Genomgående användning av följande andra läkemedel är kontraindicerad:

Cisaprid: Det har förekommit rapporter om kardiella händelser inklusive torsade de pointes hos patienter till vilka flukonazol och cisaprid administrerades samtidigt. En kontrollerad studie visade att samtidig administrering av flukonazol 200 mg en gång dagligen och cisaprid 20 mg fyra gånger dagligen gav en signifikant ökning av cisapridplasmanivåerna och förlängning av QT-intervallet. Samtidig behandling med flukonazol och cisaprid är kontraindicerad (se avsnitt 4.3).

Terfenadin: På grund av förekomsten av allvarliga hjärtrytmrubbningar sekundärt till förlängning av QTc-intervallet hos patienter som får azolantifunger tillsammans med terfenadin har interaktionsstudier genomförts. En studie vid en daglig dos av flukonazol på 200 mg visade inte på en förlängning av QTc-intervallet. En annan studie vid en 400 mg och 800 mg daglig dos av flukonazol visade att flukonazol som tas i doser på 400 mg per dag eller mer signifikant ökar plasmanivåerna av terfenadin när det tas samtidigt. Kombinerad användning av flukonazol i doser på 400 mg eller mer med terfenadin är kontraindicerat (se avsnitt 4.3). Samtidig administrering av flukonazol i doser lägre än 400 mg per dag med terfenadin ska övervakas noggrant.

Astemizol: Samtidig administrering av flukonazol med astemizol kan minska clearance av astemizol. Resulterande ökade plasmakoncentrationer av astemizol kan leda till QT-förlängning och sällsynta förekomster av torsade de pointes. Samtidig administrering av flukonazol och astemizol är kontraindicerad (se avsnitt 4.3).

Pimozid: Även om det inte har studerats in vitro eller in vivo kan samtidig administrering av flukonazol med pimozid resultera i hämning av pimozidmetabolismen. Ökade plasmakoncentrationer av pimozid kan leda till QT-förlängning och sällsynta förekomster av torsade de pointes. Samtidig administrering av flukonazol och pimozid är kontraindicerat (se avsnitt 4.3).

Quinidin: Även om det inte har studerats in vitro eller in vivo kan samtidig administrering av flukonazol med kinidin resultera i hämning av kinidinmetabolismen. Användning av kinidin har förknippats med QT-förlängning och sällsynta förekomster av torsades de pointes. Samtidig administrering av flukonazol och kinidin är kontraindicerat (se avsnitt 4.3).

Erythromycin: Samtidig användning av flukonazol och erytromycin har potential att öka risken för kardiotoxicitet (förlängt QT-intervall, torsades de pointes) och följaktligen plötslig hjärtdöd. Samtidig administrering av flukonazol och erytromycin är kontraindicerat (se avsnitt 4.3).

Genomgående användning av följande andra läkemedel kan inte rekommenderas:

Halofantrin: Flukonazol kan öka halofantrinets plasmakoncentration på grund av en hämmande effekt på CYP3A4. Samtidig användning av flukonazol och halofantrin har potential att öka risken för kardiotoxicitet (förlängt QT-intervall, torsades de pointes) och följaktligen plötslig hjärtdöd. Denna kombination bör undvikas (se avsnitt 4.4).

Kombidrott som bör användas med försiktighet:

Amiodaron: samtidig administrering av flukonazol med amiodaron kan öka QT-förlängningen. Därför bör försiktighet iakttas när båda läkemedlen kombineras, särskilt med hög dos flukonazol (800 mg).

Genomgående användning av följande andra läkemedel leder till försiktighetsåtgärder och dosjusteringar:

Att andra läkemedel har effekt på flukonazol

Hydrochlorothiazid: I en farmakokinetisk interaktionsstudie ökade samtidig administrering av flera doser hydroklortiazid till friska frivilliga som fick flukonazol plasmakoncentrationerna av flukonazol med 40 %. En effekt av denna storleksordning bör inte kräva en ändring av flukonazoldosregimen hos försökspersoner som får samtidiga diuretika.

