Den viktiga betydelsen av en minskning av plasmakolesterolet för att minska den kardiovaskulära risken har tydligt visats i stora kliniska prövningar med statiner. Trots de tydliga riskerna med hyperlipidemi och de bevisade fördelarna med lipidsänkande behandlingar är det dock endast en minoritet av patienterna som för närvarande uppnår de rekommenderade behandlingsmålen för LDL-kolesterol i klinisk praxis.1,2 Fler patienter behandlas för lipidsänkning än någonsin tidigare, men det finns fortfarande en betydande grad av underbehandling. Detta beror på ett antal faktorer, bland annat patienternas bristande följsamhet, tolerabilitetsproblem, varierande läkaruppföljning, att patienterna inte får adekvata doser av de lipidsänkande läkemedel som finns tillgängliga och att läkemedlen i sig inte är optimala.

Statiner förskrivs i stor utsträckning och är etablerade som första linjens behandling för primär- och sekundärprevention av kranskärlssjukdom. Nyttan av behandlingen varierar dock mellan olika patienter. Genetisk variation kan bidra till interindividuella variationer i den kliniska effekten av läkemedelsbehandling, och betydande framsteg har gjorts när det gäller att identifiera vanliga genetiska polymorfismer som påverkar känsligheten för statinbehandling. Hittills har mer än 30 kandidatgener med anknytning till statinernas farmakokinetik och farmakodynamik undersökts som potentiella bestämningsfaktorer för läkemedelsrespons när det gäller sänkning av LDL-kolesterol.3

Det finns också en viktig koppling mellan kolesterolabsorptionen via kosten och kolesterolproduktionen. Hämning av kolesterolsyntesen med statiner ökar kolesterolabsorptionen, och minskad kolesterolabsorption ökar kolesterolsyntesen. Detta förklarar delvis varför det är svårt att uppnå LDL-mål hos många patienter. Kolesterolpoolen i tarmen är också en viktig källa till kolesterol i blodet och härrör från gallsekretion och kosten. Ungefär hälften av kolesterolet i tarmen absorberas till blodet. Absorptionen av överskottskolesterol kan öka mängden kolesterol som lagras i levern, vilket leder till ökad sekretion av mycket lågdensitetslipoproteiner (VLDL) och bildning av LDL-kolesterol samt nedreglering av LDL-receptoraktiviteten, vilket leder till ökade LDL-kolesterolnivåer i plasma. Genetisk variation vid genloci som påverkar kolesterolabsorptionen i tarmen omfattar apolipoprotein (apo) E4, adenosintrifosfatbindande kassettransportörer G5 och G8, kolesterolproduktion såsom 3-hydroxi-3-metylglutarylkoenzym A-reduktas (HMGCoa) och lipoproteinkatabolism såsom apoB och LDL-receptorn. Alla kan spela en roll för att modulera responsiviteten liksom gener som är involverade i metabolismen av statiner, t.ex. cytokrom P450.3

Kolesterolmetabolism med tonvikt på syntes och absorption

Humana kolesterolnivåer är beroende av flera inbördes relaterade processer: dess syntes (främst i levern, endokrina organ, muskeln och huden), absorption från kosten och utsöndring i gallan (se figur 1). Balansen mellan dessa processer varierar mellan individer på så sätt att vissa kan ha ett relativt stort bidrag av hepatisk syntes medan andra kan ha ett högt upptag via kosten. Av det kolesterol som absorberas i tarmarna kommer cirka 75 % från gallkällor som genomgår enterohepatisk cirkulation, medan kostkällor står för cirka 25 % (se figurerna 2 och 3).4 Medan tarmabsorptionen av gallsyror i stort sett är fullständig under normala förhållanden, är kolesterolabsorptionen hos friska vuxna frivilliga varierande, med 29-81 % (medelvärde 56 %) absorberad i tunntarmen. Denna variation har observerats i många studier där kolesterolabsorptionen varierade mellan 25 och 75 %.4

