av Neelakshi Bhagat, MD, FACS den 23 mars 2019.

Geografisk atrofi är en kronisk progressiv degeneration av makula och kan ses som en del av åldersrelaterad makuladegeneration (AMD) i ett sent stadium. Tillståndet leder till centrala scotomas och permanent förlust av synskärpa.

• ICD-9-CM: 362.51 Icke-exsudativ senil makuladegeneration
• ICD-10-CM: H35.31 Icke-exsudativ åldersrelaterad makuladegeneration

Sjukdom

Geografisk atrofi (GA) är en kronisk progressiv degeneration av makulan, som en del av åldersrelaterad makuladegeneration (AMD) i sen ålder. Sjukdomen kännetecknas av lokaliserad skarpt avgränsad atrofi av yttre näthinnevävnad, retinalt pigmentepitel och choriocapillaris. Den börjar vanligtvis i det perifoveala området och expanderar med tiden till att omfatta fovea, vilket leder till centrala scotom och permanent förlust av synskärpa. Den är bilateral i de flesta fall. Över 8 miljoner människor i världen drabbas av GA, cirka 20 % av alla individer med AMD.

Riskfaktorer

Vissa riskfaktorer har noterats i flera studier. Den mest uttalade riskfaktorn är stigande ålder och familjehistoria av AMD. Rökhistoria ökar risken för GA avsevärt. Både aktiva rökare, men även tidigare rökare löper större risk att utveckla geografisk atrofi. Inga studier har funnit någon könsskillnad i prevalensen av geografisk atrofi. I Age-Related Eye Disease Study fann man också en ökad risk för GA hos användare av sköldkörtelhormoner eller antacida. Personer med högre utbildning hade lägre risk för GA. Andra studier har pekat på en ökad risk för GA hos patienter med kranskärlssjukdom samt hos patienter med linsopaciteter eller tidigare kataraktkirurgi.

Allmän patologi

Patogenesen för GA är fortfarande oklar. Det naturliga förloppet av AMD börjar med tidiga stadier som kännetecknas av förekomst av drusen som är gula avlagringar mellan det retinala pigmentepitelet och Bruchs membran. Pigmentförskjutning ses också. Sena stadier av AMD kännetecknas antingen av choroidal neovaskularisering eller GA. GA känns igen som ett skarpt avgränsat område i den bakre polen, med atrofi av det retinala pigmentepitelet, de överliggande fotoreceptorerna och choriocapillaris. Defekten i strukturerna gör det möjligt för observatören att se de större underliggande choroidala kärlen. Retikulära pseudodrusen är förknippade med utvecklingen av GA Progressionstakten för GA varierar, men är relativt långsam och fortskrider under flera år. När det atrofiska området expanderar minskar den visuella funktionen. Kliniskt sett är exudativ och icke-exudativ AMD mycket olika, men dessa sena stadier av AMD utesluter inte varandra. Individer med GA löper stor risk att utveckla choroidala neovaskulariseringar, och patienter med exudativ AMD löper ökad risk att utveckla atrofiska områden.

Årsaken till GA är inte helt känd, även om den har studerats ingående. Genetiska och miljömässiga faktorer verkar bidra väsentligt. Komplementfaktor H-varianten Y402H och ARMS2 har associerats med ökad risk för GA-utveckling. Drusen har visat sig innehålla flera komplementkomponenter, vilket tyder på att lokaliserad inflammation förmedlad av komplementsystemet är ett viktigt inslag i AMD. Detta har föreslagits vara en systemisk immunförsvarsdysfunktion med retinala manifestationer. Oxidativ stress och låggradig inflammation verkar spela en roll vid AMD. . I donatorögon med GA har choroidala T-lymfocyter och makrofager noterats producera proinflammatoriska cytokiner. Dessutom har man funnit att mononukleära fagocyter förekommer i riklig mängd i det subretinala utrymmet i ögon med GA. Deras eventuella roll i räddningen eller degenerationen av fotoreceptorerna är okänd.

Diagnos

Diagnosen av geografisk atrofi är klinisk och kan ställas genom oftalmoskopi.

Historia

Den typiska patienten med geografisk atrofi är över 60 år, med gradvis fortskridande förlust av synfunktionen.

Fysisk undersökning

Oftalmoskopi med visualisering av fundus, gör det möjligt för den tränade oftalmologen att observera drusen, samt det atrofiska området. I vissa fall är det atrofiska området unifokalt, men i många fall visar det sig som en multifokal sjukdom inom makulaområdet.

Signaler

Geografisk atrofi är en av de två formerna av AMD i sent stadium. Det första tecknet är drusen, som kan variera i storlek och antal beroende på sjukdomsstadium. Små atrofiska lesioner börjar tidigt uppträda i det extrafoveala området som långsamt expanderar in i fovea allteftersom sjukdomen fortskrider.

