Introduktion

Nyligen utvecklades ett nytt system, POSEIDON-kriterierna, för att klassificera infertilitetspatienter med låg prognos som genomgår behandling med assisterad reproduktionsteknologi (ART) (1). Det är ett användbart system för identifiering och klassificering av patienter med nedsatt ovariereserv eller dålig ovariell respons (POR), vilket ger vägledning för diagnos och behandling av dessa patienter (2). Fyra undergrupper har föreslagits baserat på kvantitativa och kvalitativa parametrar, bland annat ålder, biomarkörer för ovarialreserv och ovarial respons. De nya kriterierna, genom att införa en mer detaljerad stratifiering av POR, minskade avsevärt heterogeniteten hos de patienter som uppfyller Bolognakriterierna (3), vilket kan differentiera patientundergrupper inom POR-populationen som skulle kunna identifieras och dra nytta av specifika interventioner (4). Även om POSEIDON-kriterierna fastställdes, tillsammans med vissa specifika behandlingsrekommendationer som föreslogs för de specifika patientsubgrupperna (5), finns det fortfarande otillräckliga bevis för att stödja giltigheten av de parametrar som används i POSEIDON-kriterierna, liksom utfallsbedömningen av olika subgrupper.

Av de fyra grupperna baserade på POSEIDON-kriterierna är grupp 1 otvivelaktigt den grupp som har den bästa prognosen med tanke på deras yngre ålder och normala ovariereserv, medan grupp 4 har den sämsta prognosen på grund av den höga åldern och den minskade ovariereserven. En intressant fråga är dock vem som skulle uppnå bättre graviditetsresultat, de äldre kvinnorna (grupp 2) med normal ovariereserv eller de unga kvinnorna (grupp 3) med minskad ovariereserv. Det kumulativa antalet levande födda barn (CLBR) anses vara ett lämpligt mått på IVF-behandlingens framgång (6). Hittills har det funnits mycket få rapporter om CLBR för de fyra patientgrupper som definieras av POSEIDON-kriterierna.

Patienternas egenskaper och prognos bör användas för att utveckla kliniska behandlingsstrategier. Syftet med denna studie är att karaktärisera patienter med låg prognos för att underlätta behandlingsbeslut. I den här studien analyserades utgångsegenskaperna och resultaten för patientgrupper som definierats enligt POSEIDON-kriterierna, och CLBR som resulterade i en cykel med aspirerad in-vitrofertilisering (IVF)/intracytoplasmatisk spermieinjektion (ICSI) föreslogs som det primära utfallsmåttet för patienter med låg prognos som genomgår IVF-behandling (7).

Material och metoder

Denna retrospektiva studie omfattade 18 455 färska aspirerade IVF-cykler med efterföljande frysta embryoöverföringar från januari 2014 till januari 2017 i vårt center. Utfallet för levande födda följdes upp i minst 2 år fram till januari 2019. Studien godkändes av den etiska kommittén för klinisk tillämpning av mänsklig assisterad reproduktionsteknik vid Northwest Women’s and Children’s Hospital (nr 2018002). Den etiska kommittén godkände studien och avstod från att inhämta informerat samtycke. All forskning utfördes i enlighet med relevanta riktlinjer och bestämmelser.

Inklusionskriterier

Patienterna kategoriserades enligt POSEIDON-kriterierna:

Patienter med låg prognos

Grupp 1 (n = 879 cykler): Grupp 1 (n = 879 cykler): Ålder < 35, antralt follikelantal (AFC) ≥ 5, antal oocyter hämtade ≤ 9 i föregående cykel;

Grupp 2 (n = 482 cykler): Grupp 2 (n = 482 cykler): Grupp 2 (n = 482 cykler): Ålder ≥ 35, AFC≥5, tidigare antal oocyter hämtade ≤ 9 i föregående cykel;

Grupp 3 (n = 858 cykler): Grupp 3 (n = 858 cykler): Grupp 2 (n = 858 cykler):

Grupp 4 (n = 1 306 cykler): Ålder < 35, AFC < 5;

Grupp 4 (n = 1 306 cykler): Ålder ≥ 35, AFC < 5;

Patienter utan låg prognos

Grupp 5 (n = 664 cykler): AFC ≥ 5, tidigare ovariell stimulering > 9 oocyter;

Grupp 6 (n = 13708 cykler): AFC ≥ 5, ingen tidigare ovariell stimulering.

