(GEORGE DIEBOLD, PHOTODISC, GETTY IMAGES)

Injicerbara formuleringar med lång verkningstid erbjuder många fördelar jämfört med konventionella formuleringar av samma substanser. Dessa fördelar omfattar följande: en förutsägbar profil för läkemedelsfrisättning under en definierad tidsperiod efter varje injektion, bättre följsamhet från patientens sida, enkel applicering, förbättrad systemisk tillgänglighet genom att undvika förstapassmetabolism, minskad doseringsfrekvens (dvs. färre injektioner) utan att äventyra behandlingens effektivitet, minskad förekomst av biverkningar och en allmän kostnadsminskning av den medicinska vården.

Tabell I: Exempel på långverkande formuleringar på marknaden som godkänts av US Food and Drug Admistration.*

Denna översikt fokuserar på den nuvarande situationen och utforskar långverkande injicerbara läkemedel med särskild uppmärksamhet på saluförda produkter. Injektionsvägar, typer av långverkande injektionsprodukter (dvs. oljebaserade injektioner, injicerbara läkemedelssuspensioner, injicerbara mikrosfärer och injicerbara in situ-system), läkemedel och polymerer för depåinjektioner, kommersiellt tillgängliga depåinjektioner och framtida injicerbara system för långtidsfrisättning av läkemedel diskuteras också.

Typer av injicerbara administreringsvägar

Det är välkänt att fördelarna med parenterala injektioner är omedelbar systemisk läkemedelstillgång och snabb verkan. En annan betydande och unik fördel med parenterala injektioner är en långsiktig läkemedelstillförsel genom att det bildas ett depot eller en reservoar på injektionsstället efter läkemedelsadministrationen. Som framgår av tabell I kan intravenös (IV) injektion användas för vissa långtidsverkande läkemedel på grund av läkemedlens långa halveringstid i kroppen efter intravenös administrering. Den långvariga frisättningen av läkemedlet från dessa preparat är ett resultat av läkemedlets långtidsverkande egenskaper och dess vistelse i blodomloppet eller benet.

I allmänhet finns det två vägar genom vilka långverkande parenterala injektioner oftast administreras: intramuskulärt (IM) och subkutant (SC). För att bestämma den injicerbara administreringsvägen för formuleringar med långvarig tillförsel bör många faktorer beaktas, t.ex. säkerhetsprofil, enkel administrering, patientens begränsade rörlighet, område för målinjektionsställen, livskvalitet och terapikostnad (1). I många fall är SC den föredragna vägen för administrering av ett läkemedel genom injektion på grund av större yta för injektionsställen, användning av kortare nålar, enkel självadministrering, mindre obehag och besvär för patienterna samt bättre säkerhetsprofil (1). Olika insulinprodukter ges SC, och denna administreringsväg fortsätter förmodligen att vara den primära administreringsvägen för proteinbaserade läkemedel. Volymerna för SC-injektion är dock vanligen begränsade till högst 1-2 ml, och endast icke-irriterande ämnen kan injiceras via SC-vägen eftersom irriterande ämnen kan orsaka smärta, nekros och avsmältning på injektionsstället. Å andra sidan kan större injektionsvolymer (2-5 ml) ges via IM. Milda irriterande ämnen, oljor och suspensioner kan injiceras via IM-vägen i de stora skelettmusklerna (dvs. deltoideus, triceps, gluteus maximus och rectus femoris) eftersom dessa muskler är mindre rikt försedda med sensoriska nerver och är mer vaskulära. Därför finns ett fåtal SC-injektioner för långtidsfrisättning på marknaden (t.ex. Depo-SubQ Provera 104, Pfizer (New York); Nutropin Depot, Genentech (South San Francisco, CA) och Eligard, sanofi-aventis (Paris), och många långtidsverkande IM-injektioner finns på marknaden (oljebaserade injektioner, injicerbara läkemedelssuspensioner och injicerbara mikrosfärer).

Hållbarhetsegenskaper hos injicerbara läkemedel

Parenterala injektioner med långvarig frisättning kan delas in i flera typer: oljebaserade injicerbara lösningar, injicerbara läkemedelssuspensioner, polymerbaserade mikrosfärer och polymerbaserade in-situ-formationer. Oljebaserade injicerbara lösningar och injicerbara läkemedelssuspensioner kontrollerar frisättningen i veckor medan polymerbaserade mikrosfärer och in-situ-geler uppges hålla i månader (1, 7).