Symtom

I fall av GA kan fovea sparas under lång tid, så att den uppmätta synskärpan kan förbli nästan normal, men kontrastkänsligheten samt läsförmågan blir lidande. Patienten upplever en relativt snabb funktionsförlust, när fovean är involverad på grund av förlust av synskärpa.

Klinisk diagnos

Diagnosen av geografisk atrofi är klinisk och ställs vid oftalmoskopi eller på fundusfoto. Ögonläkaren ser en makula dekorerad med drusen och ett skarpt avgränsat område i makularegionen med atrofisk näthinna, som saknar pigmentering och synliga underliggande choroidala kärl.

Diagnostiska förfaranden

Fundus autofluorescensbild av friskt öga

Den kliniska undersökningen är nyckeln för att diagnostisera geografisk atrofi, men andra avbildningstekniker kan vara användbara, särskilt vid övervakning av sjukdom.

Fundus autofluorescens är för närvarande standardbildteknik för att visualisera det retinala pigmentepitelet (RPE) vid geografisk atrofi. Vitalt RPE innehåller intracellulärt lipofuscin. När lipofuscin utsätts för ljus i en viss våglängd absorberar det detta och avger ljus i en annan våglängd, varifrån fluorescenssignalen härstammar. I fovea minskar signalen fysiologiskt på grund av absorption av makulapigmentet. Om det förekommer atrofi av RPE orsakar detta ett tydligt mörkt område, på grund av avsaknaden av lipofuscininnehållande celler och därmed avsaknad av fluorescenssignal. Dessa skarpa kontraster mellan helt mörkt och ljusgrått har gjort det möjligt att införa en halvautomatisk segmenteringsalgoritm för att upptäcka och kvantifiera storleken på det atrofiska området. Tidigare var den föredragna metoden att manuellt skissera gränserna. Förutom att hjälpa till att kvantifiera den atrofiska lesionen ger fundus autofluorescens också viktig information om den förväntade progressionstakten genom den mängd hyperfluorescens som noteras i den jonktionella zonen av lesionen. Hyperfluorescens är en ansamling av lipofuscin i RPE-cellerna och tros bero på lidande/döende celler, eftersom det är typiskt att observera atrofi i det hyperfluorescerande området. Mängden hyperfluorescens korrelerar väl med graden av GA-progression.

Fundus autofluorescensbild av ögat med GA

Optisk koherenstomografi (OCT) ger också viktig information. Atrofi av de retinala lagren kan tydligt ses med denna icke-invasiva bildteknik; det har visats att vissa morfologiska förändringar, t.ex. en uppdelning mellan RPE och Bruchs membran i junctional zonen kan vara en indikation på snabb progression. Patienter som lider av geografisk sjukdom löper stor risk att utveckla choroidala neovaskulariseringar, vilket kan orsaka en ännu snabbare förlust av synfunktionen. OCT kan därför hjälpa till att tidigt upptäcka intraretinell vätska, vilket är viktigt för att behandlingen ska kunna inledas tidigt. Mätning av synskärpa med en läskarta ger ofta dålig information om näthinnans faktiska funktion, på grund av foveal sparing och parafoveala scotomas. Ett bättre verktyg för att utvärdera den visuella funktionen är mikroperimetri, en teknik där man stimulerar temacula över 20 grader, i olika punkter, med varierande ljusintensitet, och resultatet beror på patientens förmåga att rapportera att han eller hon känner igen stimuli. På detta sätt kan man också mäta synskärpa vid låg ljusstyrka och kontrastkänslighet. Studier med mikroperimetri har visat att känsligheten i icke-atrofisk näthinna är nedsatt och att denna förlust korrelerar med progression av GA över tid.

I multifokal elektroretinografi utförs ljusstimuli i mönster över näthinnan och fotoreceptorernas signalering detekteras av en elektrod. Genom att variera ljusstimuli kartläggs näthinnan med information om funktionalitet och känslighet. Läsförmåga, eller läshastighet, kan kvantifieras genom antalet korrekt lästa ord på en begränsad tid. Radners och MNREADs läskartor är validerade på flera språk. Patienter med GA och BCVA≥20/50 har visat sig vara betydligt långsammare i läsning jämfört med patienter med intermediär AMD.

Mikroperimetri-resultat från 2 patienter med geografisk atrofi och olika känslighet i icke-atrofisk näthinna, mätt i decibel.

Laboratorietest

Geografisk atrofi är en klinisk diagnos, och än så länge finns inga laboratorietester som en del av diagnostiken eller övervakningen av sjukdomen.

Differentialdiagnos

Atrofi av näthinnan på grund av andra orsaker ingår i differentialdiagnosen av geografisk atrofi, till exempel: atrofi sekundärt till anti-VEGF-behandling, atrofi sekundärt till mönsterdystrofi eller central areolär choroidal dystrofi.