I försökspersoner som konsumerar en konsekvent diet är både den fraktionella och absoluta absorptionen av kolesterol negativt associerad med kolesterolsyntesen.5 Denna dynamiska process reagerar på kosten. En typisk nordamerikansk kost innehåller cirka 450 mg kolesterol per dag (varav 55 % absorberas), medan kolesterolsyntesen vid en sådan blygsam kolesterolkost är 11-13 mg/kg/dag.6 Minskad absorptionseffektivitet och minskad kolesterolsyntes, som mekanistiskt har knutits till minskad HMGCoa-reduktasaktivitet, är de viktigaste kompensationsmekanismerna för ökat kostintag. Andra mekanismer, t.ex. ökad biliär återutsöndring av kolesterol eller ökade fekala gallsyror, spelar mindre roller i den kompenserande processen,6 och en ökning av gallsyrasyntesen är variabel. McNamara och medarbetare undersökte effekterna av att ändra kolesterol i kosten och fettkvaliteten från fleromättat till mättat fett i kosten för att fastställa vilken som är den viktigaste faktorn för serumkolesterolet. När kolesterol i kosten ökas från 250 mg per dag till 800 mg per dag fann man minskad effektivitet i kolesterolabsorptionen och minskad hepatisk syntes. Den viktigaste bestämningsfaktorn för plasmakolesterolnivåerna var dock måltidernas fettkvalitet.7 Plasmakolesterolresponsen vid en ökning av kolesterol i kosten med 100 mg/dag är i genomsnitt endast 2,2 mg/dl (se figur 4).

McNamara och medarbetare visade att även om ungefär två tredjedelar av försökspersonerna kan kompensera för ett ökat kolesterolintag var den viktigare och mer konsekventa bestämningsfaktorn för plasmatotalkolesterol- (TC) och LDL-kolesterolnivåerna matfettkvaliteten (mättad kontra omättad) än kolesterolinnehållet i sig.7 Ett extremt exempel på den stränga regleringen av dessa processer är fallrapporten om en man som äter 25 ägg (5 g kolesterol) per dag men har ett normalt plasmakolesterol. Denna man absorberade endast 18 % av kolesterolet från kosten jämfört med 55 % hos kontroller som konsumerade i genomsnitt 220 mg kolesterol per dag.8 Den endogena kolesterolsyntesen minskar faktiskt med ökad konsumtion av kolesterol från kosten; detta är en graderad reaktion inom det normala intervallet för den dagliga kolesterolkonsumtionen från 26-650 mg.9 Ett mycket effektivt undertryckande av den endogena kolesterolsyntesen observeras hos Masai i Östafrika, som har lågt serumkolesterol och låg förekomst av ateroskleros, bedömd med hjälp av histologi vid obduktion, trots en fett- och kolesterolrik kost (som huvudsakligen består av mjölk från zebukor, blod från kor och ibland kött, vilket ger 66 % av kalorierna från fett och 600-2 000 mg kolesterol per dag) och ett högt kolesterolupptag i kosten.10 Det har uppskattats att 15-25 % av befolkningen är hyperresponderande på kolesterol i kosten. Hyperrespondenter på kolesterol i kosten upplever en nästan tre gånger större respons på kolesterol i kosten jämfört med resten av befolkningen (se tabell 1).

Om en viss patient huvudsakligen absorberar kolesterol (”absorberare”), syntetiserar kolesterol (”syntetiserare”) eller uppvisar en intermediär fenotyp (”blandad”) kan vara av betydelse för den lipidsänkande terapin. Personer som är hyperabsorberare av kolesterol kan inte bara ha markant annorlunda lipid- och lipoproteinnivåer än de som har en syntetiserande fenotyp, utan deras respons på statinbehandling kan också vara suboptimal. I protokollet för Scandanavian Simvastatin Survival Study (4S) var en uppjustering av simvastatindosen från 20 till 40 mg/dag förskriven i förväg för de patienter som inte lyckades nå en behandlings-TC på under 5,2 mmol/l efter sex veckor11 .

