Neuroendokrina tumörer (NET) är en bred familj av tumörer som klassificeras efter ursprungsplats och histologiska egenskaper. Enligt en analys av databasen Surveillance, Epidemiology and End Results (SEER) uppskattades incidensen av NETs i USA till 5,25/100 000 år 2004; detta var sannolikt en underskattning med tanke på att dessa tumörer ofta inte rapporteras eller diagnostiseras. Bronkialkarcinoider står för 25-30 % av alla NETs, medan gastroenteropankreatiska NETs (GEP) står för 65-70 %. Inom GI-kanalen är de vanligaste ursprungsställena tunntarmen (inklusive blindtarmen), magsäcken och rektum. sällan kan även thymus och andra ställen drabbas.

Ackumulerande bevis visar att pankreas-NET:s är biologiskt och kliniskt distinkta från andra NET:s och därför inte bör grupperas tillsammans med de senare. Termen ”karcinoid” bör inte heller användas för att beskriva pankreatiska NETs, även om den används för andra NETs. Baserat på tumördifferentiering grupperade Världshälsoorganisationens klassificering från 2010 NETs i väldifferentierade (låg- eller mellanklass) eller dåligt differentierade (högklassiga) tumörer. Även om det fortfarande pågår en betydande debatt om de mest kliniskt relevanta gränsvärdena för denna klassificering anses GEP NET med ett mitosindex på < 2 mitoser per 10 högkraftiga fält (HPF) och ett Ki-67-index på < 3 % vara av låg grad, och NET med ett mitosindex på 2-20 mitoser per 10 HPF och ett Ki-67-index på 3-20 % är av intermediär grad. Lung- och tymuskarcinoider anses vara antingen typiska, med ett mitosindex på < 2 mitoser per HPF och utan nekros, eller atypiska, med ett mitosindex på 2-10 mitoser per HPF och med noterade nekrosfält. NETs med ett högre mitosindex och/eller Ki-67-index klassificeras som höggradiga eller dåligt differentierade. NET kan vara funktionella och producera hormoner som orsakar symtom som det klassiska karcinoidsyndromet (intermittent ansiktsrodnad, diarré) eller, när det gäller NET i bukspottkörteln, symtom som beror på ett överskott av insulin, glukagon, gastrin eller andra peptider. NETs kan också vara asymtomatiska eller icke-funktionella. Behandlingen av NET är således tudelad, med fokus på lindring av symtom när det gäller funktionella tumörer och på kontroll av onkologisk progression hos alla patienter.

Kirurgisk (eller endoskopisk, när det är möjligt) resektion är den bästa behandlingen för de flesta lokoregionala NET. När det gäller tarmkarcinoider rekommenderas kirurgisk resektion av tarmen, regional lymfadenektomi och noggrann undersökning av hela tarmen för att leta efter ytterligare lesioner. När det gäller appendiceala och rektala karcinoider som avlägsnats genom enkel blindtarmsoperation eller endoskopi rekommenderas ytterligare kirurgi vid förekomst av dåliga prognostiska egenskaper, inklusive lymfovaskulär invasion och atypiska histologiska egenskaper, och/eller för tumörer som är större än 2 cm. Hos patienter med oligometastatisk sjukdom är resektion av all synlig sjukdom förknippad med förlängd överlevnad, men sjukdomen kommer att återkomma hos majoriteten, vanligtvis inom 5 år. Om det förbättrade resultatet beror på att patienter med god prognos väljs ut för operation eller på resektionens avvecklande effekt kan inte fastställas utan prospektiva, kontrollerade studier. Behandlande läkare måste också vara medvetna om andra potentiella lokala komplikationer av NET i tunntarmen, inklusive tarmobstruktion på grund av en stor primär lesion, dragning av mesenteriet eller ischemi på grund av kärlkompromiss från regional lymfadenopati, vilket kan kräva kirurgi. Även karcinoid hjärtsjukdom är en underskattad komplikation och bör övervägas hos patienter med karcinoidsyndrom med hjärtsymtom och hos dem som genomgår kirurgiska ingrepp.