Allmän behandling

För närvarande finns det ingen behandling tillgänglig, medicinsk eller kirurgisk, som kan stoppa eller vända utvecklingen av geografisk atrofi. Visuell rehabilitering är ofta nödvändig, även i fall med tolerabel synskärpa, eftersom kontrastkänslighet och läsförmåga kan bli lidande i fall av foveal sparring och parafovealt scotom. Övervakning av intra- eller subretinal vätska är viktig för tidig diagnos av choroidal neovaskularisering, eftersom denna patientgrupp löper högre risk. AREDS-studien visade att patienter med synförlust på grund av AMD löper hög risk att utveckla neovaskulär AMD, och att AREDS2-vitamintillskott minskar oddsen med 38 % för att utveckla neovaskulär AMD. Studien visade inte på några gynnsamma effekter för att bromsa progressionen av geografisk atrofi Flera terapeutiska medel för GA befinner sig i kliniska prövningar i fas II och III och riktar sig mot oxidativ stress eller inflammation eller komplementvägar för att minska hastigheten av GA-progressionen. Pågående behandlingsförsök omfattar immunmodulerande medel (lampalizumab, Zimura, GSK933776 från GlaxoSmithKline, RN6G från Pfizer, Inc), neuroprotektiva medel (Ciliary neurotrophic factor, Tandospirone, Brimondidine, tetracycline dervatives) och syncykelhämmare ( Fenretinide, Emixustat) samt stamcellsforskning; ett fåtal av dem kan vara lovande i framtiden för att hejda progressionen av geografisk atrofi.

Prognos

Fundus autofluorescens (vänster) och progression på ett år (höger)

Prognosen är dålig, eftersom det inte finns någon tillgänglig behandling och sjukdomen är kronisk och progressiv. Progression av GA är förknippad med omfattande försämring av synskärpan, en studie har visat att 31 % av patienterna med GA förlorar minst tre synlinjer på två år, och tillväxthastigheten är i median 2,1 mm2/år, men med variation upp till 10,2 mm2/år. Progressionstakten varierar mellan patienterna, men tecken på snabb progression är stora mängder hyperfluorescens som visas på fundus autofluorescens, och en minskad näthinnefunktion när det gäller kontrastkänslighet eller läsförmåga.

Att ytterligare resurser

• American Academy of Ophthalmology: http://www.aao.org
• http://Clinicaltrials.gov