En liknande titrering användes också i IDEAL-studien (Incremental Decrease in Endpoints Through Aggressive Lipid-lowering Therapy).12 När de patienter som krävde upptitrering av dosen (dåliga svarare) jämförs med en undergrupp av dem som inte behövde det (goda svarare) framträder skillnader i kolesterolmetabolismen. De som svarade bra hade högre baslinjenivåer av kolesterolsyntesmarkörer och lägre nivåer av absorptionsmarkörer än de som svarade dåligt.

I en annan delstudie av 4S-studien bestämdes kolestanol hos 867 patienter vid baslinjen innan de randomiserades till placebo eller simvastatin, och populationen stratifierades i kvartiler av förhållandet mellan kolestanol och kolesterol.13 De som befann sig i den lägsta kvartilen, som representerar patienter med mer kolesterolsyntes och mindre absorption av kolesterol, hade de största svaren i serumkolesterol på simvastatin och den största minskningen av prekursorsteroler; detta stämmer överens med den större hämmningen av kolesterolsyntesen hos patienter som i första hand syntetiserar kolesterol trots att fler patienter som är dåliga kolesterolsynteser fick dosen av simvastatin ökad.

Samma data har rapporterats med atorvastatin, där 20 eller 40 mg/dag (i genomsnitt 29 mg/dag) under ett år ökade campesterolet med cirka 80 % och minskade lathosterolen med 50 %. Denna minskning av kolesterolprekursorer korrelerade med minskningen av TC. Intressant nog, liksom med simvastatin, hade patienter som hade högre utgångsnivåer av markörer för kolesterolabsorption ett sämre LDL-kolesterolsvar på atorvastatin.14 Dessa resultat, som visar på förändringar i markörer för kolesterolsyntes och -absorption, har bekräftats i statininterventionsförsök där man använt sig av sterolbalans och fraktionell absorption.15 Denna reboundökning av kolesterolabsorptionen vid statinanvändning kan förklara varför en liten andel av de behandlade patienterna har minskat svar på statiner vid långtidsuppföljning.16

På samma sätt har hämning av kolesterolabsorptionen också visat sig ge reboundökningar av kolesterolsyntesen. Patienter med hämmad kolesterolabsorption, t.ex. patienter med tarmresektioner eller celiaki, har en ökad kolesterolsyntes som bestäms av sterolbalansen och ökade nivåer av syntesmarkörer.17 Denna effekt ses också vid läkemedelsbehandling. Ezetimib minskade den fraktionella kolesterolabsorptionen från 50 till 23 %, en minskning med 54 % (p<0,001), och denna effekt bekräftades också av minskningar av förhållandet campesterol och sitosterol:kolesterol på 41 respektive 34 %. Omvänt ökade ezetimib 10 mg/dag syntesen med 89 % (p<0,001) genom sterolbalans och ökade även det giltiga surrogatet för kolesterolsyntesen, förhållandet lathosterol:kolesterol, med 72 % (p<0,001).18

På samma sätt minskar stanolesterutfodring för att minska kolesterolabsorptionen markörer för absorptionen (kolestanol och växtsteroler), medan ökningen av kolesterolprekursorsteroler och ökningen av förhållandet mellan en prekursorsterol:växtsterol korrelerade negativt med LDL-kolesterolsvaret på stanolesterutfodring.19

Från en 4S-subgrupp hade patienter med statinbehandling som valts ut på grund av ett högt kolestanol:kolesterolförhållande i utgångsläget (vilket tyder på betydande kolesterolabsorption) en 7-procentig minskning av TC och en 12-procentig minskning av LDL-kolesterolet efter att ha behandlats med sitostanolestermargarin, medan de med ett lågt kolestanol:kolesterolförhållande inte hade någon signifikant minskning av TC eller LDL-kolesterolet.20 Den kliniska betydelsen av att hämma kolesterolabsorptionen bör inte underskattas, eftersom en nästan fullständig hämning av denna väg hos typ 2-diabetiker med en kombination av neomycin och sitolestermargarin minskade LDL-kolesterolet med 37 %.21

