Abstrakt: Antalet patienter som lever efter en cancerdiagnos fortsätter att öka på grund av den ökande incidensen av cancer och den förbättrade överlevnaden för cancerpatienter tack vare framsteg inom cancerforskning och behandling. Risken för multipel primärcancer ökar också på grund av det ökande antalet canceröverlevare, långvariga biverkningar av kemoterapi och/eller strålbehandling, ökad diagnostisk känslighet och kvarstående effekter av genetiska och beteendemässiga riskfaktorer. Multipel primär cancer definieras som mer än en synkron eller metakron cancer hos samma individ. Även om flera olika definitioner av multipel primärcancer har föreslagits, kommer de viktigaste definitionerna från Surveillance, Epidemiology, and End Results (SEER) Program och International Association of Cancer Registries and International Agency for Research on Cancer (IACR/IARC). Beroende på definitionen varierar den totala rapporterade frekvensen av multipel primär cancer mellan 2,4 % och 17 %. Bakomliggande orsaker till multipel primärcancer kan vara värd- och livsstilsrelaterade faktorer, miljö- och genetiska faktorer samt behandlingsrelaterade faktorer. Betydande tidsmässiga förändringar har konstaterats i förekomsten av cancerriskfaktorer (t.ex. rökning, alkoholkonsumtion, fetma) samt framsteg i diagnostisk känslighet och förbättrade screeningprogram som kan påverka förekomsten av en andra eller flera cancerformer. I denna översikt analyseras litteraturen om multipel primär cancer med fokus på kliniska situationer där en behandlande läkare bör ta hänsyn till möjligheten av multipel primär cancer.

Introduktion

Trots totalt sett sjunkande åldersstandardiserade cancerincidensfrekvenser hos män och stabila frekvenser hos kvinnor, har växande och åldrande befolkningar i kombination med förbättringar av överlevnaden av cancer lett till ett ökande antal överlevare av cancer i USA. Mer än 16,9 miljoner amerikanska invånare med en historia av cancer levde den 1 januari 2019, och detta antal beräknas öka till mer än 22,1 miljoner den 1 januari 2030. De vanligaste cancerformerna 2019 är prostatacancer (3 650 030), tjock- och ändtarmscancer (776 120) och melanom (684 470) bland män och bröstcancer (3 861 520), livmoderkroppscancer (807 860) samt tjock- och ändtarmscancer (768 650) bland kvinnor. Många canceröverlevare måste hantera de fysiska effekterna av cancern och dess behandling, vilket kan leda till funktionella och kognitiva försämringar samt andra psykologiska och ekonomiska följder. Bland de överlevande är långsiktiga, sena effekter, t.ex. senare cancerfall, ett bekymmer. Informationen om sena och långsiktiga komplikationer på befolkningsnivå är dock begränsad.

Att flera primära cancerformer erkänns går så långt tillbaka som 1921, då en rapport visade att det fanns 4,7 % flera primära cancerformer på 3 000 fall av malignitet. Många faktorer kan påverka det rapporterade antalet multipla primära cancerfall, bland annat den använda definitionen, den studerade patientpopulationen och uppföljningstiden. Beroende på definitionen varierar den totala rapporterade frekvensen av multipla primära cancerformer mellan 2 % och 17 %. Registren använder olika regler för att skilja mellan cancer som är nya fall och cancer som är en förlängning av en befintlig cancer. De två vanligaste definitionerna används av SEER-programmet och IACR/IARC. SEER-databasen tar hänsyn till histologi, plats, lateralitet och tid sedan den första diagnosen för att identifiera flera primära cancerformer och betraktar enskilda tumörer i olika delar av samma organ (t.ex. kolon) som flera platser. IACR/IARC-reglerna är mer exkluderande; endast en tumör registreras för ett organ, oavsett tid, såvida det inte finns histologiska skillnader. I SEER-databasen rekommenderas en tvåmånadersperiod för att skilja mellan synkrona och metakrona multipla primära tumörer, medan IARC föreslår en sexmånadersperiod. SEER-programmets regler används främst av nordamerikanska cancerregister medan IACR:s och IARC:s regler används internationellt. En sammanfattande definition av multipel primär cancer finns i tabellen.