Oljebaserade injicerbara lösningar och injicerbara läkemedelssuspensioner. Konventionella långtidsverkande injektioner består antingen av lipofila läkemedel i vattenlösningsmedel som suspensioner eller av lipofila läkemedel upplösta i vegetabiliska oljor. Dessa långtidsverkande formuleringar behöver endast administreras med några veckors mellanrum. I suspensionsformuleringar är det hastighetsbegränsande steget för läkemedelsabsorptionen upplösningen av läkemedelspartiklar i formuleringen eller i den vävnadsvätska som omger läkemedelsformuleringen. Svårt vattenlösliga saltformationer kan användas för att kontrollera upplösningshastigheten för läkemedelspartiklar för att förlänga absorptionen, och olanzapinpamoat är ett exempel på en dåligt vattenlöslig saltform av olanzapin. Vissa läkemedel för långtidsverkande formuleringar syntetiseras genom förestring av moderläkemedlet till en långkedjig fettsyra. På grund av sin extremt låga vattenlöslighet löses en fettsyraester av ett läkemedel långsamt upp vid injektionsstället efter IM-injektion och hydrolyseras till moderläkemedlet. När estern har hydrolyserats intramuskulärt blir moderläkemedlet tillgängligt i den systemiska cirkulationen. Frisättningshastigheten för paliperidonpalmitat från långverkande injicerbar suspension styrs av denna mekanism. I många formuleringar används en fettsyraester av ett läkemedel för att bereda en oljebaserad parenteral lösning, och frisättningshastigheten för läkemedlet från lösningen styrs av fördelningen av läkemedlet mellan oljevehikeln och vävnadsvätskan och av biokonverteringshastigheten för läkemedlet från läkemedelsestrar till moderläkemedlet. Flera andra faktorer, t.ex. injektionsstället, injektionsvolymen, depotets utbredning på injektionsstället och absorptionen och distributionen av oljevehikeln i sig kan dock påverka läkemedlets övergripande farmakokinetiska profil. Dekansyraestrar av antipsykotiska läkemedel används ofta för dessa oljebaserade IM-injektioner.

Polymerbaserade mikrosfärer och in-situ-formationer. Utvecklingen av polymerbaserade injektionsmedel med lång verkningstid är en av de lämpligaste strategierna för makromolekyler såsom peptid- och proteinläkemedel. Fördelarna med polymerbaserade formuleringar för makromolekyler är bl.a.: stabilisering in vitro och in vivo av makromolekyler, förbättring av den systemiska tillgängligheten, förlängning av den biologiska halveringstiden, förbättring av patientens bekvämlighet och följsamhet samt minskning av doseringsfrekvensen.

Av de olika tillvägagångssätten för att leverera makromolekyler parenteralt är system med biologiskt nedbrytbara mikrosfärer de kommersiellt mest framgångsrika. Den mest avgörande faktorn vid utformningen av injicerbara mikrosfärer är valet av en lämplig biologiskt nedbrytbar polymer. Frisättningen av läkemedelsmolekylen från biologiskt nedbrytbara mikrosfärer styrs av diffusion genom polymermatrisen och polymernedbrytning. Polymerens beskaffenhet, t.ex. sampolymerernas sammansättning, polymerkristallinitet, glasövergångstemperatur och hydrofilitet, spelar en avgörande roll för frisättningsprocessen. Även om mikrosfärernas struktur, inneboende polymeregenskaper, kärnans löslighet, polymerens hydrofilitet och polymerens molekylvikt påverkar kinetiken för läkemedelsfrisättning är de möjliga mekanismerna för läkemedelsfrisättning från mikrosfärerna följande: initial frisättning från ytan, frisättning genom porerna, diffusion genom den intakta polymerbarriären, diffusion genom en vattensvullnad barriär, polymererosion och bulknedbrytning. Alla dessa mekanismer spelar tillsammans en roll i frisättningsprocessen (2).

