Humant papillomvirus (HPV) är en utbredd sexuellt överförbar infektion. Hos både män och kvinnor kan HPV-infektion leda till ett spektrum av genitourinära manifestationer som sträcker sig från genitala vårtor till cancer. Livmoderhalscancer är nästan alltid förknippad med högrisk HPV-infektion. För män kan peniscancer utvecklas efter eller oberoende av HPV-infektion. Basaloid- och vårtsubtyper av skivepitelcancer i penis är oftast förknippade med HPV-infektion. Ytterligare forskning om de molekylära förändringar som orsakas av HPV-infektion kan ge prognostiska markörer och framtida behandlingsmål. Tills en effektiv behandling av HPV-infektion har utvecklats kommer förebyggande åtgärder att förbli i fokus för sjukdomsbekämpning. För kvinnor används vaccinering i allt större utsträckning för att förebygga HPV-infektion och efterföljande utveckling av livmoderhalscancer. Nya rekommendationer för rutinmässig vaccination av män kan ytterligare minska cancerfallen för både män och kvinnor.

Introduktion

Penilcancer är en relativt sällsynt malignitet i USA. Fördröjd presentation och felaktig diagnos kan leda till både dåliga funktionella resultat efter behandling och minskad överlevnad. Flera riskfaktorer har identifierats för utveckling av peniscancer, vilket visar på två vägar till malign omvandling, med närvaron eller frånvaron av infektion med humant papillomvirus (HPV) som en central skillnad mellan dem. Förutom peniscancer är HPV-infektion förknippad med flera andra maligniteter, bland annat livmoderhalscancer, analcancer och orofarynxcancer. Det nästan allestädes närvarande sambandet mellan HPV-infektion och livmoderhalscancer har lett till omfattande insatser för att bättre förstå och förebygga HPV-infektion. Hos män leder HPV-infektion till ett brett spektrum av genitourinär patologi, från genitala vårtor till penis- och analcancer. HPV har påvisats i en tredjedel till hälften av peniscancer. Denna artikel ger en omfattande och aktuell genomgång av HPV-infektioners roll hos män och i utvecklingen av peniscancer.

Genital HPV-infektion hos män

HPV-infektion är den vanligaste sexuellt överförbara infektionen i USA. Infektion med onkogent HPV verkar vara nödvändig för utveckling av livmoderhalscancer. Utifrån denna observation har associationsstudier av utvecklingen av livmoderhalscancer identifierat högrisk- och lågrisk-HPV-genotyper, klassificerade efter deras onkogenicitet. Högriskgenotyperna omfattar 16, 18, 33 och 35, medan lågriskgenotyperna omfattar 6 och 11. Även om HPV-infektion tycks orsaka all livmoderhalscancer orsakar den endast en bråkdel av peniscancer. Detta kan bero på ökad motståndskraft mot malign omvandling i penisvävnad jämfört med livmoderhalsvävnad.

För att förbättra vår förståelse av förhållandet mellan HPV-infektion och genitala sjukdomar hos män har studier genomförts som utvärderat prevalensen av HPV-infektion och bärarskap hos män. I studier där man försöker påvisa HPV-DNA från anogenitala provtagningar av män är prevalensen ofta 20 % eller högre. Prevalensen av HPV-infektion hos vuxna män verkar vara konstant i alla åldersgrupper, utan att visa en nedgång hos äldre män, vilket man ser hos äldre kvinnor.

HPV-infektion kan resultera i ett spektrum av genitourinära manifestationer. Hos män kan infektion orsaka genitala vårtor, penil intraepitelial neoplasi (PeIN) och penilkarcinom. De flesta HPV-infektioner förblir asymtomatiska och upp till 70 % av dem försvinner inom ett år. I en multinationell, prospektiv, longitudinell studie (HPV Infection in Men ) var mediantiden till dess att infektionen försvann 7,5 månader. För HPV 16 – ett onkogent HPV med hög risk – var mediantiden längre, 12,2 månader. När infektionerna inte försvinner visar de sig oftast som genitala vårtor. Även om vårtor är godartade och vanligtvis symtomfria kan lesionerna bli problematiska, med smärta, klåda och blödning. Förekomsten av vårtor är kosmetiskt vanställande och kan orsaka lidande för patienten. Vårtorna kan också bli större och sprida sig till nya platser. Genitalvårtor är mycket smittsamma, och upp till 64 % av sexualpartnerna kommer så småningom också att utveckla vårtor. Det är dock osannolikt att behandling av genitala vårtor skulle förhindra överföring, eftersom partnerna vanligtvis redan har blivit smittade innan lesionerna uppträder.