1. 1.0 1.1 Age-Related Eye Disease Study Research Group. Riskfaktorer förknippade med åldersrelaterad makuladegeneration. En fall-kontrollstudie inom ramen för studien om åldersrelaterade ögonsjukdomar: Age-Related Eye Disease Study Report Number 3. Ophthalmology. 2000;107:2224-32.
2. 1. ChakravarthyU, Augood C, Bentham GC, de Jong PT, Rahu M, Seland J, Soubrane G, Tomazolli L,Topouzis F, Vingerling JR, Vioque J, Young IS, Fletcher AE. Cigarettrökning och åldersrelaterad makuladegeneration i EUREYE-studien. Ophthalmology 2007jun;114(6):1157-63.
3. 3.0 3.1 Smith W, Assink J, Klein R, Mitchell P,Klaver CC, Klein BE et al. Riskfaktorer för åldersrelaterad makuladegeneration: Sammanlagda resultat från tre kontinenter. Ophthalmology 2001;108:697-704.
4. Fraser-Bell S, Donofrio J, Wu J, Klein R,Azen SP, Varma R et al. Sociodemografiska faktorer och åldersrelaterad makuladegeneration hos latinamerikaner: Los Angeles LatinoEye Study. American Journal of Ophthalmology 2005;139:30-8.
5. Young RW. Patofysiologi för åldersrelaterad makuladegeneration. Surv. Ophthalmol.1987; 31:291-306.
6. Schmitz-Valckenberg S, Fleckenstein M,Gobel AP, et al. Opticalcoherence tomography and autofluorescense findings in areas with geographicatrophy due to age-related macular degeneration. Invest Ophthalmol Cis Sci2011;52:1-6.
7. MarsigliaM, Boddu S, Bearelly S, et al. Association between geographic atrophyprogression and reticular pseudodrusenin eyes with dry age-related maculardegeneration. Invest Ophthalmol Vis Sci 2013;54:7362-7369.
8. HolzFG, Pauleikhoff D, Klein R, Bird AC: Pathogenesis of lesions in lateage-related macular disease. Am J Ophthalmol 2004;137:504-510.
9. SeppT, et al. Komplementfaktor H-varianten Y402H är en viktig riskfaktor för geografisk atrofi och choroidal neovaskularisering hos rökare och icke-rökare.Invest Ophthalmol Vis Sci 2006;47:536-540.
10. CameronDJ, et al. HTRA1-variant ger liknande risker för geografisk atrofi och neovaskulär åldersrelaterad makuladegeneration. Cell Cycle 2007;6:1122-1125.
11. HagemanGS, Luthert PJ, Victor Chong NH, Johnson LV, Anderson DH, Mullins RF. En integrerad hypotes som betraktar drusen som biomarkörer för immunmedierade processer vid gränssnittet RPE-Bruchs membran vid åldrande och åldersrelaterad degeneration av ögat. Prog Retin Eye Res 2001;20:705-732.
12. AndersonDH, Radeke MJ, Gallo NB, Chapin EA, Johnson PT, Curletti CR, et al. Komplementsystemets centrala roll vid åldrande och åldersrelaterad makuladegeneration: hypotes omprövad. Prog Retin Eye Res 2010;29:95-112.
13. Scholl HPN, Issa PC, Walier M, et al. Systemisk komplementaktivering vid åldersrelaterad makuladegeneration. PLoS ONE 2008;3:e2593.
14. BeattyS, Koh H, Phil M, Henson D, Boulton M. Den oxidativa stressens roll i patogenesen för åldersrelaterad makuladegeneration. Surv Ophthalmol2000;45:115-134.
15. XuH, Chen M, Forrester JV: Parainflammation i den åldrande näthinnan. Prog Retin EyeRes 2009;28:348-368.
16. BuschiniE, Piras A, Nuzzi R, Vercelli A. Age related macular degeneration and drusen: neuroinflammationin the retina. Prog Neurobiol 2011;95:14-25.
17. CameloS. Association of Choroidal Interleukin-17-producing T Lymphocytes andMacrophages with Geographic Atrophy. Ophthalmologica 2016;236:53-58.
18. SennlaubF, Auvynet C, Calippe B, Lavalette S, Poupel L, Hu SJ, et al. CCR2(+) monocyter infiltrerar atrofiska lesioner i åldersrelaterad makulasjukdom och medierar fotoreceptorns degeneration inexperimentell subretinal inflammation i CX3CR1-underkända möss. EMBO Mol Med2013;5:1775-1793.
19. HolzFG, Bindewald-Wittich A, Fleckenstein M, et al. Progression av geografiskatrofi och inverkan av fundus autofluorescensmönster vid åldersrelaterad makuladegeneration. Am J Ophthalmol 2007;143:463-472.
20. Bearelly S, Khanifar AA, Lederer DE, etal. Användning av fundusautofluorescensbilder för att förutsäga utvecklingen av geografisk atrofi. Retina2011;31:81-86
21. OwsleyC, Jackson GR, Cideciyan AV, et al. Psychophysical evidence for rod vulnerabilityin age-related macular degeneration. Invest Ophthalmol Vis Sci 2000;41:267-273.
22. Meleth AD, Mettu P, Agron E, et al. Förändringar i näthinnans känslighet vid geografisk atrofiprogression mätt med mikroperimetri. Invest Ophthalmol Vis Sci2011;52:1119-1126.
23. Sunnes JS, Rubin GS, Applegate CA et al. Synfunktionsavvikelser och prognos i ögon med åldersrelaterad geografisk atrofi av makula och god synskärpa. Ophthalmology1997;104:1677-1691.
24. Schmitz-Valckenberg S, Fleckenstein M,Helb HM, et al. Invivoimaging of foveal sparring in geographic atrophy secondary to age-related macular degeneration. Invest Ophthalmol Vis Sci 2009;50:3915-3921.
25. SunnessJS, Gonzalez-Baron J, Applegate CA, et al. Enlargement of atrophy and visualacuity loss in the geographic atrophy form of age-related macular degeneration.Ophthalmology 1999;106:1768-1779.
26. TheAge-Related Eye Disease Study Research Group: A randomized, placebo-controlledclinical trial of high-dose supplementation with vitamins C and E and betacaroten for age-related cataract and vision loss: AREDS-rapport nr 9. ArchOphthalmol 2001;119(10):1439-1452
27. Kandaswamy R, Wickremasinghe S, Guymer R. New Treatment Modalities for Geographic Atrophy. Asia Pac J Ophthalmol 2017;6(6):508-513.
28. Sunneset al. Utvidgning av atrofi och synskärpeförlust i den geografiska atrofiformen av åldersrelaterad makuladegeneration. Ophthalmology. 1999; 106:1768-1779.
29. SunnesJS, Margalit E, Srikumaran D, Applegate CA, Tian Y, Perry D, Hawkins B,Bressler NM. The Long-term Natural History of Geographic Atrophy fromAge-Related Macular Degeneration : Enlargement of Atrophy and Implications forInterventional Clinical Trials. Ophthalmology 2007;114(2):271-277.