Introduktion

Sjukdom i små blodkärl i hjärnan är den vanligaste orsaken till kärlrelaterad kognitiv försämring och demens. Läsioner i vit substans (WML) är den viktigaste markören för SVD på hjärnavbildningen, tillsammans med lacunära infarkter, mikroblödningar och hjärnatrofi. Alla dessa fynd har visat sig påverka det kliniska och kognitiva resultatet (Jokinen et al., 2011, 2012; Muller et al., 2011; Poels et al., 2012). Leukoaraiosis and Disability (LADIS)-studien har bland annat visat att WML är relaterade till kognitiv försämring, nedsatt funktionsförmåga, depression samt gång- och balansstörningar (LADIS Study Group, 2011).

Magnetisk resonanstomografi (MRI) har varit standardmetoden vid utvärdering av WML. Trots betydande förbättringar på senare tid av kvantitativa bildanalysmetoder är ett av de största hindren för MRT fortfarande dess begränsade rumsliga upplösning, vilket leder till partiella volymeffekter. Tillsammans med brus och inhomogenitet innebär detta svårigheter för hjärnans segmenteringstekniker. Ofta krävs en noggrann analys av gränserna mellan friska och patologiska vävnader för att avgränsa skadornas omfattning och allvarlighetsgrad, vilket innebär att man tillämpar en implicit ”beslutströskel” för segmentering av lesioner. Dessutom verkar hyperintensiviteter i MRT endast representera sjukdomsprocessens slutskede. Mer utbredd vävnadsskada kan vara förknippad med WML, som inte syns på rutinmässig MRT (Schmidt et al., 2011). Det finns ingen standard för att utvärdera sådana tidiga stadier av vävnadsskador, eftersom deras intensitetsvärden inte skiljer sig tillräckligt från dem i normala vävnader.

De flesta moderna segmenteringsmetoder bygger på förhandsinformation, till exempel genomsnittliga hjärnatlaser (Smith et al., 2004; Ashburner och Friston, 2005; Goebel et al., 2006) eller manuell märkning (Wismüller et al., 2004; Lee et al., 2009; Cruz-Barbosa och Vellido, 2011). Nyligen har en ny datadriven metod för vävnadssegmentering föreslagits, baserad på en diskriminativ klusterstrategi (DC), i en självövervakad maskininlärningsmetod (Gonçalves et al., 2014). Denna metod minskar användningen av förhandsinformation till ett minimum och utnyttjar multispektrala MRT-data. Till skillnad från andra metoder som endast är inriktade på friska vävnader (Pham och Prince, 1998; Van Leemput et al., 1999; Zhang et al., 2001; Manjón et al., 2010) eller specifika typer av lesioner (Van Leemput et al., 2001; Zijdenbos et al., 2002; Styner et al., 2008; Cruz-Barbosa och Vellido, 2011), möjliggör DC studiet av ett brett spektrum av normala och onormala vävnadstyper. En annan viktig fördel med den föreslagna metoden är dess förmåga att uppskatta vävnadssannolikheter för varje voxel, vilket är nödvändigt för en lämplig karakterisering av WML-utvecklingen. Voxlar kan kategoriseras som innehållande små (fortfarande för svaga för att vara tydligt synliga), medelstora eller stora andelar WML. De som innehåller en liten andel lesioner ligger vanligtvis utanför ”beslutströskeln” för konventionell segmentering och pekar på WML i ett tidigt skede.

Fokus i den här studien är att observera hur de olika skedena av lesioner är relaterade till den kognitiva prestandan i ett urval av äldre personer med mild till måttlig WML. De data som användes bestod av MRI-mätningar som samlades in under en treårig uppföljningsperiod och årliga neuropsykologiska bedömningar under denna period. Vi var särskilt intresserade av att fastställa om även de tidigaste små partiella WML-volymerna i det tidigaste stadiet, i hjärnvävnad som ser normal ut, självständigt kan förutsäga framtida kognitiv försämring, utöver den konventionellt utvärderade WML-belastningen.