PeIN är en klinisk enhet som är förknippad med HPV-infektion, med flera olika klassificeringssystem. I likhet med skivepitelcancer (SCC) in situ utgör PeIN en dysplastisk premalign lesion. För att klassificera PeIN använder läkare ett system som liknar det som används för cervikal intraepitelial neoplasi, med kategorierna PeIN I, II och III. Kliniskt delas PeIN ofta in i erythroplasia of Queyrat (EQ), Bowens sjukdom (BD) och bowenoid papulos. EQ uppstår på glansens och förhudens slemhinnor, medan BD finns på den keratiniserade huden på penisskaftet. EQ-lesioner har vanligtvis den högsta risken att utvecklas till SCC. Studier som utvärderar prevalensen av HPV-DNA i PeIN-lesioner har visat att 60 % till 100 % av lesionerna testar positivt. I en av de större studierna, som också utvärderade HPV-subtyper, testades 90 % av PeIN-lesionerna positivt för HPV, där HPV 16 var den vanligaste typen (40,7 %). Den lägre frekvensen av HPV-associerat invasivt peniscancer i förhållande till den mer utbredda korrelationen mellan HPV och PeIN har lett till att man föreslagit ett nytt klassificeringssystem bestående av fyra kategorier baserade på immunohistokemiska profiler: differentierad, basaloid, warty och warty-basaloid PeIN. Klassificeringssystemet identifierar differentierad PeIN baserat på avsaknad av HPV-association, medan odifferentierade eller basaloida/warty/warty-basaloida lesioner vanligtvis är HPV-positiva. Detta system ger en grund för den bimodala patogenesen för PeIN baserat på förekomst eller frånvaro av HPV. Differentierad PeIN förekommer oftare i länder med högre incidens av peniscancer, medan odifferentierad PeIN är vanligare i områden med lägre incidens av peniscancer. College of American Pathologists har antagit det differentierade/undifferentierade klassificeringssystemet för PeIN.

Progressionen av prekursorlesioner till invasivt peniscancer är inte helt klarlagd. I en studie av 288 invasiva peniscancer och tillhörande lesioner fanns skivepitelhyperplasi i 83 % av fallen, låggradig PeIN i 59 % och höggradig PeIN i 44 %. Detta skulle tyda på en utveckling från hyperplasi till låggradig PeIN till höggradig PeIN. Det noterades att hyperplasi var vanligare i vanliga och verrucösa SCC, medan höggradig PeIN var vanligare i vårtiga/basaloida tumörer.

Penilcancerincidens

Penil SCC är ovanligt i den utvecklade världen. År 2015 fick uppskattningsvis 1 820 män diagnosen i USA, och man uppskattade att 310 män skulle dö av sjukdomen. Incidensen i USA är cirka 0,8 per 100 000 män. I utvecklingsländerna rapporteras dock en incidens på upp till 4,4 per 100 000 män, men den minskar. Peniscancer förekommer oftast hos äldre män, med en toppincidens under det sjunde decenniet. Två vägar har föreslagits för utveckling av peniscancer – en som är relaterad till HPV-infektion och en som är relaterad till fimos och/eller kronisk inflammation. Flera riskfaktorer har identifierats för utveckling av peniscancer, däribland dålig hygien, fimos, rökning och avsaknad av omskärelse. Andra riskfaktorer är ökat antal sexpartners, bristande kondomanvändning och förekomst av balanit eller lichen sclerosus. Peniscancer är sällsynt hos män som är omskurna vid födseln. Även i de utvecklingsländer som har höga halter av peniscancer har undergrupper inom befolkningen som genomför neonatal omskärelse lägre halter av peniscancer.

HPV- förekomst i peniscancer

För kvinnor är nästan alla invasiva livmoderhalscancrar förknippade med påvisbart onkogent HPV vid användning av känslig polymeraskedjereaktion. HPV-detektion hos män är dock mer varierande, och det har därför föreslagits att vissa peniscancer är associerade med HPV medan andra inte är det. En systematisk genomgång av studier som utvärderar HPV-prevalens i peniscancer visade att 48 % av de utvärderade tumörerna testade positivt för HPV. En annan studie bekräftade dessa resultat och identifierade HPV i 46,9 % av tumörerna, där HPV 16 och 18 utgjorde de vanligaste typerna (tabell 1).