Ett annat intensivt studerat polymeriskt injicerbart depåsystem är ett in-situ-bildande implantatsystem. In situ-bildande implantatsystem består av biologiskt nedbrytbara produkter som kan injiceras via en spruta i kroppen och som när de injicerats stelnar till ett fast biologiskt nedbrytbart implantat. Den här artikeln kommer kortfattat att sammanfatta typerna av in situ-bildande implantat eftersom ämnet har granskats intensivt på andra ställen (3-5). Biologiskt nedbrytbara injicerbara in situ-bildande implantat klassificeras i fem kategorier baserat på depåbildningens mekanism: termoplastiska pastor, in situ tvärbundna polymersystem, in situ polymerutfällning, termiskt inducerade geleringssystem och in situ stelnande organogeler. Mekanismen för depåbildning av termoplastiska massor är att de bildar en halvfast substans vid nedkylning till kroppstemperatur efter injektion i kroppen i smält form. Tvärbundna polymernätverk kan uppnås in situ på olika sätt och bilda fasta polymersystem eller geler. Metoderna för in situ tvärbundna system omfattar fria radikala reaktioner, vanligen initierade av värme eller absorption av fotoner, eller joniska interaktioner mellan små katjoner och polymeranjoner. In situ-formationer kan framställas genom att orsaka polymerutfällning från lösning. En vattenolöslig och biologiskt nedbrytbar polymer löses upp i ett biokompatibelt organiskt lösningsmedel till vilket ett läkemedel tillsätts som efter blandning bildar en lösning eller suspension. När denna formulering injiceras i kroppen upplöses det vattenblandbara organiska lösningsmedlet och vatten tränger in i den organiska fasen. Detta leder till fasseparation och utfällning av polymeren som bildar en depå på injektionsstället. Denna metod har utformats som Atrigel-teknik (QLT, Vancouver, Kanada), som används som ett system för läkemedelsbärare för Eligard. Termiskt inducerade geleringssystem uppvisar termiskt reversibla sol/gel-övergångar och kännetecknas av en lägre kritisk lösningstemperatur. De är flytande vid rumstemperatur och producerar en gel vid och över den lägre kritiska lösningstemperaturen. Organogeler som stelnar på plats består av vattenolösliga amfifila lipider som sväller i vatten och bildar olika typer av lyotropa vätskekristaller.

Läkemedel som levereras som injicerbara läkemedel med långvarig frisättning

Vissa läkemedel undersöks för injicerbara leveranssystem med långvarig frisättning för kontrollerad läkemedelstillförsel som nyligen beskrivits av dessa författare (6). Dessa system omfattar små molekylära läkemedel och protein-/peptidläkemedel. Exempel på läkemedel för injektionssystem med långvarig frisättning är: hormonbehandling (t.ex, humant somatropin) (7, 8), proteinterapeutiska läkemedel, t.ex. analogt glukagonliknande peptid-1 (9), rekombinant humant benmorfogenetiskt protein-2 (10), superoxiddismutas (11), laxkalcitonin (12, 13); insulin (14-16); genleverans, t.ex. plasmid-DNA (17-19); cancerterapeutiska medel, t.ex. bleomycin (20), paclitaxel (21), cisplatin (22), ett peptidliknande antineoplastiskt medel (23); Postoperativa smärtläkemedel som ketorolak tromethamin (24), schizofreniläkemedel som aripiprazol (25), olanzapin (26), preventivt peptidvaccin (27), läkemedel för behandling av alkoholberoende som naltrexon (28) och immunosuppressiva läkemedel som rapamycin (29).

Trots ett antal studier av parenterala depåer med en mängd olika läkemedel finns endast läkemedel inom begränsade terapeutiska områden på marknaden. Antipsykotiska läkemedel och hormoner har använts i mer än fem decennier inom schizofreni och hormonersättningsterapi. Sedan den första lanseringen av en mikrosfärformulering, Lupron Depot (Abbott, Abbott Park, IL) för palliativ behandling av avancerad prostatacancer 1989, har flera mikrosfärformuleringar och in situ-bildande implantat släppts ut på den amerikanska marknaden. De terapeutiska indikationerna och läkemedlen för de kommersialiserade produkterna omfattar: palliativ behandling av avancerad prostatacancer (leuprolidacetat och triptorelinpamoat), behandling av akromegali (oktreotidacetat och lanreotidacetat), långtidsbehandling av tillväxtsvårigheter (somatropin-rDNA-ursprung), behandling av schizofreni (risperidon) och behandling av alkoholberoende (naltrexon).