Metoder

Subjekt och utformning

Subjekten var en undergrupp av deltagare (n = 78) från tre centra (Amsterdam n = 21, Graz n = 18, Helsingfors n = 39) i LADIS-studien, en europeisk multicenterstudie där man undersöker effekten av åldersrelaterad WML vid övergången från funktionellt oberoende till funktionsnedsättning. LADIS-protokollet och urvalets egenskaper har rapporterats i detalj på annat håll (Pantoni et al., 2005). I korthet rekryterades 639 försökspersoner vid 11 centra enligt följande inklusionskriterier: (a) ålder 65-84 år, (b) mild till svår WML enligt den reviderade Fazekas-skalan (Pantoni et al., 2005), (c) ingen eller minimal funktionsnedsättning i skalan Instrumental Activities of Daily Living (≤ 1 av 8 punkter komprometterade) (Lawton och Brody, 1969), och (d) närvaro av en informant som regelbundet kan kontaktas. Uteslutningskriterierna var följande: (a) allvarlig sjukdom som sannolikt är benägen att leda till bortfall i uppföljningen (hjärt-, lever- eller njursvikt, neoplastisk eller annan relevant systemsjukdom), (b) allvarlig orelaterad neurologisk sjukdom eller psykiatrisk störning, (c) leukoencefalopatier av icke-vaskulärt ursprung (immunologiskt-demyeliniserande, metabolisk, toxisk, infektiös) och (d) oförmåga eller vägran att genomgå MRT-undersökningar.

Baslinjebedömningen omfattade MRT av hjärnan och grundliga medicinska, funktionella och neuropsykologiska bedömningar. De kliniska bedömningarna upprepades med 12 månaders mellanrum vid tre efterföljande uppföljningsutvärderingar.

För att möjliggöra en giltig jämförelse mellan försökspersoner/centra måste de MRI-sekvenser som erhölls i varje center vara desamma, och varje patient måste ha tre sekvenser tillgängliga, utan större artefakter. De 78 försökspersoner som ingick i den här studien skilde sig inte från den fullständiga LADIS-kohorten i fråga om ålder, kön, MMSE-poäng (Mini-Mental State Examination) vid baslinjen eller WML-volym, men de hade signifikant högre utbildning (9,3 jämfört med 11,7 år; t = -4,6, p < 0,001).

Studien godkändes av etikkommittéerna på varje deltagande center i LADIS-studien (LADIS Study Group, 2011). Alla försökspersoner fick och undertecknade ett informerat skriftligt samtycke. Samarbetarna i LADIS-studien anges i bilaga II.

MRI-förvärv och standardvolymbedömning

Alla axiella MRI-skanningar som användes förvärvades med 1.5T-utrustning och följde samma protokoll vid varje center, inklusive magnetiseringsöverföringsbilder (TE = 10-14 ms, TR = 740-780 ms), T2-viktade snabba spinechobilder (TE = 100-120 ms, TR = 4000-6000 ms) och FLAIR-bilder (Fluid Attenuated Inversion Recovery) (TE = 100-140 ms, TR = 6000-10000 ms, TI = 2000-2400 ms). Alla sekvenser hade en voxelstorlek på 1 × 1 × 5-7,5 mm3, FOV = 250 och ett interslice gap på 0,5 mm.

Utbredningen av hyperintensiviteter på regioner i den vita substansen, inklusive den infratentoriella regionen, utvärderades på axiala FLAIR-bilder med en halvautomatiserad volymetrisk analys (VFLAIR) med hjälp av en Sparc 5-arbetsstation (SUN) (van Straaten et al., 2006). Lesioner markerades och gränser sattes på varje skiva med hjälp av lokal tröskelvärdering (egenutvecklad programvara Show_Images, version 3.6.1). Ingen åtskillnad gjordes mellan subkortikala och periventrikulära hyperintensiviteter. Områden med hyperintensitet på T2-viktade bilder runt infarkter och lakuner ignorerades. Antalet lacunes registrerades i den vita substansen och i den djupa grå substansen med hjälp av en kombination av FLAIR-, magnetiseringsberedda rapid-acquisition gradient-echo och T2-bilder för att skilja lacunes från perivaskulära utrymmen och mikroblödningar (Gouw et al., 2008). Dessutom bedömdes hjärnatrofi enligt en mallbaserad bedömningsskala på FLAIR-bilder separat på kortikala och subkortikala regioner (Jokinen et al, 2012).