Etiologiska faktorer

Cancer, en flerstegsprocess med initiering, främjande, malign omvandling och progression, inbegriper ofta skador på DNA. Mutationer i kritiska områden i gener som reglerar celltillväxt, celldöd eller DNA-reparation kan leda till selektiv tillväxt av skadade cellinjer och ackumulering av ytterligare genetiska skador. När tillräckligt många skador ackumuleras i DNA kan cancer utvecklas. Faktorer som är förknippade med ökad risk att utveckla mer än en primär cancer kan omfatta genetisk känslighet och familjära cancersyndrom, miljö- och livsstilsexponering (t.ex. tobaks- och alkoholanvändning), hormonella faktorer, immunbrist och infektion, cancerframkallande effekter av tidigare cancerbehandlingar och slutligen interaktion mellan alla dessa faktorer.

Genisk känslighet och familjära cancersyndrom

Omkring 1 % till 2 % av alla cancerformer är förknippade med ärftliga cancersyndrom. Drabbade individer har en ärftlig germina mutation i varje cell, som kan ha uppstått tidigt i utvecklingen. Många av dessa syndrom är autosomalt dominanta, med en 50-procentig chans att någon som bär på genen för den vidare till sitt barn. Identifiering av en germina mutation hos en överlevande cancerpatient tyder på ökad risk för specifika sekundära primära cancerformer. De mest relevanta syndromen för predisposition till cancer i rutinmässig onkologisk vård är bland annat ärftligt bröst- och äggstockscancersyndrom, Lynch-syndromet/ärftlig icke-polyposisk tjocktarmscancer, multipel endokrin neoplasi typ 1 och typ 2, von Hippel-Lindau-sjukdomen och Li-Fraumeni-syndromet. Man bör misstänka ärftliga cancersyndrom när flera generationer i en familj diagnostiseras med vissa cancerformer vid relativt ung ålder eller när flera individer i en familj utvecklar flera primära cancerformer. När ett ärftligt cancersyndrom misstänks bör genetisk rådgivning diskuteras eftersom detta kan identifiera mutationer i kända cancerkänslighetsgener.

Miljö- och livsstilsexponering

Miljö- och livsstilsinfluenser såsom tobaksbruk, överdrivet alkoholintag och kostmönster kan spela en betydande roll för utvecklingen av multipla primära cancersjukdomar. Tobaksbruk är en av de mest välkända orsakerna till multipel primärcancer, med starka samband mellan cancer i lungan och övre luft- och tarmkanalen (munhålan, svalget, struphuvudet och matstrupen). Överlevare av lungcancer uppvisar också en ökad risk för cancer i huvudet, halsen och blåsan samt för andra primära lungcancerformer. Detta återspeglar ett fenomen som kallas ”fältcancerisering”, där en del av de många fläckarna av omvandlade celler i luftvägarna och urinvägarna kan utvecklas till andra (eller fler) cancerformer. Andra cancerformer som är relaterade till tobaksbruk är bl.a. mage, lever, bukspottkörtel, njurar, livmoderhals och myeloisk leukemi. Alkoholkonsumtion har förknippats med ökad risk för cancer i bl.a. munhålan och svalget, matstrupen, levern, tjocktarmen, struphuvudet och det kvinnliga bröstet. För vissa cancerformer är riskerna i samband med överdriven alkoholkonsumtion och tobaksbruk mycket högre än om man enbart utsätter sig för endera exponeringen. Tobaks- och alkoholrelaterade cancerformer beräknas stå för mer än 35 % av alla senare maligniteter. Kostfaktorer och övervikt eller fetma återspeglas i aggregeringen av cancer i bröstet, livmoderkroppen, äggstocken, tjocktarmen, matstrupen, gallblåsan, njurarna, bukspottkörteln och sköldkörteln.

Hormonella faktorer

Hormonella faktorer spelar en viktig roll i utvecklingen av kvinnlig bröstcancer och flera cancerformer i det kvinnliga reproduktiva systemet. Individer kan ha en ökad risk att utveckla flera primära cancerformer på grund av hormonella faktorer. Studier av multipla primära cancerformer har funnit ökade relativa risker för bröst-, äggstocks- och livmoderkroppscancer, vilket kan bero på gemensamma hormonella riskfaktorer relaterade till menstruations- och graviditetshistoria och användning av hormonella läkemedel. Detta kan inte bara bero på faktorer relaterade till menstruations- och graviditetshistoria utan även på användning av hormonella läkemedel och genetiska känslighetsfaktorer som ökar risken för flera cancerformer.