Alla patienter med symtom som är sekundära till hormonproduktion bör börja få en somatostatinanalog vid diagnosen. En färsk analys som utnyttjar data från SEER-Medicare-databasen tyder på att patienter med karcinoidsyndrom kan vara underbehandlade, särskilt tidigt i sjukdomsförloppet hos äldre patienter. Dessutom verkar underbehandling vara förknippad med sämre överlevnad. Av de tillgängliga somatostatinanalogerna (lanreotid, oktreotid och pasireotid) är det endast oktreotid (som finns i en formulering med långtidsverkande frisättning som ges intramuskulärt en gång i månaden, eller i korttidsverkande formuleringar för genombrottssymtom) som för närvarande är godkänt av den amerikanska livsmedels- och läkemedelsmyndigheten (FDA) för kontroll av hormonella symtom i samband med NETs. Patienter kan behöva korttidsverkande oktreotid utöver oktreotid LAR, vanligtvis 100-250 μg upp till 3 gånger per dag för genombrottssymtom, särskilt under de första 10-14 dagarna efter LAR-injektionen i väntan på terapeutiska nivåer. Hos patienter med progressiva eller dåligt kontrollerade symtom kan doserna av somatostatinanaloger ökas vid behov; leverriktad behandling, såsom radiofrekvensablation, radioembolisering, kemoembolisering och sällan kirurgisk debulking, kan också övervägas vid behov.

Försiktighet bör iakttas hos patienter som får IM-somatostatinanaloger, såsom oktreotid LAR, för att säkerställa korrekt teknik. I en studie som genomfördes av vår grupp var upp till 50 % av injektionerna potentiellt felaktigt utförda och bildade subkutana avlagringar som upptäcktes på datortomografi. Patienter kan också fortsätta att ha diarré medan de får somatostatinanaloger; man bör komma ihåg att detta kan bero på andra faktorer än karcinoidsyndromet – t.ex. tidigare tarmresektioner, autonom dysfunktion på grund av tidigare operationer och exokrin bukspottkörtelinsufficiens orsakad av oktreotid (som kan hanteras med tillskott av pankreasenzym, t.ex. pancrelipaskapslar). Systemisk terapi för tumörkontroll av icke-resektibla metastaserande lung-, GI- och pankreatiska karcinoidtumörer varierar avsevärt. Hos patienter med NET av okänd primärtyp (upp till 13 % av alla NET-patienter enligt en studie i SEER-databasen) bör man därför försöka identifiera neoplasmens ursprung med hjälp av tumörhistologi, bildbehandling och/eller endoskopi (särskilt för att fastställa om patienten har ett primärt NET i bukspottkörteln) för att hjälpa till att vägleda behandlingsbesluten. Det råder oenighet om den optimala tidpunkten för att inleda behandling för onkologisk kontroll (vid diagnos respektive vid progression). Sådana beslut baseras på en analys av potentiella risker och fördelar. I vår praktik tenderar vi att följa patienter med lågvolym, indolent sjukdom noga, med regelbundna skanningar, och inleda behandling vid progression. De som har tumörer med stor volym och/eller mer aggressiva kliniska förlopp och som kan vara i riskzonen för att utveckla symtom eller organdysfunktion vid progression erbjuds behandling omedelbart.

GEP NETs

Med utgångspunkt i fas III-studien PROMID som visade fördelar med oktreotid LAR jämfört med placebo hos patienter med karcinoider i tunntarmen, med avseende på det primära effektmåttet tid till progression (14,3 månader jämfört med 6 månader; P = 0,000072), var betydelsen av somatostatinanaloger väletablerad för sjukdomskontroll. Den nyligen avslutade CLARINET-studien utvidgade användningen av somatostatinanaloger till att omfatta den bredare gruppen GEP NETs, eftersom den visade en fördel i progressionsfri överlevnad (PFS) med lanreotid jämfört med placebo i denna patientpopulation (nådde inte upp till 18 månader vs 18 månader; P = 0,002), även om majoriteten av patienterna hade NETs i bukspottkörteln eller karcinoider i tunntarmen. Lanreotid (ges via djup subkutan injektion en gång i månaden) väntar för närvarande på FDA-godkännande för denna indikation baserat på dessa resultat; eftersom det ges via djup subkutan injektion är det ett potentiellt alternativ för patienter som kan ha svårigheter med oktreotid LAR IM-injektioner. Även om interferon är ett potentiellt alternativ för räddningsterapi efter misslyckande med somatostatinanaloger för karcinoidpatienter, är dess användning begränsad med tanke på dess biverkningsprofil. Fas III-studien RADIANT-2 som randomiserade patienter med progressiva, funktionella karcinoidtumörer till oktreotid LAR med eller utan mTOR-hämmaren everolimus (mammalian target of rapamycin) visade att median-PFS förbättrades med 5,1 månader med tillägg av everolimus. Denna förbättring uppfyllde dock inte det fördefinierade tröskelvärdet för statistisk signifikans; everolimus är därför för närvarande inte FDA-godkänd för behandling av funktionella karcinoidtumörer. Data från samma studie visade också att tillägget av everolimus till oktreotid signifikant minskade hormonutsöndringen. Resultaten från RADIANT-4-studien (NCT01524783), som har avslutat sin uppräkning, kommer att bidra till att klargöra everolimus roll i icke-pankreatiska NETs av intestinal och pulmonell härkomst. Vår preferens är att när det är möjligt rekrytera patienter med icke-pankreatiska GI NETs vars sjukdom har utvecklats på somatostatinanaloger till kliniska prövningar.