Bildförbehandling

För att garantera att den multispektrala informationen i varje voxel härrörde från exakt samma plats i varje försöksperson tillämpades intrapatientregistrering för alla tillgängliga sekvenser, med hjälp av verktygslådan SPM5 (Friston, 2003) och genom att tillämpa en affin transformation med den lägsta upplösningsbilden, vanligtvis FLAIR, som mall. Dessutom maskerades extrameningeala vävnadsvoxlar bort med hjälp av en automatisk standardmetod (BET2) (Smith et al., 2004).

Discriminative Clustering Tissue Segmentation

Nyligen gjorda framsteg inom tekniker för maskininlärning har visat på konkurrenskraftiga resultat vid vävnadssegmentering, och har ofta överträffat den noggrannhet som uppnås med klassiska metoder för regiontillväxt eller tröskelbaserade metoder (Styner et al., 2008). I synnerhet jämfört med manuell avgränsning är de mer robusta och mindre subjektiva. Den vävnadssegmenteringsmetod som användes i den här studien var en sådan maskininlärningsteknik, baserad på en datadriven självövervakad metodik med rötter i en DC-strategi (Gonçalves et al., 2014). I likhet med oövervakade klusteralgoritmer, t.ex. k-närmaste grannar, grupperar DC indata enligt deras flerdimensionella grånivåfördelningsinformation. I den aktuella studien var dessa fördelningar tredimensionella, vilket motsvarar det totala antalet använda sekvenser. DC:s främsta fördel är dess förmåga att använda en liten mängd märkt information för att stödja klusterindelningen. Denna egenskap leder till en klar förbättring av segmenteringsresultaten, utöver traditionella klustertekniker (Gonçalves et al., 2014).

Det övergripande målet med DC kan då sammanfattas som att dela upp datarummet i klusterregioner med ganska enhetliga fördelningar genomgående, och konsekvent märkningsinformation för alla voxlar som tillhör varje kluster. En mer detaljerad förklaring ges i bilaga I, och den fullständiga matematiska beskrivningen presenteras i Gonçalves et al. (2014).

Partial Volume Estimation

DC ger sannolikheten för att varje voxel ska tillhöra alla vävnadsklasser, vilket gör det möjligt att skatta information om partiell volym. Eftersom vi avsåg att fokusera vår studie på lesionerade voxlar analyserade vi endast de voxlar där andelen närvarande lesionvävnad är relevant.

I den här studien identifierades tre olika lesionskategorier, vilket ledde till en motsvarande mängd volymuppskattning: volymen av voxlar som har en HÖG (VDC100), INTERMEDJÄR (VDC66) eller LILLE (VDC33) sannolikhet för att vara lesioner. VDC100 och VDC66 är de volymer där huvudvävnaden i voxlarna i dem har en sannolikhet att vara en skada på >66% respektive <66%. Eftersom båda volymerna VDC100 och VDC66 innehåller en majoritet av lesionvävnad kan VFLAIR1 approximeras genom summan: VFLAIR≈VDCHARD2 ≥ VDC100 + VDC66. Med hjälp av DC uppnås den bästa möjliga uppskattningen av volymen av den synliga lesionen genom VDCHARD. Den sista kategorin, VDC33, motsvarar volymen av voxlar där lesion är den näst mest sannolika vävnadstypen, med sannolikheter ≥ 33 %. Observera att denna volym inte betraktas som lesion i normala segmenteringsmetoder, t.ex. den som uppskattar VFLAIR, eftersom lesion aldrig är den viktigaste vävnadstypen där.