Rifampicin: Samtidig administrering av flukonazol och rifampicin resulterar i en 25 % minskning av AUC och 20 % kortare halveringstid för flukonazol. Hos patienter som samtidigt får rifampicin bör en ökning av flukonazoldosen övervägas.

Interaktionsstudier har visat att när oralt flukonazol administreras samtidigt med föda, cimetidin, antacida eller efter total kroppsbestrålning för benmärgstransplantation uppstår ingen kliniskt signifikant försämring av flukonazolabsorptionen.

Flukonazols effekt på andra läkemedel

Flukonazol är en måttlig hämmare av cytokrom P450 (CYP) isoenzym 2C9 (CYP) och en måttlig hämmare av CYP3A4. Flukonazol är också en stark hämmare av isoenzym CYP2C19. Förutom de observerade/dokumenterade interaktioner som nämns nedan finns det en risk för ökad plasmakoncentration av andra föreningar som metaboliseras av CYP2C9, CYP2C19 och CYP3A4 som administreras tillsammans med flukonazol. Därför bör försiktighet iakttas vid användning av dessa kombinationer och patienterna bör övervakas noggrant. Den enzymhämmande effekten av flukonazol kvarstår 4-5 dagar efter att behandlingen med flukonazol avbrutits på grund av flukonazols långa halveringstid (se avsnitt 4.3)

Alfentanil: I en studie observerades en minskning av clearance och distributionsvolym samt förlängning av T½ av alfentanil efter samtidig behandling med flukonazol. Under samtidig behandling med flukonazol (400 mg) och intravenöst alfentanil (20 μg/kg) hos friska frivilliga ökade alfentanils AUC 10 2 gånger. En möjlig verkningsmekanism är flukonazols hämning av CYP3A4.

Dosjustering av alfentanil kan vara nödvändig.

Amitriptylin, nortriptylin: Flukonazol ökar effekten av amitriptylin och nortriptylin. 5- nortriptylin och/eller S-amitriptylin kan mätas vid inledandet av kombinationsbehandlingen och efter en vecka. Doseringen av amitriptylin/nortriptylin bör justeras vid behov.

Amphotericin B: Samtidig administrering av flukonazol och amfotericin B i infekterade normala och immunsupprimerade möss visade följande resultat: en liten additiv svampdödande effekt vid systemisk infektion med C. albicans, ingen interaktion vid intrakraniell infektion med Cryptococcus neoformans, och antagonism av de två läkemedlen vid systemisk infektion med A. fumigatus. Den kliniska betydelsen av de resultat som erhållits i dessa studier är okänd.

Antikoagulantia: I erfarenhet efter marknadsintroduktion har, liksom med andra azolantifungala medel, blödningshändelser (blåmärken, epistaxis, gastrointestinal blödning, hematuri och melena) rapporterats, i samband med ökningar av protrombintiden hos patienter som får flukonazol samtidigt med warfarin. Under samtidig behandling med flukonazol och warfarin förlängdes protrombintiden upp till 2 gånger, troligen på grund av en hämning av warfarinmetabolismen genom CYP2C9.

Inför patienter som får antikoagulantia av kumarintyp eller indanedionantikoagulantia samtidigt med flukonazol ska protrombintiden övervakas noggrant. Dosjustering av antikoagulanten kan vara nödvändig.

Benzodiazepiner (kortverkande), dvs. midazolam, triazolam: Efter oral administrering av midazolam resulterade flukonazol i betydande ökningar av midazolamkoncentrationer och psykomotoriska effekter. Samtidig intagning av flukonazol 200 mg och midazolam 7,5 mg oralt ökade midazolams AUC och halveringstid 3,7 gånger respektive 2,2 gånger. Flukonazol 200 mg dagligen givet samtidigt med triazolam 0,25 mg oralt ökade triazolams AUC och halveringstid 4,4-faldigt respektive 2,3-faldigt. Potentierade och förlängda effekter av triazolam har observerats vid samtidig behandling med flukonazol. Om samtidig bensodiazepinbehandling är nödvändig hos patienter som behandlas med flukonazol ska man överväga att minska bensodiazepin-dosen och patienterna ska övervakas på lämpligt sätt.