Men även om pankreatiska NETs har ett mer aggressivt kliniskt förlopp har de senaste framstegen gett ytterligare viktiga behandlingsalternativ som förändrar sjukdomens naturalhistoria. Stora placebokontrollerade fas III-studier av patienter med NET i bukspottkörteln har visat att PFS har förbättrats med målinriktade medel som everolimus (11 månader jämfört med 4,6 månader; P < .001) och multi-tyrosinkinashämmaren sunitinib (11,4 månader jämfört med 5,5 månader; P < .001), som är en multi-tyrosinkinashämmare mot vaskulär endotelial tillväxtfaktor (VEGF). Retrospektiva och små, prospektiva randomiserade studier tyder på att NET i bukspottkörteln också svarar på cytotoxisk kemoterapi: en serie från MD Anderson Cancer Center visade svarsfrekvenser på upp till 39 % med fluorouracil, doxorubicin och streptozocin. Mindre serier har föreslagit aktivitet för temozolomid i kombination med flera medel, men temozolomid har aldrig utvärderats prospektivt som enskilt medel. Dess roll undersöks för närvarande i den randomiserade fas II-studien ECOG 2211 (Eastern Cooperative Oncology Group) (temozolomid vs temozolomid och capecitabin; NCT01824875).

Vi väljer vanligtvis terapi utifrån det kliniska scenariot. Till exempel erbjuds patienter med högvolymsjukdom eller borderline resectable pankreas-NETs i förväg kemoterapi för att debulkera, medan andra patienter erbjuds antingen en somatostatinanalog eller ett målinriktat medel, beroende på deras komorbiditeter och läkemedlets biverkningsprofil. Sunitinib är förknippat med hypertoni, vilket återspeglar dess anti-VEGF-aktivitet, medan everolimus kan orsaka hyperglykemi; därför kan patienter med okontrollerad diabetes mellitus påbörjas med sunitinib, medan de med hypertoni kan vara bättre lämpade för behandling med everolimus. I motsats till pankreas-NETs reagerar andra GI-karcinoider inte på kemoterapeutiska medel, som vanligtvis inte används i dessa miljöer.

Bronchial- och tymuskarcinoider

I motsats till GEP-NETs finns det inga riktlinjer som hjälper till att styra terapin av avancerade bronchial- och tymuskarcinoider. Kemoradiation har föreslagits som en möjlighet i lokalt avancerade, icke-resektibla fall. I en retrospektiv SEER-databasanalys av tymiska karcinoider visade strålning dock inte på någon överlevnadsfördel. I själva verket var den totala överlevnaden betydligt sämre hos patienter som fick strålning. Detta kan ha berott på selektionsbias, där patienter med mer avancerad sjukdom eller ofullständig resektion var mer benägna att få strålning. Patienter med progressiv, metastaserande sjukdom har behandlats med somatostatinanaloger, kemoterapeutiska medel som platinabaserad terapi eller temozolomid, eller målinriktade medel som everolimus eller bevacizumab i små fallserier och försök; inget av dessa medel har dock testats i randomiserade prövningar. I den pågående LUNA-studien (NCT01563354) jämförs pasireotid LAR, everolimus eller kombinationen vid NET i lungor och tymus.

Andra behandlingsalternativ

Transarteriella tillvägagångssätt, såsom transarteriell embolisering, transarteriell kemoembolisering och transarteriell radioembolisering, är alternativ som kan vara användbara för symtom- och sjukdomskontroll hos patienter med diffus, icke-resektabel levernsdominerande sjukdom. Det saknas dock randomiserade studier som utvärderar dessa metoder. Peptidreceptorradionuklidterapi (PRRT) är en experimentell terapi som bygger på den höga prevalensen av somatostatinreceptorer på NET-celler, och har visat sig vara fördelaktig i enarmade studier. Randomiserade studier, inklusive NETTER-1 (lutetium-177-baserad PRRT vs högdos oktreotid hos patienter med progressiva NET i mitten av tarmen; NCT01578239) och CASTOR (PRRT vs interferon i icke-pankreatiska GI NET med resistens mot somatostatinanaloger; NCT01860742), kommer att ge mer information om effektiviteten och säkerheten hos detta tillvägagångssätt.