Förmågan hos den nuvarande segmenteringsmetoden att upptäcka lesioner i ett tidigt skede verifierades i en undergrupp av patienter (n = 19) med uppföljande MRT-data, jfr. kompletterande material: Bilaga I). Där visar vi att små partiella WML-volymer indikerar möjliga framtida platser för fullt utvecklade lesioner.

Neuropsykologisk utvärdering

Det kognitiva testbatteriet i LADIS-studien omfattade MMSE (Folstein et al., 1975), Vascular Dementia Assessment Scale-Cognitive Subscale (VADAS) (Ferris, 2003), Stroop-testet (MacLeod, 1991) och Trail making test (Reitan, 1958). För detta ändamål använde vi MMSE- och VADAS-totalpoängen som globala mått på kognitiv funktion. Dessutom bildades tre psykometriskt robusta sammansatta mått för utvärdering av specifika kognitiva områden med hjälp av genomsnittliga standardpoäng för de enskilda delproven enligt tidigare beskrivning (Moleiro et al., 2013): (1) snabbhet och motorisk kontroll = z-poäng (Trail making A + maze + digit cancellation)/3; (2) exekutiva funktioner = z-poäng av /4; och (3) minne = z-poäng (omedelbar ordåterkallelse + fördröjd återkallelse + ordigenkänning + sifferspridning)/4.

Andelen saknade värden i variablerna för de neuropsykologiska testerna varierade mellan 0 och 6,4 % vid baseline och mellan 24,4 och 32,1 % vid den senaste uppföljningsbedömningen. Denna förlust av data berodde på försökspersonernas död (n = 2), bortfall från de neuropsykologiska uppföljningsbedömningarna (sista årsbesöket, n = 17) eller oförmåga att slutföra hela testbatteriet (n = 6).

Statistisk analys

Prediktorerna för longitudinella kognitiva prestationer analyserades med hjälp av linjära blandade modeller (begränsad maximum likelihood-estimering), som kan hantera saknade värden och komplexa kovariansstrukturer. Bedömningsåret (baslinje, 1:a, 2:a och 3:e) användes som en inom-subjektvariabel, och ostrukturerad kovariansstruktur antogs. Resultaten från de kognitiva testerna fastställdes som beroende variabler. De partiella lesionsvolymerna (VDC33, VDC66 och VDC100) testades som prediktorer, en och en. I alla modeller användes ålder, kön och utbildningsår som kovariater. Modellerna upprepades genom att lägga till VFLAIR som ytterligare en kovariat, för att ta reda på det prediktiva värdet av de partiella volymmätningarna inkrementellt till den konventionellt utvärderade WML-volymen. På samma sätt lades studiecentrum till som en potentiell confounder, men eftersom det inte hade någon väsentlig effekt på resultaten utelämnades det från de slutliga analyserna. På grund av skeva fördelningar som eventuellt äventyrar blandningsmodellernas linjäritetsantagande tillämpades logaritmisk transformation på alla tre partiella volymmätningar och VFLAIR. Resultaten analyserades med IBM SPSS Statistics 22 mixed module. Statistisk signifikans sattes till p < 0,05 för alla analyser.

Resultat

Karakteristika för försökspersonerna

För försökspersonernas karakteristika vid baslinjen anges i tabell 1. Enligt den reviderade Fazekas-skalan hade 28 (35,9 %) försökspersoner lindrig, 26 (33,3 %) måttlig och 24 (30,8 %) svår WML.

