBO Films i Lackawanna Blues. Han har också gästspelat i The Young Indiana Jones Chronicles och Homicide: Bland hans andra filmroller var Washington-advokaten Bennett Holiday i Syriana (2005). Samma år spelade han Bill Murrays excentriska etiopiska granne Winston i Broken Flowers. År 2005 spelade han huvudrollen i pjäsen This Is How It Goes. Han var också med som en av hyresgästerna i Lady in the Water. År 2006 var Wright aktuell som Felix Leiter i James Bond-filmen Casino Royale. Han återupptog rollen i Quantum of Solace och kommer att göra det igen i den kommande Bondfilmen No Time to Die som kommer ut i oktober 2021.
År 2007 spelade Wright en av huvudrollerna i spänningsthrillern The Invasion, en invasion av utomjordingar. År 2008 porträtterade han Colin Powell i W. Han porträtterade Muddy Waters i Cadillac Records, en biopic, löst baserad på Chess Records uppgång och fall. 2010 spelade Wright Jacques Cornet i världspremiären av A Free Man of Color på Vivian Beaumont Theater i Lincoln Center for Performing Arts i New York City.
Wright spelar Beetee i filmserien The Hunger Games, som börjar med The Hunger Games: Catching Fire, som släpptes i november 2013. Han fick också rollen som Dr Valentin Narcisse i säsong 4 av Boardwalk Empire, med start hösten 2013. Wright nominerades till tre Emmys för sin roll som Bernard Lowe i HBO:s Westworld.
I mars 2017 medverkade Wright i en reklamfilm för Dell Technologies.
Under 2018 producerade Wright HBO-dokumentären We Are Not Done Yet, som ger röst åt krigsveteraner som genom en USO-sponsrad konstworkshop på Walter Reed National Military Hospital upptäcker kraften och helandet i delade erfarenheter för att förena sig och hitta motståndskraft mot posttraumatisk stress. Samma år spelade Wright huvudrollen i HBO:s O.G., en film om en man som konfronterar sina tidigare brott och förbereder sig för att lämna fängelset efter decennier bakom galler. Filmen regisserades av Madeleine Sackler och filmades unikt nog helt och hållet i Pendleton Correctional Facility nära Indianapolis, Indiana. Filmen spelades inte bara in i ett fungerande fängelse, utan många fångar och anställda rekryterades som skådespelare till filmen, bland annat Wrights medspelare Theotus Carter som spelar Beecher, en yngre fånge som Louis (Wrights karaktär) tar under sina vingar, vilket hotar Louis frigivningsdatum. Under inspelningen misstogs Wright ibland för en fånge av andra riktiga fångar och vakter. Filmen hade premiär på HBO den 25 februari 2019. Nick Paumgarten från The New Yorker sade: ”Prestationerna är exceptionellt starka, både av de fria professionella skådespelarna (särskilt Jeffrey Wright, som spelar Louis, titelns ”O.G.”, en äldre fånge på gränsen till frigivning) och av de fängslade neofyterna”. Ben Kenigsberg från New York Times sade: ”Jeffrey Wright ger en rik, imponerande prestation som den tidigare ’borgmästaren’ på Pendleton Correctional Facility.”
Wright spelade huvudrollen i videospelet The Last of Us Part II i rollen som Isaac, ledaren för Washington Liberation Front. Spelet släpptes den 19 juni 2020.