Polymerer för injicerbar långvarig frisättning

Som nyligen beskrivits av dessa författare (6), omfattar en rad olika biologiskt nedbrytbara polymerer för kontrollerad läkemedelsfrisättning som studerats intensivt under de senaste decennierna polylaktider (PLA), polyglykolider (PGA), poly(lactide-co-glykolid) (PLGA), poly(ε-caprolakton) (PCL), polyglykonat, polyanhydrider, polyortoestrar, poly(dioxanon) och polyalkylcyanoakrylater. Bland de olika metoderna för parenteral tillförsel av makromolekyler är injicerbara biologiskt nedbrytbara mikrosfärer de mest framgångsrika systemen (30). Många forskningsrapporter om mikrosfärer har visat på användbarheten av biologiskt nedbrytbara polymerer som PLGA-mikrosfärer (31-38), PCL-mikrosfärer (39), polyanhydrid-mikrosfärer (40), polyorthoester-mikrosfärer (41) och polyalkylcyanoakrylat-mikrosfärer (42, 43).

Atrigel-tekniken som används i Eligard som innehåller leuprolidacetat och PLGA är ett in situ-bildande implantat för palliativ behandling av avancerad prostatacancer som tas ut en gång i månaden. Många rapporter har publicerats om nya biologiskt nedbrytbara in situ-bildande polymerer, t.ex. multiblockpoly(eteresteruretaner) bestående av poly(PHB), poly(etylenglykol) (PEG) och poly(propylenglykol) (PPG)-polymerer (44), PEG-graftad kitosanpolymer (kitosan-PEG) (45), metoxipoly(etylenglykol)-poly(sebacinsyra-D,L-mjölksyra)-metoxipoly(etylenglykol)-triblockcopolymer (mPEG-poly(SA-LA)-mPEG) (46), PCL-PEG-PCL triblockcopolymer (47) och PLGA-PEG-PLGA triblockcopolymer (48).

Kommersialiserade polymerbaserade injicerbara depotsystem har använt polymerer eller sampolymerer som består av monomerer av mjölksyra och glykolsyra. Dessa polymerer har fördelarna att vara semipermeabla, biokompatibla och biologiskt nedbrytbara, vilket gör dem allmänt acceptabla som injicerbara material för läkemedelsdepotsystem (49).

Kommersiellt tillgängliga injicerbara läkemedel med fördröjd frisättning

Förteckningen över kommersiellt tillgängliga injicerbara läkemedelssystem med fördröjd frisättning som finns på marknaden som farmaceutiska produkter visas i tabell II. Parenterala långtidsverkande formuleringar (oljebaserade lösningar och läkemedelssuspensioner) har använts kliniskt i många decennier inom hormonersättningsterapi. Sesamoljebaserad injektion som innehåller testosteron enantat (dvs. Delatestryl, Endo Pharmaceuticals, Chadds Ford, PA) och ricinolja-baserad injektion som innehåller östradiolvalerat (Delestrogen, Monarch Pharmaceuticals, Bristol, TN) godkändes av den amerikanska livsmedels- och läkemedelsmyndigheten (Food and Drug Administration) på 1950-talet, och läkemedelssuspension för injektion som innehåller medroxyprogesteronacetat (Depo-Provera, Pfizer) godkändes av FDA i september 1960. Administrationsvägen för dessa produkter är IM-injektion, och alla dessa produkter finns fortfarande tillgängliga på marknaden. År 2004 godkände FDA en långtidsverkande SC-injektion av medroxyprogesteronacetat (Depo-SubQ Provera 104, Pfizer), som är lika effektiv trots en minskning av dosen med nästan 30 %. De första långtidsverkande injicerbara mikrosfärerna av rekombinant tillväxthormon (Nutropin Depot, Genentech) godkändes av FDA för tillväxthormonbrist hos barn (GHD) i december 1999. Nutropin Depot är avsett att administreras genom SC-injektion en eller två gånger per månad.

Tabell II. Kommersiellt tillgängliga injicerbara system för långtidsfrisättning av läkemedel.