Partiella WML-volymer och andra MRT-fynd

Tabell 1 visar de volymer som erhållits med den konventionella segmenteringsmetoden, de partiella lesionsvolymerna som skattades med DC och Dice-likhetskoefficienten som jämför de båda segmenteringsmetoderna. Figur 1 visar en jämförelse mellan den ursprungliga FLAIR-bilden (1A), den konventionellt uppskattade hyperintensitetsvolymen, VFLAIR (1B), och de resultat som erhållits för partiella WML-volymer VDC100 (1C), VDC66 (1D) och VDC33 (1E). Bilderna 1F-1J visar motsvarande bilder i det inzoomade området som betecknas av den vita rektangeln i bild 1A. Utvecklingen runt skadans fyndplatser, från fullt utblåst i mitten till mellanstadiet och en liten del av skadan i kanterna, kan ses i bilderna 1H-J. Observera att de voxlar som klassificeras som VDC33 inte ingår i VFLAIR, men är vägledande för möjliga platser för framtida lesioner. Figur 2 visar liknande fynd på en högre nivå, centrum semiovale. För DC-segmenteringen användes tre olika sekvenser (FLAIR, T2, T1). Här visas endast FLAIR i illustrativt syfte.

För hela det använda datasetet korrelerade de tre partiella WML-volymmåtten signifikant med varandra: VDC33*VDC66 r = 0,87; VDC33*VDC100 r = 0,47; VDC66*VDC100 r = 0,47 (p < 0,001). De korrelerade också signifikant med VFLAIR: VDC33 r = 0,26 (p = 0,024), VDC66 r = 0,26 (p = 0,023) respektive VDC100 r = 0,87 (p < 0,001). Åtgärderna var dock inte signifikant associerade med förekomst av lacunära infarkter (inga/få/många) eller global hjärnatrofi poäng (kortikal och subkortikal) (p > 0,05).

Figur 3 identifierar de delade och avvikande segmenteringarna mellan den konventionella segmenteringen (VFLAIR), och DC (VDCHARD) för ämnet i figur 1. Det finns en tydlig överlappning mellan de två segmenteringarna, vilket framgår av det stora antalet gröna pixlar. För det ämne som visas i den figuren finns det en liten skillnad mellan VFLAIR och VDCHARD.

Att uppskatta en försökspersons fullständiga vävnadsklassificering, med hjälp av DC på en dator med Intel® Core™ i5-4590 CPU@ 3,30 GHz med 16 GB RAM, tog cirka 25 minuter. Uppskattningen av etiketterna, på nämnda dator, tog cirka 70 min. En förbättring av den sistnämnda uppskattningen bör effektivisera förfarandet avsevärt.

Partiella WML-volymer som prediktorer för kognitiv förmåga

Sambanden mellan partiella WML-volymer och longitudinell kognitiv förmåga sammanfattas i tabell 2. Linjära blandade modeller justerade för ålder, kön och utbildning visade signifikanta negativa samband mellan VDC33 och den sammansatta poängen för exekutiva funktioner. För det första var VDC33 förknippat med en signifikant huvudeffekt på den övergripande nivån av exekutiva funktioner (poäng i genomsnitt över alla fyra tidsmässiga bedömningar). För det andra visade interaktionen mellan VDC33 och tid (bedömningsår) på ett signifikant prediktivt värde av VDC33 på förändringen av den exekutiva prestationen under den treåriga uppföljningen. Specifikt relaterade högre belastning av VDC33 till sämre prestationer vid baslinjen och brantare nedgång i exekutiva funktioner vid varje efterföljande bedömningsår. Efter ytterligare justering för VFLAIR förblev dessa resultat oförändrade. Dessutom fanns det ett svagt samband vid baslinjen mellan VDC33 och VADAS totalpoäng, men detta resultat var inte längre signifikant efter kontroll för VFLAIR.VDC33 hade inga signifikanta huvudeffekter eller interaktioner med tiden i MMSE, VADAS, bearbetningshastighet eller minnesfunktioner.