I en 868 subgruppsanalys av patienter som ingick i 4S-studien hade de som befann sig i den högsta kvartilen av kolestanol:kolesterol ingen klinisk nytta av simvastatinbehandling och hade en 2,2-faldigt ökad risk för större hjärthändelser jämfört med patienter i den lägsta kvartilen22 . Bristen på serumlipidsvar hos patienter som har en ”absorberande” fenotyp innebär alltså en ökad risk för en hård klinisk slutpunkt. Omvänt kan man förvänta sig att patienter som är statinhyporesponders, dvs. absorberare, har ett förbättrat svar på antiresorptiva medel. I en grupp hyperkolesteraemiska patienter som fick statinbehandling var hyporesponders på statinbehandling hyperresponders på ezetimib. Detta stämmer överens med behovet av att behandla enskilda patienter med olika terapeutiska modaliteter.23 Faktum är att de individuella svaren på ezetimib varierade från en minskning av LDL-kolesterolet med 6 till 60 %; detta står i kontrast till genomsnittet på 20 % som rapporterats i befolkningsstudier där ingen analys av interindividuell variation görs.

En förståelse för kolesterolmetabolismen kan också vara användbar för att vägleda behandlingen av patienter med familjär hyperkolesteremi utöver ”vanliga” patienter. Hos patienter som är heterozygota för familjär hyperkolesteremi förutspådde högre plasmamevalonsyra (ett surrogat för kolesterolsyntesen)24 ett gott svar på statinbehandling, och de som hade ett gott svar uppvisade en större minskning av plasmamevalonsyrakoncentrationerna vid behandling. Dessutom var E4-genotypen, som har förknippats med relativt sett större absorption av kolesterol, vanligare hos dem som svarade dåligt än hos dem som svarade bra på statinbehandling hos patienter med heterozygot familjär hyperkolesteremi. Svårighetsgraden av den underliggande mutationen i LDL-receptorn hade inget prediktivt värde.25

Den högre prevalensen av metabolt syndrom och kardiovaskulära sjukdomar som observerats hos sydasiater, afroamerikaner och latinamerikaner belyser behovet av att forska om kolesterolmetabolismen i olika etniska grupper. Denna ökande prevalens av kardiovaskulära sjukdomar i dessa befolkningar är delvis relaterad till stadsboende och antagandet av västerländsk livsstil och kost. Även om det på senare tid har gjorts få formella utvärderingar av kolesterolmetabolismen i olika etniska grupper, tyder extrapolering från tillgängliga uppgifter i andra etniska grupper på att när diabetesbenägna befolkningar ökar i vikt och får en fenotyp av metaboliskt syndrom, så ändrar de kolesterolmetabolismen från en ”absorberande” till en ”syntetiserande” fenotyp. Flera försenade statinförsök i dessa befolkningsgrupper, t.ex. Investigation of Rosuvastatin in South-Asian subjects (IRIS), kommer att ge värdefull information om kolesterolmetabolismen i dessa befolkningsgrupper. En förståelse för den skiftande kolesterolmetabolismen är också viktig när vi ger kostråd till våra patienter. Det erkänns nu att det inte är lika viktigt att minska kolesterolet i kosten som att minska mättat fett och viktnedgång.

Implikationer och slutsats

Vikten av att erkänna att genetiska och miljömässiga faktorer leder till skillnader i kolesterolmetabolismen är av klinisk betydelse för behandlingen av hyperlipidemi. Även om statiner kommer att förbli den gyllene standarden för behandling av hyperkolesteremi under många år framöver, misslyckas många högriskpatienter med att nå LDL-målen eller tolererar inte statiner. Eftersom vi har terapeutiska alternativ för att hämma såväl kolesterolabsorptionen som kolesterolsyntesen kan vi skräddarsy LDL-behandlingen individuellt. LDL-kolesterolsänkningar på mer än 65 % är möjliga när man kombinerar en statin och ezetimib. Eftersom vi strävar efter lägre mål för LDL-kolesterol måste vi oftare använda kombinationsläkemedel. Kunskap om patientens kolesterolmetabolism och därmed det optimala sättet att behandla en viss patient kan dock minska behandlingskostnaderna, minimera biverkningar på grund av onödig förskrivning av läkemedel och, viktigast av allt, öka antalet högriskpatienter som uppnår sitt mål för LDL-kolesterol på <1,8 mmol/l (70 mg/dl).