Flödesschema och databehandlingsförfarande anges i figur 1. Demografiska uppgifter och basala egenskaper hos patienterna presenteras i tabell 1.

Ovariell stimulering och oocytuttag

Protokollet för ovariell stimulering (OS) fastställdes individuellt enligt kvinnans ålder, kroppsmasseindex (BMI), basalt follikelstimulerande hormon (FSH) och antral follikelantal (AFC). 94,33 % av IVF-patienterna fick rekombinanta och/eller urindrivna gonadotrofiner (rFSH/hMG) i GnRH-agonistprotokoll eller GnRH-antagonistprotokoll följt av IVF eller ICSI. För kvinnor med minskad ovariereserv användes det milda stimuleringsprotokollet eller ovariestimulering i lutealfas eller en naturlig cykel. Humant menopausalt gonadotrofin (hMG, Li Zhu, Kina) tillsattes i milt ägglossningsprotokoll eller Shanghai-protokoll enligt patienternas svar på stimulering. Humant choriongonadotrofin (hCG) 4 000-10 000 IE eller rekombinant hCG (r-hCG, MerckSerono S.p.A.) 250μg administrerades när 2-3 folliklar nådde storleken 17 mm eller högre. Trettiosex timmar senare utfördes oocytuttagningen med hjälp av transvaginal ultraljudsstyrd aspiration. Parametrarna för ovariell stimulering i varje grupp anges i tabell 2.

Policy för embryoöverföring

Förfarandena för oocytbehandling och embryoutveckling samt systemet för embryopoängsättning har beskrivits i våra tidigare artiklar (8, 9). Embryon av grad 1-3 på dag 3 ansågs vara användbara embryon och embryon av grad 1-2 ansågs vara embryon av god kvalitet. Alla färska embryoöverföringar (ET) genomfördes dag 3 eller dag 5. I fall med tillräckligt antal (≥ 3-4) embryon av god kvalitet på dag 3, skulle blastocystöverföring på dag 5 praktiseras. Förutom de överförda embryona vitrifierades patienternas extra embryon dag 3 eller på blastocyststadiet (dag 5-6). Embryon i klyvningsstadium 1-3 på dag 3 och blastocyster med Gardner-poäng över 4CC kryokonserverades (Cryo-top, öppet system, Kuwayama). Metoderna och förfarandet för Frozen ET beskrivs i detalj i vår grupps tidigare verifieringsstudie (8, 9). Om implantationen misslyckades i en färsk cykel, skulle den frysta upptinade embryoöverföringen (FET) utföras med hjälp av de återstående vitrifierade embryona eller blastocysterna. Patienter under 35 år med embryon av god kvalitet uppmuntrades att få en single-embryo transfer. En policy för överföring av ett enda embryo tillämpades också på patienter med onormal livmoder (t.ex. ärrad livmoder, missbildning av livmodern) och/eller andra fall som stod i konflikt med en tvillinggraviditet. Progesteron intramuskulär injektion (60 mg/dag) gavs för stöd i lutealfasen från dagen för oocytuttagningen fram till ett negativt serum beta-hCG eller 8 veckors graviditet.