VDC66 var relaterad till signifikanta huvudeffekter som indikerade sämre övergripande prestationsnivå i VADAS och exekutiva funktioner. Interaktionen mellan VDC66 och tid var signifikant endast för bearbetningshastighet. Inspektion av resultaten vid enskilda tidpunkter visade ett signifikant samband vid baslinjen (VADAS, exekutiva funktioner) samt longitudinell förändring vid det första (VADAS, exekutiva funktioner), andra (MMSE, exekutiva funktioner) och tredje (exekutiva funktioner) uppföljningsåret. Kontroll av VFLAIR hade minimal effekt på dessa resultat (tabell 2).

Till sist associerades VDC100 med signifikanta huvudeffekter i alla neuropsykologiska poäng. VDC100* tidsinteraktioner visade på ett signifikant samband med förändring under uppföljningen i fyra av fem kognitiva mått. I detta skede var lesionerna systematiskt förknippade med kognitiva prestationer redan vid baslinjen. Dessutom var en brantare nedgång i prestanda uppenbar från den första till den sista uppföljningsutvärderingen med viss variation i olika kognitiva mått. De flesta av dessa resultat kvarstod även efter ytterligare kontroll av VFLAIR trots dess höga korrelation med VDC100 (tabell 2).

Trots VDC33 och VDC66 förblev VFLAIR en signifikant prediktor på den totala prestandan under uppföljningsperioden i VADAS och exekutiva funktioner. VFLAIR hade dock inget oberoende prediktivt värde inkrementellt till VDC100 på något av de kognitiva måtten.

Diskussion

Denna studie undersökte den longitudinella kognitiva effekten av partiell WML, från de svagaste förändringarna i vit substans som ser normal ut till fullt utvecklade lesioner. I undersökningen användes en ny självövervakad multispektral MRT-vävnadssegmenteringsmetod baserad på DC (Gonçalves et al., 2014) och årligen upprepade neuropsykologiska utvärderingar vid 3-årsuppföljning. Olika vävnadstyper identifierades genom att utnyttja alla tillgängliga MRT-sekvenser samtidigt. WML kategoriserades sedan enligt delvolymer som liten, intermediär och fullständig lesion.

Till skillnad från konventionell manuell vävnadssegmentering, där beslutet baseras på ett implicit tröskelvärde för grånivå, ger den föreslagna metoden tillgång till information ”under tröskelvärdet” om lesioner. Detta möjliggör en bättre bedömning av lesionens utveckling (kvalitativ information), liksom volymetri av subvoxelar (kvantitativ information). Det finns andra metoder som ger information om vävnadsproportioner (Van Leemput et al., 2003; Manjón et al., 2010). De använder dock vissa priors som gör dem olämpliga för WML-detektion, t.ex. antagandet att en voxel inte får innehålla mer än två vävnadstyper.

Det viktigaste resultatet av den aktuella studien var att även den minsta partiella WML-volymen, VDC33, var signifikant förknippad med sämre exekutiva prestationer redan vid baslinjen och förutspådde framtida försämring av de exekutiva funktionerna under uppföljningen på tre år. Denna effekt var oberoende av demografiska faktorer och framför allt även av den konventionellt utvärderade hyperintensitetsvolymen på FLAIR-bilder. I en undergrupp av försökspersoner visade vi dessutom att VDC33 sannolikt representerar de tidigaste förändringarna i vit substans som ser normal ut, eftersom deras upptäckt, vid baslinjen, indikerade framtida platser för de fullt utvecklade lesionerna efter uppföljning (bilaga I).

Lesionerna i det intermediära stadiet, VDC66, var oberoende förknippade med en mer omfattande kognitiv försämring, inklusive förändringar i bearbetningshastighet och exekutiva funktioner, samt globala kognitiva funktioner. Dessutom var de fullt utvecklade lesionerna, VDC100, relaterade till ännu mer uttalade effekter som spred sig till alla utvärderade kognitiva områden, både vid baslinjen och vid uppföljningen. Det är inte förvånande att VDC100 är en stark prediktor för kognitiv försämring. Eftersom VDC100 var starkt korrelerad med VFLAIR, som tidigare har visat ett starkt samband med kognitiv förändring (Jokinen et al., 2011; Kooistra et al., 2014), bör den ha en ganska likartad prediktiv kraft.