Slutsats

Hanteringen av NET kräver en adekvat patologgranskning för att fastställa tumörens differentiering och grad, följt av en bedömning för kurativ resektion. Hos patienter med avancerade, icke-resektibla NETs finns det flera behandlingsalternativ; vilket av dessa som kan övervägas beror på tumörens ursprungsplats. Överväg en somatostatinanalog hos alla patienter med avancerade funktionella tumörer. Nya data tyder på att somatostatinanaloger fördröjer den onkologiska progressionen i GEP NETs. Everolimus och sunitinib har båda visat robust nytta för patienter med avancerade NET i bukspottkörteln. Cytotoxisk kemoterapi vid NET i bukspottkörteln bör reserveras för patienter med omfattande, symtomatisk eller progressiv sjukdom. Everolimus roll i icke-pankreatiska NETs utvärderas i RADIANT-4-studien.

Finansiell information: Dr Yao är konsult för Novartis och Ipsen och har fått forskningsstöd från Novartis. Dr Dasari har inga betydande ekonomiska intressen eller andra förbindelser med tillverkare av produkter eller leverantörer av tjänster som nämns i denna artikel.

1. Yao JC, Hassan M, Phan A, et al. Hundra år efter ”carcinoid”: epidemiologi och prognostiska faktorer för neuroendokrina tumörer i 35 825 fall i USA. J Clin Oncol. 2008;26:3063-72.

2. Modlin IM, Lye KD, Kidd M. A 5-decade analysis of 13 715 carcinoid tumors. Cancer. 2003;97:934-59.

3. Clark OH, Benson AB, 3rd, Berlin JD, et al. NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology: neuroendocrine tumors. J Natl Compr Canc Netw. 2009;7:712-47.

4. Glazer ES, Tseng JF, Al-Refaie W, et al. Långtidsöverlevnad efter kirurgisk behandling av neuroendokrina levermetastaser. HPB (Oxford). 2010;12:427-33.

5. Shen C, Shih YC, Xu Y, Yao JC. Octreotid långtidsverkande repeterbar användning bland äldre patienter med karcinoidsyndrom och överlevnadsresultat: en befolkningsbaserad analys. Cancer. 2014;120:2039-49.

6. Boyd AE, DeFord LL, Mares JE, et al. Improving the success rate of gluteal intramuscular injections. Pancreas. 2013;42:878-82.

7. Rinke A, Müller HH, Schade-Brittinger C, et al. Placebokontrollerad, dubbelblind, prospektiv, randomiserad studie om effekten av oktreotid LAR i kontrollen av tumörtillväxten hos patienter med metastaserande neuroendokrina tumörer i mellangärdet: en rapport från PROMID Study Group. J Clin Oncol. 2009;27:4656-63.

8. Caplin ME, Pavel M, Cwikla JB, et al. Lanreotide in metastatic enteropancreatic neuroendocrine tumors. N Engl J Med. 2014;371:224-33.

9. Pavel ME, Hainsworth JD, Baudin E, et al. Everolimus plus oktreotid långtidsverkande repeterbar för behandling av avancerade neuroendokrina tumörer associerade med karcinoidsyndrom (RADIANT-2): en randomiserad, placebokontrollerad fas 3-studie. Lancet. 2011;378:2005-12.

10. Yao JC, Shah MH, Ito T, et al. Everolimus för avancerade neuroendokrina tumörer i bukspottkörteln. N Engl J Med. 2011;364:514-23.

11. Raymond E, Dahan L, Raoul JL, et al. Sunitinib malat för behandling av neuroendokrina tumörer i bukspottkörteln. N Engl J Med. 2011;364:501-13.

12. Kouvaraki MA, Ajani JA, Hoff P, et al. Fluorouracil, doxorubicin och streptozocin vid behandling av patienter med lokalt avancerade och metastaserande pankreatiska endokrina karcinom. J Clin Oncol. 2004;22:4762-71.

13. Moertel CG, Lefkopoulo M, Lipsitz S, et al. Streptozocin-doxorubicin, streptozocin-fluorouracil eller chlorozotocin vid behandling av avancerat isletcellscancer. N Engl J Med. 1992;326:519-23.

14. Moertel CG, Hanley JA, Johnson LA. Streptozocin ensam jämfört med streptozocin plus fluorouracil vid behandling av avancerat islet-cellkarcinom. N Engl J Med. 1980;303:1189-94.

15. Gaur P, Leary C, Yao JC. Thymic neuroendocrine tumors: a SEER database analysis of 160 patients. Ann Surg. 2010;251:1117-21.