Karbamazepin: Flukonazol hämmar metabolismen av karbamazepin och en ökning av serumkarbamazepin med 30 % har observerats. Det finns en risk för utveckling av karbamazepintoxicitet. Dosjustering av karbamazepin kan vara nödvändig beroende på koncentrationsmätningar/effekt.

Kalciumkanalblockerare: Vissa dihydropyridin-kalciumkanalantagonister (nifedipin, isradipin, amlodipin, verapamil och felodipin) metaboliseras av CYP3A4. Flukonazol har potential att öka den systemiska exponeringen av kalciumkanalantagonisterna. Frekvent övervakning av biverkningar rekommenderas.

Celecoxib: Under samtidig behandling med flukonazol (200 mg dagligen) och celecoxib (200 mg) ökade celecoxibs Cmax och AUC med 68 % respektive 134 %. Halva celecoxibdosen kan vara nödvändig vid kombination med flukonazol.

Cyklofosfamid: Kombinationsbehandling med cyklofosfamid och flukonazol resulterar i en ökning av serumbilirubin och serumkreatinin. Kombinationen kan användas med ökad hänsyn till risken för ökat serumbilirubin och serumkreatinin.

Fentanyl: Ett dödligt fall av möjlig interaktion mellan fentanyl och flukonazol har rapporterats. Författaren bedömde att patienten dog av fentanylintoxikation. Vidare visades i en randomiserad crossover-studie med tolv friska frivilliga att flukonazol fördröjde elimineringen av fentanyl signifikant.

Höjd fentanylkoncentration kan leda till andningsdepression. Patienterna ska övervakas noga med tanke på den potentiella risken för andningsdepression. Dosjustering av fentanyl kan vara nödvändig.

HMG-CoA-reduktashämmare: Risken för myopati och rabdomyolys ökar när flukonazol administreras samtidigt med HMG-CoA-reduktashämmare som metaboliseras genom CYP3A4, t.ex. atorvastatin och simvastatin eller genom CYP2C9, t.ex. fluvastatin. Om samtidig behandling är nödvändig ska patienten observeras med avseende på symtom på myopati och rabdomyolys och kreatininkinas ska övervakas. HMG-CoA-reduktashämmare ska sättas ut om en markant ökning av kreatininkinas observeras eller om myopati/rhabdomyolys diagnostiseras eller misstänks.

Olaparib: Moderata hämmare av CYP3A4 såsom flukonazol ökar olaparibs plasmakoncentrationer; samtidig användning rekommenderas inte. Om kombinationen inte kan undvikas, begränsa dosen olaparib till 200 mg två gånger dagligen.

Immunosuppressorer (dvs. ciklosporin, everolimus, sirolimus och takrolimus):

Ciklosporin: Flukonazol ökar signifikant koncentrationen och AUC av ciklosporin. Under samtidig behandling med flukonazol 200 mg dagligen och ciklosporin (2,7 mg/kg/dag) fanns en 1,8-faldig ökning av ciklosporins AUC. Denna kombination kan användas genom att minska dosen av ciklosporin beroende på ciklosporinkoncentrationen.

Everolimus: Även om det inte har studerats in vivo eller in vitro kan flukonazol öka serumkoncentrationerna av everolimus genom hämning av CYP3A4.

Sirolimus: Flukonazol ökar plasmakoncentrationerna av sirolimus förmodligen genom att hämma metabolismen av sirolimus via CYP3A4 och P-glykoprotein. Denna kombination kan användas med en dosjustering av sirolimus beroende på effekt/koncentrationsmätningar.