På 1960-talet introducerades parenterala depotformuleringar av typiska antipsykotiska läkemedel för klinisk användning i Europa (50). Även om långtidsverkande typiska antipsykotiska formuleringar används i stor utsträckning i Europa har kliniker i USA hittills varit ovilliga att använda dem trots deras potentiella fördelar på grund av flera orsaker, t.ex. oro för ökade biverkningar jämfört med oral behandling och tron att patienterna inte accepterar eller tolererar depotformuleringar lika bra som orala medel (51). Därför finns många oljebaserade depotformuleringar som innehåller typiska antipsykotiska läkemedel (haloperidoldekanoat, flupenthixoldekanoat, flufenazindekanoat, zuclopenthixoldekanoat och pipothiazinpalmitat) på marknaden i Europa, Kanada och Australien, men endast haloperidoldekanoat (Haldol-dekanoat) och flufenazindekanoat (flufenazindekanoat-injektion) formuleringar finns tillgängliga i USA. År 2003 blev den långtidsverkande formuleringen av risperidon (Rispedal Consta, Janssen, division av Ortho-McNeill Janssen Pharmaceutical, Titusville, NJ) det första atypiska antipsykotiska depotläkemedlet som blev tillgängligt i USA (51). Rispedal Consta är formulerat som en vattensuspension av biologiskt nedbrytbara mikrosfärer. Vatten tillsätts till flaskan med mikrosfärer och den vattenhaltiga suspensionen injiceras intramuskulärt varannan vecka (52). FDA godkände paliperidonpalmitat långtidsverkande injicerbar suspension (Invega Sustenna, Janssen) för akut- och underhållsbehandling av schizofreni i juli 2009 (53-56). Paliperidonpalmitat, ett atypiskt antipsykotiskt medel, är palmitatestern av paliperidon och är den viktigaste aktiva metaboliten av risperidon (9-hydroxy-risperidon) (53). Paliperidonpalmitat har formulerats som en vattenhaltig läkemedelssuspension med en specifik partikelstorleksfördelning som har egenskaper för långvarig frisättning och därmed underlättar månatlig dosering (53). År 2009 godkändes en långtidsverkande depotformulering av olanzapinpamoat (Zyprexa Relprevv, Eli Lilly, Indianapolis, IN) av FDA för den amerikanska marknaden (57-59). Zyprexa Relprevv är en vattenhaltig läkemedelssuspension som innehåller ett salt av pamoinsyra och olanzapin (olanzapinpamoatmonohydrat) för djup IM gluteal injektion (60).

Lupron Depot (leuprolidacetat) är de första injicerbara PLGA-mikrosfärerna på marknaden i USA (godkänd 1989) (61). Lupron Depot ger en ganska konstant frisättning av peptiden under 1 månad eller 3 månader hos människor efter IM-injektion och visar tillräckligt tillförlitlig effekt för behandling av patienter med hormonberoende cancer, t.ex. avancerad prostatacancer (61). Uppmuntrad av framgångarna med Lupron depot har flera PLGA-mikrosfärformuleringar undersökts, och Trelstar (triptorelinpamoat, Watson Pharmaceuticals, Corona, CA) fick FDA:s godkännande för palliativ behandling av avancerad prostatacancer i juni 2001. Trelstar är avsett att administreras genom en enda IM-injektion i endera skinkan, och doseringsschemat (en, tre eller sex månader) beror på den valda produktstyrkan. I januari 2002 godkändes den första parenterala in situ-bildande formuleringen, Eligard, av FDA för den amerikanska marknaden. Eligard använder Atrigel-teknologin, och Atrigel är ett polymeriskt (ickeelatininnehållande) leveranssystem som består av en biologiskt nedbrytbar PLGA-polymerformulering som löses upp i ett biokompatibelt lösningsmedel, N-metyl-2-pyrrolidon (NMP). Eligard administreras subkutant, där det bildar ett fast depot för läkemedelsavgivning och är utformat för att avge leuprolideacetat i en kontrollerad hastighet under en terapeutisk period på en, tre, fyra eller sex månader.

I april 2006 godkände FDA naltrexon med förlängd frisättning som injicerbar suspension (Vivitrol, Alkermes, Waltham, MA) för behandling av alkoholberoende. Vivitrol tillhandahålls kommersiellt som en mikrosfärformulering av naltrexon för suspension, som ska administreras genom intramuskulär injektion var fjärde vecka.