Det nya och viktigaste resultatet av den nuvarande forskningen är att volymen av lesioner som upptäcks under beslutströskeln redan gör det möjligt att förutsäga särskilda kognitiva poäng. De tidigaste tecknen på kognitiv försämring hittades specifikt i exekutiva funktioner, som antas i huvudsak vara beroende av integriteten hos de prefrontala-subkortikala förbindelserna i den vita substansen (O’sullivan et al., 2001), Exekutiva funktioner innefattar kognitiva kontrollprocesser som mental flexibilitet, hämning och planering relaterade till komplext målinriktat beteende. Dessa funktioner är avgörande för en individs funktionella förmåga i vardagen (Tomaszewski Farias et al., 2009).

Resultaten som presenteras i den här artikeln stöder hypotesen att WML-hyperintensiviteter endast utgör ”toppen av isberget”, medan skador på vit substans vid SVD i själva verket utvecklas som en gradvis process som påverkar bredare områden i hjärnan (Schmidt et al., 2011; Maillard et al., 2013). Diffusionsbildstudier har visat att subtila mikrostrukturella förändringar, även i hjärnvävnad som ser normal ut, är relaterade till kognitiv försämring och förutsäger dåligt kognitivt och kliniskt resultat vid uppföljning (Schmidt et al., 2010; Jokinen et al., 2013). Den mikrostrukturella integriteten är särskilt nedsatt i närheten av WML, vilket visas av fraktionell anisotropi (Maillard et al., 2011). Detta fenomen som kallas ”WMH penumbra” kan vara relaterat till de tidiga partiella WML-volymer som observerades i vår studie. Men tidiga debutskador kan också inträffa på ett visst avstånd från den fullt utvecklade WML, vilket illustreras i detalj i bilaga I. Såvitt vi vet har sambandet mellan dessa subliminala fokala förändringar och det kognitiva resultatet inte visats tidigare.

Det nuvarande urvalet består av en blandad grupp äldre försökspersoner, jämnt stratifierade till alla WML-svårighetsgrader, från lindrig till svår. Deltagarna rekryterades i olika miljöer, på grundval av varierande remissskäl, vilket representerar mångfalden av patienter med WML som möts i klinisk praxis (LADIS Study Group, 2011). Denna heterogenitet hos försökspersonerna kan dock dölja de mest subtila effekterna mellan bilddiagnostiska fynd och kognitiv försämring. Typiskt för longitudinella studier om åldrande och cerebrovaskulära sjukdomar är att en del data gick förlorade på grund av att försökspersonerna avbröt uppföljningen eller var oförmögna att fullfölja hela utvärderingarna.

Som en begränsning var LADIS-bildprotokollet ursprungligen inte utformat för den nuvarande kvantitativa segmenteringsmetoden, så endast en del av de ursprungliga bilddata kunde användas. Dessutom är bildbrus, upplösning och rörelseartefakter alla faktorer som kan påverka resultatet av en multicenterstudie som den som presenteras här. Detta är särskilt sant när man har att göra med partiella volymeffekter. Trots dessa begränsningar, och efter att ha korrigerat för några av de ovan nämnda förväxlingsfaktorerna, kunde vi upptäcka subtila indikationer på lesionsprogression, baserat på voxlar med en liten sannolikhet att vara lesioner.

För att förbättra tillförlitligheten hos de resultat som visas i detta manuskript kunde en större kohort ha beaktats. På grund av oro för konsistens mellan olika centra och förändringar i bilddiagnostikuppsättningar vid olika tidpunkter bör en striktare policy användas när det gäller de MRI-sekvenser som används.