Takrolimus: Flukonazol kan öka serumkoncentrationerna av oralt administrerat takrolimus upp till 5 gånger på grund av hämning av takrolimusmetabolismen genom CYP3A4 i tarmarna. Inga signifikanta farmakokinetiska förändringar har observerats när takrolimus ges intravenöst.

Höjda takrolimusnivåer har associerats med nefrotoxicitet. Doseringen av oralt administrerat takrolimus ska minskas beroende på takrolimuskoncentrationen.

Losartan: Flukonazol hämmar metabolismen av losartan till dess aktiva metabolit (E-31 74) som är ansvarig för större delen av den angiotensin II-receptorantagonism som uppstår under behandling med losartan. Patienterna bör få sitt blodtryck övervakat kontinuerligt.

Metadon: Flukonazol kan öka serumkoncentrationen av metadon. Dosjustering av metadon kan vara nödvändig.

Nonsteroida antiinflammatoriska läkemedel: Cmax och AUC för flurbiprofen ökade med 23 % respektive 81 % vid samtidig administrering med flukonazol jämfört med administrering av enbart flurbiprofen. På samma sätt ökade Cmax och AUC för den farmakologiskt aktiva isomeren (S-(+)- ibuprofen) med 15 % respektive 82 % när flukonazol samadministrerades med racemiskt ibuprofen (400 mg) jämfört med administrering av enbart racemiskt ibuprofen.

Och även om det inte har studerats specifikt har flukonazol potential att öka den systemiska exponeringen eller andra NSAID som metaboliseras av CYP2C9 (t.ex. naproxen, lornoxicam, meloxicam, diklofenak). Frekvent övervakning av biverkningar och toxicitet relaterade till NSAID rekommenderas. Justering av doseringen av NSAID kan behövas.

Phenytoin: Flukonazol hämmar den hepatiska metabolismen av fenytoin. Samtidig upprepad administrering av 200 mg flukonazol och 250 mg fenytoin intravenöst, orsakade en ökning av fenytoin AUC24 med 75 % och Cmin med 128 % Vid samtidig administrering bör serumkoncentrationsnivåerna av fenytoin övervakas för att undvika fenytointoxicitet.

Prednison: Det fanns en fallrapport om att en levertransplanterad patient som behandlades med prednison utvecklade akut binjurebarksinsufficiens när en tre månader lång behandling med flukonazol avbröts. Avbrytandet av flukonazol orsakade förmodligen en ökad CYP3A4-aktivitet som ledde till ökad metabolism av prednison. Patienter på långtidsbehandling med flukonazol och prednison bör noggrant övervakas med avseende på binjurebarksinsufficiens när flukonazol avbryts.

Rifabutin: Flukonazol ökar serumkoncentrationerna av rifabutin, vilket leder till en ökning av AUC för rifabutin med upp till 80 %. Det har förekommit rapporter om uveit hos patienter till vilka flukonazol och rifabutin administrerats tillsammans. Vid kombinationsbehandling bör symtom på rifabutintoxicitet beaktas.

Saquinavir: Flukonazol ökar AUC och Cmax av saquinavir med cirka 50 % respektive 55 %, på grund av hämning av saquinavirs hepatiska metabolism av CYP3A4 och hämning av P-glykoprotein. Interaktionen med saquinavir/ritonavir har inte studerats och kan vara mer markerad. Dosjustering av saquinavir kan vara nödvändig.

Sulfonureider: Flukonazol har visat sig förlänga serumhalveringstiden för samtidigt administrerade orala sulfonureider (t.ex. klorpropamid, glibenklamid, glipizid, tolbutamid) hos friska frivilliga.

Frekvent övervakning av blodglukos och lämplig minskning av doseringen av sulfonureider rekommenderas vid samtidig administrering.