Immunbrist och infektion

En del etablerade, växande bevis stödjer en kausal roll för immunbrist och infektioner i ökad risk för primära och sekundära cancerformer. Immunbristsyndrom, antingen förvärvade eller ärvda, har förknippats med en ökad risk för non-Hodgkinlymfom, Kaposi sarkom och skivepitelcancer på solexponerade hudområden. Infektioner med humant papillomvirus (HPV) är den främsta orsaken till cancer i livmoderhalsen och har varit inblandade i andra cancerformer i anogenitala trakten (dvs. vulva, vagina, perineum, anus, penis) för vilka det finns bevis för en ömsesidigt ökad risk. HPV, särskilt HPV-16, har varit inblandat i orofaryngeal cancer. Patienter som är infekterade med humant immunbristvirus (HIV) löper ökad risk för non-Hodgkinlymfom, Kaposi sarkom samt livmoderhals- och analcancer. Även om fallrapporter dokumenterar flera cancerformer hos HIV-infekterade personer är den relativa risken för flera primära tumörer hos patienter med HIV-relaterad immunbrist okänd.

Carcinogena effekter av tidigare cancerbehandlingar

Den carcinogena potentialen hos kemoterapi och strålbehandling är välkänd. Sambandet mellan vissa alkylerande kemoterapimedel och risken att utveckla akut leukemi, som vanligtvis inträffar under de första 10 åren efter behandlingen, är väletablerat. Andra läkemedelsklasser som förknippas med ökad risk för akut myeloisk leukemi är topoisomeras II-hämmare, antracykliner och platinabaserade terapier. De andra cancerformerna som förknippas med strålbehandling är akut leukemi, kronisk myeloisk leukemi samt bröst-, lung-, sköldkörtel- och icke-melanom hudcancer. Andra cancerformer i ben och bindväv (mjuka vävnader) förekommer inom eller i anslutning till det bestrålade området hos patienter som behandlas med högdosstrålning. Dos och typ av strålning, exponerade vävnaders inneboende känslighet och patientens egenskaper påverkar risken för strålningsassocierad cancer. Risken är i allmänhet högre när vävnad i utveckling exponeras i yngre ålder.

Klinisk relevans för den praktiserande onkologen

Avvikande på definitionen ligger frekvensen av multipla primära sjukdomar i intervallet 2 % till 17 %. Antalet patienter med multipel primär cancer tycks öka baserat på National Cancer Institute SEER Program. Med framsteg inom tidig upptäckt, stödjande vård och effektiva cancerbehandlingar och med längre uppföljning kommer antalet multipla primära cancerformer att fortsätta att öka. Under de senaste decennierna fortsätter de betydande ökningarna av den relativa 5-årsöverlevnaden för alla cancerformer att uppvägas av de långsiktiga sena effekterna av cancer och dess behandling. En av de mest livshotande följdverkningarna är diagnosen av en ny cancer. Patienter med en tidigare cancerdiagnos genomgår vanligen flera uppföljningstester och undersökningar, ofta under flera år, för att utesluta återfall i sjukdomen. Med den ökande användningen av mer sofistikerade och känsliga avbildningsmetoder, t.ex. PET/CT, upptäcks det nu att allt fler canceröverlevare har nya misstänkta lesioner i sköldkörteln, tjocktarmen, bröstet, matstrupen, gallgången och huvudet och halsen som annars kanske skulle ha missats. Praktiserande onkologer bör vara medvetna om denna inte helt ovanliga presentation hos sina cancerövervakningspatienter och hålla utkik efter kliniska kännetecken som kan tyda på en andra primärcancer. Sena och atypiska metastatiska spridningsmönster för en viss primärtumör, avvikande tumörbörda/tumörmarkörnivåer, isolerade enstaka nya metastatiska lesioner, fortsatt exponering för cancerframkallande ämnen i miljön (t.ex. rökning, alkohol) och tidigare cancerframkallande kemoterapi (t.ex. etoposid, antracykliner) eller strålbehandling kan vara några av de manifestationer som tyder på att det finns en andra primärcancer.