Sandostatin LAR Depot (Novartis, Basel, Schweiz) godkändes av FDA i november 1998 för behandling av akromegali, en kroniskt vanställande och försvagande hormonell sjukdom. Sandostatin LAR Depot är en steril PLGA-mikrosfärformulering av oktreotidacetat för IM-injektion var fjärde vecka. Även om den inte finns tillgänglig i USA finns en PLGA-mikrosfärformulering med förlängd frisättning av lanreotidacetat för injicerbar suspension (Somatuline LA, Ispen Pharmaceuticals, Kleve, Tyskland) som en kommersiellt tillgänglig läkemedelsprodukt på den europeiska marknaden. Indikationen för Somatuline LA är densamma som för Sandostatin LAR Depot, och Somatuline LA är avsett att administreras genom IM-injektion varannan vecka.

FDA godkände Somatuline Depot för långtidsbehandling av akromegali i augusti 2007. Somatuline Depot-formuleringen består av en unik övermättad koncentration av lanreotidacetat (24,6 % w/w lanreotidbas) och innehåller endast vatten för injektion som hjälpämne (62). Man tror att den bildar en utfälld läkemedelsdepå vid injektionsstället på grund av formuleringens interaktion med fysiologiska vätskor eftersom Somatuline Depot kan producera en stabil gel när den blandas med vatten vid en viss temperatur och ett visst tryck. Den mest sannolika mekanismen för läkemedelsfrisättning är en passiv diffusion av det utfällda läkemedlet från depotet till de omgivande vävnaderna, följt av absorption till blodomloppet under en månad. Administrationsvägen för Somatuline Depot är djup SC-injektion.

Injicerbara system för långtidsfrisättning av läkemedel i kliniska prövningar

Flera kliniska prövningar av injicerbara system för långtidsfrisättning av läkemedel genomförs för närvarande i USA. Några exempel på injicerbara system för läkemedelstillförsel med fördröjd frisättning som för närvarande är föremål för kliniska prövningar anges i tabell III.

Tabell III. Exempel på injicerbara system för långtidsfrisättning av läkemedel som är föremål för kliniska prövningar.

Fas I farmakokinetisk-farmakodynamiska studier pågår för en mikrosfärformulering av progesteron för att fastställa den minsta effektiva dosen av suspension av progesteronmikrosfärer för intramuskulär injektion varje vecka. Kliniska fas III-studier av aripiprazol för IM-depotadministrering en gång i månaden pågår för att utvärdera effekt, säkerhet och tolerabilitet. Fas I-studier pågår med IM-injektion av oktreotidpamoat en gång i månaden för att undersöka säkerheten och tolerabiliteten hos en förlängd långtidsverkande oktreotidformulering efter en engångsdos hos människor. Fas III-studier av pasireotid med långtidsverkande formulering pågår för att utvärdera effekten och säkerheten av pasireotid LAR.

SABER är ett potentiellt parenteralt in situ-bildande system, och detta system består av sackarosacetatisobutyrat (SAIB), ett farmaceutiskt godtagbart lösningsmedel och en eller flera tillsatser. En egenskap hos systemet är att en blandning av SAIB och lösningsmedel har en låg viskositet, men vid injektion ökar viskositeten avsevärt när lösningsmedlet diffunderar bort från SAIB (63). Efter att ha löst eller dispergerat läkemedlet i SAIB/lösningsmedelslösningen injiceras denna lösning subkutant eller intramuskulärt. Vid injektionen försvinner lösningsmedlet från SAIB, och den ökade viskositeten styr frisättningen av läkemedlet från gelen. SABER-bupivakain är utformad för att kontinuerligt leverera bupivakain, ett vanligt lokalbedövningsmedel, upp till 72 timmar för att behandla lokal postoperativ smärta. Detta system injiceras på operationsstället före sårförslutning och befinner sig för närvarande i kliniska fas III-studier i USA.

ReGel (BTG, London) är ett termiskt reversibelt geleringssystem och är baserat på en biologiskt nedbrytbar triblockcopolymer bestående av PLGA-PEG-PLGA. Omedelbart efter injektion och som svar på kroppstemperaturen bildas en olöslig geldepå. OncoGel (BTG) levereras som en fryst formulering av paklitaxel i ReGel och är på väg in i fas II-studier. OncoGel injiceras direkt i tumören för tumörer i matstrupen, och gelen försvinner inom fyra till sex veckor när den frigör paklitaxel.