Primära utfallsmått och statistisk analys

Det primära utfallet var kumulativa levande födslar (CLB), definierat som minst en levande födsel till följd av en aspirerad ART-cykel i färsk ET eller i efterföljande FET i förhållande till antalet uttagna oocyter. Täljaren för CLBR-beräkningen var summan av levande födslar som uppnåddes i FET och levande födslar i färska cykler. Endast den första förlossningen räknades med i analysen om en patient fick flera förlossningar. CLBR definierades som den kumulativa levande födelsen per transvaginal oocytaspirering i enlighet med terminologins definition (7, 10) En behandlingscykel definierades som en oocytuttagningscykel. Med en fullständig behandlingscykel menades en behandlingscykel som ledde till levande födelse eller en behandlingscykel som inte ledde till levande födelse med alla överförda embryon. Det kumulativa antalet levande födda barn i den här studien beräknades utifrån den fullständiga behandlingscykeln, så patienterna (n = 337) med icke-komplett behandling exkluderades.

Databearbetningen och den statistiska analysen utfördes med hjälp av programvaran EmpowerStats (www.empowerstats.com) och de statistiska programvarupaketen R. För att bedöma oddskvoten (OR) för CLBR i olika patientgrupper upprättades en regressionsmodell med flera variabler med potentiella förväxlingsfaktorer som variabler och justerades för behandlingsår, kvinnors BMI, typ av infertilitet, längden på infertiliteten, graviditet, paritet, huvudsaklig etiologi, OS-protokoll, gonadotrofintyp och FSH-startdos. Patienterna registrerades under 3 år, under vilka IVF-förfarandet reviderades. För att eliminera bias orsakad av denna faktor justerades det kumulativa antalet levande födda för behandlingsåret. Kvinnans BMI, typ av infertilitet, längden på infertiliteten, graviditet, paritet och huvudsaklig etiologi var viktiga faktorer som påverkade graviditet och levande födelse genom erfarenhet eller litteratur. OS-protokoll, gonadotropintyp och FSH-startdos är de viktigaste indikatorerna för att påverka antalet hämtade oocyter och i slutändan den kumulativa chansen till levande födslar.

Resultat

Parametrar för oocyter och embryon

Graviditetsutfall och kumulativt antal levande födda (CLBR)

I motsats till fördelningsmönstret för antalet oocyter och embryon per grupp, var CLBRs i ordningen från högst till lägst 44.6 % i grupp 1 (n = 879), 35,5 % i grupp 3 (n = 858), 24,5 % i grupp 2 (n = 482) och 12,7 % i grupp 4 (n = 1306). En regressionsanalys med flera variabler utfördes med variabler som kan fungera som förväxlingsfaktorer som beskrivs i tabellerna 1 och 2. De justerade oddskvoterna (OR) för CLBR med deras 95-procentiga konfidensintervall (CIs) visas i tabell 4. I överensstämmelse med trenden i de icke-justerade resultaten var CLBR i grupp 3 (OR 0,9, 95 % CI 0,7-1,2, p = 0,615) något lägre och grupp 5 (OR 1,3, 95 % CI 0,9-1,7, p = 0,111) något högre än CLBR i grupp 1 utan signifikant statistisk skillnad. CLBR i grupp 2 var signifikant lägre än i grupp 1 (OR 0,6, 95 % CI 0,4-0,8, p = 0,004) och CLBR i grupp 4 var lägst (OR 0,4, 95 % CI 0,3-0,6, p < 0,001) jämfört med grupp 1. Tabell 5 visade graviditetsutfallet per färsk överföring eller FET hos patienter med låg prognos. Implantationsfrekvensen i de äldre grupperna (grupp 2 och grupp 4) var betydligt lägre än i de yngre grupperna (grupp 1 och grupp 3).

Figur 2 visade trenddiagrammet för nyckelhändelser hos patienter med låg prognos. Det fanns en korsning av trendlinjerna mellan grupp 2 och grupp 3 efter embryoöverföring. Patienter i grupp 2 (ålder ≥35; AFC ≥ 5) hade högre AFC, fler hämtade oocyter, fler embryon och fler embryon av god kvalitet, men minskad implantationsfrekvens och CLBR. Tvärtom, även om patienterna i grupp 3 (ålder < 35; AFC < 5) hade färre oocyter och embryon, visade sig CLBR vara högre än i grupp 2. SWOT-analysen av 4 grupper av patienter med låg prognos definierade enligt POSEIDON-kriterierna visas i figur 3.