Efter histologisk bekräftelse av en andra primär cancer kan beslutet om aktiv behandling vara svårt i den avancerade och kirurgiskt obehandlingsbara andra primära presentationen. Utmaningen är att hitta en strategi för antikancerbehandling som täcker båda cancertyperna utan ökad toxicitet eller relevanta farmakologiska interaktioner och utan negativ inverkan på det övergripande resultatet. Det finns inga väletablerade, evidensbaserade riktlinjer för denna situation. Dessa patienter utesluts alltid från kliniska prövningar genom urvalskriterierna om de inte har varit av låg grad/stadium och behandlats framgångsrikt för minst 3-5 år sedan. För att bättre återspegla en verklig population och för att möjliggöra deltagande i kliniska prövningar av patienter med en andra primär cancerhistoria bör uteslutningskriterierna, särskilt för kliniska prövningar i tidig fas, ändras så att de endast utesluter patienter som för närvarande behöver aktiv behandling mot cancer. Detta kan visserligen göra det betydligt mer komplicerat att bedöma effekt och progression och är därför kanske inte lämpligt för kliniska prövningar i fas III. Dessutom saknas det tillförlitliga uppgifter om säkerhet och effekt när det gäller interaktioner mellan läkemedel och antineoplastiska behandlingsalternativ (dvs. cytotoxiska, biologiska och immunterapier) som övervägs för en viss patient. Beslut om huruvida och hur dessa patienter ska behandlas bör baseras på multidisciplinära tumörstyrelsediskussioner och bör vara individualiserade.

Den ökade kunskapen om patienter med ärftlig cancer och canceröverlevare kommer förhoppningsvis att göra det möjligt att utveckla specifika hanterings- och övervakningsåtgärder. Få studier har specifikt behandlat förebyggande av flera primära cancerformer hos canceröverlevare. Det saknas också specifika riktlinjer för screening i denna miljö. För närvarande rekommenderas alla canceröverlevare att följa tillämpliga nationella riktlinjer för cancerscreening för medelriskindivider i den allmänna befolkningen (dvs. inte canceröverlevare), t.ex. de riktlinjer som tillhandahålls av American Cancer Society, American Society of Clinical Oncology, National Comprehensive Cancer Network och US Preventive Services Task Force.

Hur definieras flera primära cancerformer?

– En cancer med en annan plats och histologisk (mikroskopisk sammansättning av celler och/eller vävnad) typ än den ursprungliga cancern betraktas som en separat primär cancerform.

– Cancrar av olika histologiska typer på samma plats betraktas som separata primära cancerformer, oavsett om de diagnostiseras vid samma eller olika tidpunkter.

– En ny cancer på samma plats eller med samma histologi som en tidigare anses vara samma primära cancer om den diagnostiseras inom två månader eller en separat primär cancer om den diagnostiseras efter två månader, såvida det inte uttryckligen anges i journalen att det rör sig om en recidiverande eller metastaserande sjukdom.

– Om ett organ är parat anses varje medlem i paret generellt sett vara en separat plats.

– Viktiga undantag från dessa allmänna regler är de flesta histologiska cancertyper i prostata och urinblåsa, för vilka flera tumörer rapporteras som en enda primär med datumet för den första invasiva lesionen.

– En annan uppsättning regler används för att fastställa flera primära i de lymfatiska och hematopoeitiska systemen (produktion av blodkroppar).

Reproducerat från American Cancer Society. Cancer Facts & Siffror 2009.

Finally, it is important that patients diagnosed with cancer have information about possible late and long-term effects of treatment and their symptoms, as well as possible signs of recurrence and second tumors. En läkarstyrd uppföljningsplan bör innehålla information om rekommenderad cancerscreening, övervakning av återfall och tidsplanen för vilka tester och undersökningar som bör utföras. Förutom rekommendationer som är specifika för deras primära cancer, ålder vid den första diagnosen och potentiella risker i samband med behandlingen, är det viktigt att canceröverlevare följer rekommendationerna för cancerprevention och tidig upptäckt i den allmänna befolkningen, inklusive att undvika eller upphöra med tobak, fysisk aktivitet, näring och kost, hälsosam vikt och alla standardcancerscreeningar.