Slutsats

Som framgår av det ökande antalet injicerbara läkemedelsprodukter med långvarig frisättning på marknaden, håller injicerbara depotsystem på att bli ett av de mest effektiva systemen för långsiktig läkemedelstillförsel. På grund av den förbättrade livskvaliteten och behandlingskostnaden som stöds av framstegen inom läkemedelsformulering och polymervetenskap kommer mer sofistikerade injicerbara depotsystem att utvecklas och kommersialiseras inom den närmaste framtiden. Dessutom är införandet av mer potenta läkemedel och protein-/peptidläkemedel särskilt bra kandidater för formulering som långtidsverkande parenterala depotsystem. Polymerbaserade injicerbara depotsystem för protein-/peptidläkemedel har många fördelar, t.ex. skydd av känsliga proteiner från nedbrytning, förlängd eller modifierad frisättning, pulserande frisättningsmönster och förbättrad följsamhet från patientens sida. Dessa viktiga och unika fördelar ger potentiella kommersiella framgångar för framtida injicerbara läkemedelsprodukter med långvarig frisättning som innehåller nya aktiva farmaceutiska beståndsdelar, inklusive terapeutiska proteiner och peptider.

Yun-Seok Rhee är docent vid Sungkyunkwan University, School of Pharmacy, Suwon, Gyeonggi-do, Republiken Korea. Chun-Woong Park är postdoktorand och gästforskare, Patrick P. DeLuca är professor emeritus och Heidi M. Mansour* är biträdande professor i farmaci och farmaceutisk teknik, alla vid University of Kentucky College of Pharmacy, Department of Pharmaceutical Sciences-Drug Development Division, 789 S. Limestone St., Lexington, KY 40536-0596, tel. 859.257.1571, [email protected]. Heidi M. Mansour är också medlem i Pharmaceutical Technology’s redtorial advisory board.

* Till vem all korrespondens ska riktas.