Theofyllin: I en placebokontrollerad interaktionsstudie resulterade administrering av flukonazol 200 mg i 14 dagar i en 18 % minskning av den genomsnittliga plasmaclearancehastigheten för teofyllin. Patienter som får höga doser teofyllin eller som på annat sätt löper ökad risk för teofyllintoxicitet ska observeras för tecken på teofyllintoxicitet när de får flukonazol. Behandlingen ska modifieras om tecken på toxicitet utvecklas.

Tofacitinib: Exponeringen av tofacitinib ökar när tofacitinib administreras samtidigt med läkemedel som resulterar i både måttlig hämning av CYP3A4 och stark hämning av CYP2C19 (t.ex. flukonazol). Därför rekommenderas att minska tofacitinibdosen till 5 mg en gång dagligen när det kombineras med dessa läkemedel.

Vinca alkaloider: Även om det inte har studerats kan flukonazol öka plasmanivåerna av vinkaalkaloiderna (t.ex. vincristin och vinblastin) och leda till neurotoxicitet, vilket möjligen beror på en hämmande effekt på CYP3A4.

Vitamin A: Baserat på en fallrapport hos en patient som fick kombinationsbehandling med all-trans-retinsyra (en syraform av vitamin A) och flukonazol, har CNS-relaterade oönskade effekter utvecklats i form av pseudotumör cerebri, som försvann efter att flukonazolbehandlingen avbrutits. Denna kombination kan användas men incidensen av CNS-relaterade oönskade effekter bör beaktas.

Vorikonazol: (CYP2C9-, CYP2C19- och CYP3A4-hämmare): Samtidig administrering av oralt vorikonazol (400 mg Q12h i 1 dag, sedan 200 mg Q12h i 2,5 dagar) och oralt flukonazol (400 mg dag 1, sedan 200 mg Q24h i 4 dagar) till 8 friska manliga försökspersoner resulterade i en ökning av Cmax och AUCτ av vorikonazol med i genomsnitt 57 % (90 % KI: 20 %, 107 %) respektive 79 % (90 % KI: 40 %, 128 %). Den reducerade dos och/eller frekvens av vorikonazol och flukonazol som skulle eliminera denna effekt har inte fastställts. Övervakning av vorikonazolassocierade biverkningar rekommenderas om vorikonazol används sekventiellt efter flukonazol.

Zidovudin: Flukonazol ökar Cmax och AUC för zidovudin med 84 % respektive 74 % på grund av en ca 45 % minskning av oralt zidovudinclearance. Halveringstiden för zidovudin förlängdes likaså med ca 128 % efter kombinationsbehandling med flukonazol. Patienter som får denna kombination bör övervakas för utveckling av zidovudinrelaterade biverkningar. Dosreduktion av zidovudin kan övervägas.

Azitromycin: En öppen, randomiserad, trevägs crossover-studie på 18 friska försökspersoner utvärderade effekten av en oral engångsdos på 1200 mg azitromycin på farmakokinetiken av en oral engångsdos på 800 mg flukonazol samt effekterna av flukonazol på farmakokinetiken av azitromycin. Det fanns ingen signifikant farmakokinetisk interaktion mellan flukonazol och azitromycin.

Orala preventivmedel: Två farmakokinetiska studier med ett kombinerat oralt preventivmedel har utförts med flera doser flukonazol. Det fanns inga relaventa effekter på hormonnivån i studien med 50 mg flukonazol, medan vid 200 mg dagligen ökade AUC för etinylestradiol och levonorgestrel med 40 % respektive 24 %. Således är det osannolikt att flerdosanvändning av flukonazol vid dessa doser har en effekt på effekten av det kombinerade orala preventivmedlet.

Ivacaftor: Samtidig administrering med ivacaftor, en CFTR-potentiator (cystic fibrosis transmembrane conductance regulator), ökade ivacaftorexponeringen med 3 gånger och hydroximetyl-ivacaftorexponeringen (M1) med 1,9 gånger. En minskning av ivacaftordosen till 150 mg en gång dagligen rekommenderas för patienter som samtidigt tar måttliga CYP3A-hämmare med måttlig effekt, såsom flukonazol och erytromycin.