Slutsats

Totalt sett ökar incidensen av multipla primära cancersjukdomar på grund av ökad upptäckt av cancer i tidiga stadier och framsteg inom cancerbehandlingen. Olika mekanismer som familjehistoria, genetiska defekter, hormonella faktorer, alkohol, tobak och miljöpåverkan har involverats i utvecklingen av multipel primärcancer. Diagnostik och behandling av multipel cancer är fortfarande en utmaning på grund av varierande definitioner av multipel primärcancer, avsaknad av specifika riktlinjer för screening och avsaknad av väletablerade behandlingsriktlinjer. Behandlingen av dessa patienter bör individualiseras genom ett multidisciplinärt tillvägagångssätt. Ytterligare forskning behövs för att bättre förstå och definiera frågor om förebyggande, screening, diagnos, behandling och överlevnad inom detta område.

Finansiellt avslöjande: Författarna har inga betydande ekonomiska intressen i eller andra förbindelser med tillverkaren av någon produkt eller leverantören av någon tjänst som nämns i denna artikel.

1. Siegel RL, Miller KD, Jemal A. Cancerstatistik, 2019. CA Cancer J Clin. 2019;69:7-34.

2. Miller KD, Nogueira L, Mariotto AB, et al. Cancerbehandling och överlevnadsstatistik, 2019. CA Cancer J Clin. 2019 June 11.

3. Weaver KE, Forsythe LP, Reeve BB, et al. Mental och fysisk hälsorelaterad livskvalitet bland amerikanska canceröverlevare: befolkningsuppskattningar från National Health Interview Survey 2010. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev. 2012;21:2108-17.

4. Owen LJ. Multipla maligna neoplasmer. JAMA. 1921;76:1329-33.

5. Wood ME, Vogel V, Ng A, et al. Andra maligna neoplasmer: bedömning och strategier för riskminskning. J Clin Oncol. 2012;30:3734-45.

6. Vogt A, Schmid S, Heinimann K, et al. Multiple primary tumours: challenges and approaches, a review. ESMO Open. 2017;2:e000172.

7. Coyte A, Morrison DS, McLoone P. Second primary cancer risk–the impact of applying different definitions of multiple primaries: results from a retrospective population-based cancer registry study. BMC Cancer. 2014;14:272.

8. Amer MH. Multipla neoplasmer, enskilda primära cancerformer och patienters överlevnad. Cancer Manag Res. 2014;6:119-34.

9. Ferretti S. Airtum handbok för cancerregistrering. Florens, Italien; 2009.

10. American Cancer Society. Cancerfakta & siffror 2009. Tillgänglig på: https://www.cancer.org/content/dam/cancer-org/research/cancer-facts-and-statistics/annual-cancer-facts-and-figures/2009/cancer-facts-and-figures-2009.pdf. Tillgänglig den 25 juni 2019.

11. Schottenfeld D, Beebe-Dimmer J. Multipel primär cancer. I: Schottenfeld D, Fraumeni JF Jr, red. Cancer epidemiology and prevention. 3rd ed. New York: Oxford University Press; 2006:1269-80.

12. Fraumeni JF, Curtis RE, Edwards BK, Tucker MA. Introduktion. I: Curtis RE, Freedman DM, Ron E, et al. Nya maligniteter bland canceröverlevare: SEER Cancer Registries, 1973-2000. NIH Publ. 05-5302. Bethesda, MD: National Cancer Institute; 2006. Tillgänglig på: https://seer.cancer.gov/archive/publications/mpmono/. Tillgänglig 26 juni 2019.

13. Garber JE, Offit K. Ärftliga syndrom för cancerpredisposition. J Clin Oncol. 2005;23:276-92.

14. Begg CB, Zhang ZF, Sun M, Herr HW, Schantz SP. Metodik för utvärdering av incidensen av andra primära cancerformer med tillämpning på rökningsrelaterade cancerformer från Surveillance, Epidemiology and End Results (SEER)-programmet. Am J Epidemiol. 1995;142:653-65.