Styrkorna i den här studien är bland annat en ny, robust, självövervakad och datadriven bildanalysmetod som gör det möjligt att identifiera vävnadstyper och kvantifiera patologiska förändringar i hjärnan i ett mycket tidigt skede, där konventionell MRI-utvärdering inte skulle vara användbar. Studien gynnas också av detaljerade neuropsykologiska utvärderingar, som utförs med årliga intervaller vid tre års uppföljning.

Slutsatsen är att tidiga förändringar i den vit substans som ser normal ut redan ger en fingervisning om progressiv försämring och dåligt kognitivt utfall. I detta skede påverkas främst de exekutiva funktionerna, men den skadliga effekten på kognitionen blir mer global när förändringarna gradvis utvecklas till fullfjädrad WML, som så småningom kan upptäckas även på konventionell MRT-vävnadssegmentering. Dessa resultat bekräftar den föreslagna multispektrala MRT-vävnadssegmenteringsmetoden som ett lovande verktyg som har ett additivt värde för att känna igen risken för SVD och kliniskt signifikant progressiv kognitiv försämring.

Författarbidrag

Alla författare har gjort kritiska revideringar av manuskriptet för viktigt intellektuellt innehåll. Dessutom var varje författares mest centrala arbete för studien följande: HJ; Ansvarig utredare och motsvarande författare, utformning och konceptualisering av studien, insamling av neuropsykologiska och kliniska data, statistisk analys och tolkning, utarbetande och färdigställande av manuskriptet. NG; ansvarig utredare, utformning och konceptualisering av studien, utveckling av MRI-segmenteringsmetoden, analys av MRI-data, utarbetande och färdigställande av manuskriptet. RV: Utveckling av MRI-segmenteringsmetoden, analys av MRI-data, utformning och konceptualisering av studien. JL; expertis inom statistisk analys och tolkning. FF; utformning av LADIS-studien, ansvarig för MRT-metoderna. RS; utformning av LADIS-studien, ansvarig för MRT-metoderna. FB; utformning av LADIS-studien, ansvarig för MRI-metoderna. SM; konstruktion av det neuropsykologiska testbatteriet, insamling av neuropsykologiska och kliniska data. AV; Insamling av neuropsykologiska och kliniska data. DI; studiens samordnare, medlem av styrkommittén för LADIS, utformning av LADIS-studien. LP; samordning och utformning av LADIS-studien. TE; medlem av styrkommittén för LADIS, utformning av LADIS-studien, konceptualisering och utformning av studien. HJ och NG bidrog lika mycket till detta arbete.

Intressekonfliktförklaring

Författarna förklarar att forskningen utfördes i avsaknad av kommersiella eller ekonomiska relationer som skulle kunna tolkas som en potentiell intressekonflikt.

Acknowledgments

The Leukoaraiosis and Disability Study stöddes av Europeiska unionen (bidrag QLRT-2000-00446). HJ:s arbete stöddes av bidrag från Kliniska forskningsinstitutet och Medicinska forskningsfonden vid Helsingfors universitetscentralsjukhus samt Ella och Georg Ehrnrooths stiftelse. NG finansierades av bidrag nummer SFRH/BD/36178/2007 från Fundação para a Ciência e Tecnologia.

Supplementary Material

Supplementary Material for this article can be found online at: https://www.frontiersin.org/article/10.3389/fnins.2015.00455

Abkortningar

DC, diskriminativ klustring; FLAIR, fluid-attenuated inversion recovery; LADIS, Leukoaraiosis and Disability Study; MMSE, Mini-Mental State Examination; MRI, magnetisk resonanstomografi; SVD, small vessel disease; VADAS, Vascular Dementia Assessment Scale-Cognitive Subscale; VDC33, volym av voxlar som innehåller en liten del av lesionen; VDC66, volym av voxlar som innehåller en medelhög del av lesionen; VDC100, volym av voxlar som innehåller en fullständig del av lesionen; VDCHARD = VDC100 + VDC66; VFLAIR, WML-volym mätt med konventionell halvautomatiserad analys av FLAIR-bilder; WML, lesioner i den vita substansen.

Fotnoter