1. J. Prettyman, Medsurg Nurs. 14 (2), 93-98 (2005).

2. V.R. Sinha och A. Trehan, J. Control. Release 90 (3), 261-280 (2003).

3. A. Hatefi och B. Amsden, J. Control. Release 80 (1-3), 9-28 (2002).

4. C.B. Packhaeuser et al., Eur. J. Pharm. Biopharm. 58 (2), 445-455 (2004).

5. D. Chitkara et al., Macromol. Biosci. 6 (12), 977-990 (2006).

6. H.M. Mansour et al., Int. J. Mol. Sci. 11 (9), 3298-3322 (2010).

7. A. Jostel och S.M. Shalet, Treat. Endocrinol. 5 (3), 139-145 (2006).

8. Y. Capan et al., AAPS PharmSciTech 4 (2), E28 (2003).

9. Z.H. Gao et al., Peptides 30 (10), 1874-1881 (2009).

10. B.H. Woo et al., Pharm. Res. 18 (12), 1747-1553 (2001).

11. S. Giovagnoli et al. AAPS PharmSciTech 5 (4), artikel 51 (2004).

12. B.A. Dani och P.P. DeLuca, AAPS PharmSciTech 2 (4), 22 (2001).

13. B.A. Dani et al., AAPS PharmSciTech 3 (3), E21-sidan (2002).

14. P.C. Naha, V. Kanchan och A.K. Panda, J. Biomater. Appl. 24 (4), 309-325 (2009).

15. D.B. Shenoy et al. Drug Dev. Ind. Pharm. 29 (5), 555-563 (2003).

16. G. Jiang, W. Qiu och P.P. DeLuca, Pharm. Res. 20 (3), 452-459 (2003).

17. Y. Capan et al., J. Control. Release 60 (2-3), 279-286 (1999).

18. Y. Capan et al., Pharm. Res. 16 (4), 509-513 (1999).

19. S. Gebrekidan, B.H. Woo och P.P. DeLuca, AAPS PharmSciTech 1 (4), E28 (2000).

20. R. D’Souza, S. Mutalik och N. Udupa, Drug Dev. Ind. Pharm. 32 (2), 175-184 (2006).

21. J.Y. Lee et al, Int. J. Pharm. 392 (1-2), 51-56 (2010).

22. Y.S. Lee et al, Int. J. Pharm. 383 (1-2), 244-254 (2010).

23. D.B. Shenoy, R.J. D’Souza och N. Udupa, J. Microencapsul. 19 (4), 523-535 (2002).

24. V.R. Sinha och A. Trehan, Drug. Deliv. 15 (6), 365-372 (2008).

25. T. Nahata och T.R. Saini, Drug Dev. Ind. Pharm. 34 (7), 668-675 (2008).

26. T. Nahata och T.R. Saini, J. Microencapsul. 25 (6), 426-433 (2008).

27. C. Cui, V.C. Stevens och S.P. Schwendeman, Vaccine 25 (3), 500-509 (2007).

28. Y.D. Liu et al, Drug Dev. Ind. Pharm. 32 (1), 85-94 (2006).

29. S. Jhunjhunwala et al, J. Control. Release 133 (3), 191-197 (2009).

30. T.R. Kumar, K. Soppimath och S.K. Nachaegari, Curr. Math. Pharm. Biotechnol.7 (4), 261-276 (2006).

31. C. Dai, B. Wang och H. Zhao, Colloids Surf. B Biointerfaces 41 (2-3), 117-20 (2005).

32. M. Shameem, H. Lee och P.P. DeLuca, AAPS PharmSci1 (3), E7 (1999).

33. K.W. Burton et al., J. Biomater. Sci. Polym. Ed.11 (7), 715-729 (2000).

34. J.W. Kostanski, AAPS PharmSciTech1 (4), E27 (2000).

35. J.W. Kostanski, B.C. Thanoo och P.P. DeLuca, Pharm. Dev. Technol. 5 (4), 585-596 (2000).

36. H.B. Ravivarapu, K. Burton och P.P. DeLuca, Eur. J. Pharm. Biopharm. 50 (2), 263-270 (2000).

37. B.H. Woo, Pharm. Res. 18 (11), 1600-1606 (2001).

38. G. Jiang et al., J. Control. Release 79 (1-3), 137-145 (2002).

39. A. Karatas et al. J. Microencapsul. 26 (1), 63-74 (2009).

40. L. Sun et al. J. Mater. Sci. Mater. Med. 20 (10), 2035-2042 (2009).

41. J.S. Deng, Pharm. Dev. Technol. 8 (1), 31-38 (2003).

42. H. Gao et al., World J. Gastroenterol. 10 (14), 2010-2013 (2004).

43. C. Lherm, Int. J. Pharm. 84 (1), 13-22 (1992).

44. X.J. Loh, S.H. Goh och J. Li, Biomacromolecules 8 (2), 585-593 (2007).

45. N. Bhattarai et al., J. Control. Release 103 (3), 609-624 (2005).

46. Y. Zhai et al., J. Biomater. Sci. Polym. Ed. 20 (7-8), 923-934 (2009).

47. C.B. Liu et al. J. Biomed. Mater. Res. Part B Appl. Biomater. 84B (1), 165-175 (2008).

48. S. Chen et al., Int. J. Pharm. 288 (2), 207-218 (2005).

49. M.A. Royals et al. J. Biomed. Mater. Res. 45 (3), 231-239 (1999).

50. A.C. Altamura et al., Drugs 63 (5), 493-512 (2003).

51. E.D. Knox och G.L. Stimmel, Clin. Ther. 26 (12), 1994-2002 (2004).

52. J.P. Kelleher et al. , CNS Drugs 16 (4), 249-261 (2002).

53. M.N. Samtani, A. Vermeulen och K. Stuyckens, Clin. Pharmacokinet. 48 (9), 585-600 (2009).

54. D. Hough et al., Schizophr. Res. 116 (2-3), 107-117 (2010).

55. M. Kramer et al., Int. J. Neuropsychopharmacol. 13 (5), 635-647 (2010).

56. H.A. Nasrallah et al., Neuropsychopharmacology 35 (10), 2072-2082 (2010).

57. H. Ascher-Svanum et al., Eur. Psychiatry, i tryck (2010).

58. J. Lindenmayer, Neuropsychiatr. Dis. Treat. 6 , 261-267 (2010).

59. D.P. McDonnell et al., BMC Psychiatry 10, 45 (2010).

60. L. Citrome, Patient Prefer Adherence 3, 345-355 (2009).

61. H. Okada, Adv. Drug. Deliv. Rev. 28 (1), 43-70 (1997).

62. J.D. Croxtall och L.J. Scott, Drugs 68 (5), 711-723 (2008).

63. F.W. Okumu et al., Biomaterials 23 (22), 4353-4358 (2002).