Ett protein som nyligen visat sig öka tillväxten av blodkärl tycks nu också skydda kärlen från att läcka, vilket är en potentiell välsignelse för behandlingar av kroniska inflammatoriska sjukdomar
och för nya terapier som odlar friska blodkärl i skadade hjärtan och lemmar.

Proteinet, som kallas angiopoietin-1 eller Ang1, kan återställa läckande kärl till det normala, blockera effekterna av ämnen som gör kärlen läckande och komplettera effekten av en annan naturlig stimulans för blodkärlstillväxt, VEGF, rapporterar forskare vid UC San Francisco och Regeneron Pharmaceuticals, Inc. i Science den 24 december.

(VEGF står för vascular endothelial growth factor, som står i fokus för aktuella kliniska försök för att öka tillväxten av blodkärl i lemmar och hjärtan med otillräcklig blodtillförsel).

De nya resultaten, som baseras på studier av blodkärl i huden hos möss, ”väcker möjligheten att en kombination av VEGF och Ang1 skulle kunna ha additiva effekter när det gäller att främja angiogenes (tillväxten av nya blodkärl) plus den extra fördelaktiga effekten av att bilda icke-läckande kärl”, konstaterar författarna i Science-artikeln. Vissa patienter upplever vävnadssvullnad på grund av blodkärlsläckage efter VEGF-behandling, konstaterar forskarna.

Området handlar inte om kärl som läcker blod, utan snarare om plasma, den del av blodet som saknar röda blodkroppar. Plasmaläckage kan uppstå vid inflammationer som är så milda som en reaktion på ett myggbett eller så allvarliga som kronisk artrit och astma. Behandlingar för plasmaläckage är få och biverkningarna av behandlingarna är många, påpekar forskarna.

När det gäller Ang1:s potential i angiogeneseterapi verkar kombinationen av de två tillväxtfaktorerna fungera bättre än någon av dem ensam, förklarar Gavin Thurston, PhD, biträdande adjungerad professor i anatomi vid UCSF och huvudförfattare till Science-artikeln. ”Vissa patienter som behandlas med VEGF upplever vävnadssvullnad på grund av plasmaläckage, och detta tillstånd kan leda till en kaskad av andra problem. Vår studie visar att Ang1 sannolikt kan förhindra detta läckage.”

VEGF och Ang1 är de enda naturliga tillväxtstimulerande proteiner som visat sig verka specifikt på de celler som kantar blodkärlen – endotelceller. VEGF identifierades för mer än tio år sedan och Ang1 för bara tre år sedan.

Thurston och huvudförfattaren Donald M. McDonald, MD, PhD och professor i anatomi vid UCSF, utförde experimenten som ledde till den nya upptäckten tillsammans med George Yancopoulos, MD, PhD, och andra forskare vid Regeneron Pharmaceuticals, Inc, ett Tarrytown, NY-baserat bioteknikföretag där Ang1 upptäcktes.

I de nya studierna som rapporteras i artikeln undersöktes effekterna av Ang1 och VEGF, separat och tillsammans, på blodkärlens prestanda i huden hos möss.
Mössen var genetiskt modifierade för att överproducera de tillväxtstimulerande proteinerna i huden, där effekterna på blodkärlsläckage kunde observeras.

Studierna bekräftade att varje protein ökar tillväxten av blodkärl. Men medan enbart VEGF ledde till nya kärl som var läckande hade enbart Ang1 ingen sådan effekt, och mer slående var att det förhindrade läckageeffekten av VEGF samt andra ämnen som normalt får kärlen att läcka.

Tillsammans tycks de två proteinerna erbjuda det bästa av två världar, konstaterade forskarna. VEGF sporrar nya, små kärl att växa och Ang1 hjälper kärlen att mogna. Som en extra bonus verkar Ang1 neutralisera VEGF:s läckageframkallande effekt.

Blodkärlsläckage är ett vanligt och potentiellt allvarligt problem inom klinisk medicin. ”Det förekommer i ögonsjukdomar som kan leda till blindhet, liksom vid astma, kronisk bronkit, artrit och andra kroniska inflammatoriska tillstånd”, säger McDonald, vars UCSF-laboratorium utförde många av experimenten i studien.

”Många ämnen har identifierats som kan orsaka kärlläckage och efterföljande svullnad, men endast ett fåtal saker gör det motsatta. Och de läkemedel som motverkar svullnad, till exempel glukokortiko steroider, har ofta allvarliga biverkningar. Ang1 är en naturlig tillväxtfaktor i kroppen och verkar nu vara en stark kandidat för att motverka svullnad utan skadliga biverkningar.”

Men även om det nya fyndet är mycket lovande för terapeutiska fördelar, betonar författarna behovet av att fastställa om Ang1 kan utöva sin antiläckageeffekt i sjukdomstillstånd.

”Vi arbetar för att leverera Ang1 till läckande kärl i annars normala möss”, säger Thurston. Genom att utvidga forskningen på detta sätt hoppas forskarna kunna föra Ang1 närmare en användning som terapeutiskt medel för läckande blodkärl, samt lära sig mer om hur det utövar sina effekter på endotelceller.

Medförfattare till Science-artikeln och forskningssamarbetare med Thurston, McDonald och Yancopoulos är Chitra Suri, PhD, forskare, och Joyce McClain, forskningsassistent, båda vid Regeneron Pharmaceuticals; Kelly Smith, forskningsassistent
in anatomi och Cardiovascular Research Institute vid UCSF; och Thomas Sato,
PhD, vid University of Texas, Southwestern Medical Center i Dallas.

Förutom sin professur vid UCSF är McDonald forskare vid UCSF:s kardiovaskulära forskningsinstitut. Yancopoulos är senior vice president, forskning och vetenskaplig chef på Regeneron.

Forskningen finansierades delvis av National Heart, Lung and Blood Institute of the National Institutes of Health.

\#####