15. Caporaso NE, Dodd KW, Tucker MA. Nya maligniteter efter cancer i luftvägarna. In: Curtis RE, Freedman DM, Ron E, et al, editors. Nya maligniteter bland canceröverlevare: SEER Cancer Registries, 1973-2000. NIH Publ. 05-5302. Bethesda, MD: National Cancer Institute; 2006. Tillgänglig på: https://seer.cancer.gov/archive/publications/mpmono/. Tillgänglig den 25 juni 2019.

16. Oppeltz RF, Jatoi I. Tobacco and the escalating global cancer burden. J Oncol. 2011;2011:408104.

17. Marshall JR, Freudenheim J. Alkohol. In: Schottenfeld D, Fraumeni JF Jr, red. Cancer epidemiology and prevention. 3rd ed. New York: Oxford University Press; 2006:1087-100.

18. Schottenfeld D. Alcohol as a co-factor in the etiology of cancer. Cancer. 1979;43:1962-6.

19. Calle EE, Rodriguez C, Walker-Thurmond K, Thun MJ. Övervikt, fetma och dödlighet i cancer i en prospektivt studerad kohort av amerikanska vuxna. N Engl J Med. 2003;348:1625-38.

20. Renehan AG, Tyson M, Egger M, Heller RF, Zwahlen M. Body-mass index and incidence of cancer: a systematic review and meta-analysis of prospective observational studies. Lancet. 2008;371:569-78.

21. Gillison ML, D̢۪Souza G, Westra W, et al. Distinct risk factor profiles for human papillomavirus type 16-positive and human papillomavirus type 16-negative head and neck cancers. J Natl Cancer Inst. 2008;100:407-20.

22. Leone G, Pagano L, Ben-Yehuda D, Voso MT. Terapirelaterad leukemi och myelodysplasi: känslighet och incidens. Haematologica. 2007;92:1389-98.

23. Azarova AM, Lyu YL, Lin CP, et al. Roller av DNA-topoisomeras II-isoenzymer vid kemoterapi och sekundära maligniteter. Proc Natl Acad Sci USA. 2007;104:11014-9.

24. Travis LB, Holowaty EJ, Bergfeldt K, et al. Risk för leukemi efter platinabaserad kemoterapi för äggstockscancer. N Engl J Med. 1999;340:351-7.

25. Inskip PD, Ries LA, Cohen RJ, Curtis RE. Nya maligniteter efter cancer i barndomen. In: Curtis RE, Freedman DM, Ron E, et al, editors. New malignancies among cancer survivors: SEER Cancer Registries, 1973-2000. NIH Publ. 05-5302. Bethesda, MD: National Cancer Institute; 2006. Tillgänglig på: https://seer.cancer.gov/archive/publications/mpmono/. Tillgänglig den 25 juni 2019.

26. Altekruse SF, Kosary CL, Krapcho M, et al, redaktörer. SEER Cancer Statistics Review, 1975-2007. Bethesda, MD: National Cancer Institute; 2010. Tillgänglig på: http://seer.cancer.gov/csr/1975_2007. Tillgänglig den 25 juni 2019.

27. Ishimori T, Patel PV, Wahl RL. Upptäckt av oväntade ytterligare primära maligniteter med PET/CT. J Nucl Med. 2005;46:752-7.

28. Miyazaki T, Sohda M, Higuchi T, et al. Effektivitet av FDG-PET vid screening av synkron cancer i andra organ hos patienter med matstrupscancer. Anticancer Res. 2014;34:283-7.

29. Smith RA, Cokkinides V, Brooks D, et al. Cancer screening in the United States, 2011: a review of current American Cancer Society guidelines and issues in cancer screening. CA Cancer J Clin. 2011;61:8-30.

30. Hewitt M, Greenfield S, Stovall E, redaktörer. Från cancerpatient till canceröverlevare: förlorad i övergången. Washington, DC: The National Academies Press; 2006.

31. Demark-Wahnefried W, Pinto BM, Gritz ER. Främjande av hälsa och fysisk funktion hos canceröverlevare: potential för förebyggande åtgärder och kvarstående frågor. J Clin Oncol. 2006;24:5125-31.