I likhet med variationen i HPV-infektion mellan differentierad och odifferentierad PeIN har variation i HPV-frekvensen mellan de olika histologiska subtyperna av SCC observerats. De mer keratiniserade subtyperna, såsom vanlig och verrucös SCC, har lägre HPV-detektion jämfört med vårtig och basaloid SCC. I en systematisk genomgång av HPV-infektion vid peniscancer varierade HPV-prevalensen avsevärt mellan de histologiska subtyperna av SCC. I den här studien upptäcktes HPV i endast 22,4 % av verrucous SCC men i 66,3 % av de basaloida/warty-subtyperna. Den vanligaste HPV-typen som identifierades var HPV 16, som sågs i 30,8 %, medan HPV 6 och HPV 18 representerade 6,7 % respektive 6,6 %. Andra studier har bekräftat den högsta HPV-detektionsfrekvensen i basaloid SCC, en medelhög frekvens i warty SCC och låga frekvenser i vanliga och papillära karcinom (tabell 2).

Heterogeniteten hos HPV-associerade tumörer har ökat övervägandet av HPV-närvaro som en prognostisk markör för överlevnad. I andra HPV-relaterade maligniteter har studier visat att HPV-association kan leda till förbättrad överlevnad. Bland patienter som genomgick kemoradiationsterapi för orofaryngeal SCC hade de med HPV-positiva tumörer en förbättrad total 3-årsöverlevnad. På samma sätt var HPV-positivitet vid analcancer förknippad med förbättrad total och sjukdomsspecifik överlevnad. I en multivariat modell med p16-status som surrogat för HPV rapporterades ett oberoende och signifikant samband mellan p16 och förbättrad överlevnad för analcancer. När det gäller peniscancer utvärderade en tidig studie HPV-prevalensen med avseende på överlevnad hos 176 patienter som behandlades mellan 1963 och 2001. Högrisk-HPV upptäcktes i 29 % av tumörerna och var förknippat med bättre 5-års sjukdomsspecifik överlevnad-92 %, jämfört med 78 % för HPV-negativa tumörer. I en multivariat analys var tumörens HPV-status en oberoende prediktor för överlevnad. Samma grupp genomförde nyligen en uppdaterad studie av samtida peniscancerpatienter som behandlades mellan 2001 och 2009. Högrisk-HPV upptäcktes hos 25 % av patienterna och var förknippat med förbättrad 5-års sjukdomsspecifik överlevnad-96 % jämfört med 82 % (P = .016). Denna överlevnadsfördel förblev signifikant vid multivariat analys (hazardkvot , 0,2; P = .03). Andra studier har dock inte kunnat visa en överlevnadsfördel för HPV-positivitet. I en studie av 82 män som behandlades med penektomi och bilateral lymfadenektomi var HPV-positiva tumörer förknippade med mindre lymfatisk embolisering av neoplastiska celler, men detta resulterade inte i skillnader i lymfkörtelmetastaser eller 10-årig total överlevnad. I en studie som utvärderade p53-status som en prognostisk faktor fann man dessutom att patienter som var positiva för p53 och HPV-DNA hade sämre total överlevnad. Dessa motstridiga resultat kan vara relaterade till geografiska variationer i frekvens och patogenes av HPV-relaterad peniscancer. En bättre förståelse av de genetiska vägar som är involverade i malign omvandling kan förbättra vår förståelse av HPV-infektion som prognostisk markör.

HPV-inducerade genetiska och epigenetiska förändringar

Flera studier har undersökt de olika onkogena vägarna för HPV-inducerad peniscancer och icke-infektiös peniscancer genom att utvärdera de genomiska och epigenetiska förändringarna i peniscancer. De onkogena egenskaperna hos HPV-infektion är relaterade till virusproteinerna E6 (som verkar på p53-banan) och E7 (som verkar på tumörsuppressorn retinoblastoma (Rb)). Särskilt E7-aktiviteten på Rb blockerar återkopplingshämningen på p16Ink4a, vilket resulterar i ökat uttryck av p16Ink4a . I en studie av 53 peniscancerprover testades 20 positivt för HPV-DNA, där högrisk-HPV 16 var den vanligaste HPV-typen som identifierades (15/20). Av dessa 15 prover identifierades HPV 16 E6/E7-transkript i 13 av dem. Immunfärgning för p16Ink4a visade att 12 av de 13 hade stark nukleär och cytoplasmatisk färgning, vilket bekräftade sambandet mellan ökat uttryck av p16Ink4a och högrisk-HPV-infektion, vilket stämmer överens med fynd i cervikala lesioner. Det starka sambandet mellan HPV-infektion och ökat uttryck av p16Ink4a har resulterat i användningen av immunfärgning av p16Ink4a som ett sätt att testa HPV.

Och även om interferens med tumörsuppressorerna p53 och Rb upplevs som de mest kritiska onkogena effekterna av HPV-infektion, kan andra genetiska förändringar också vara viktiga. Förändrat uttryck av mikro-RNA (miRNA) har utvärderats i andra SCC till följd av HPV-infektion och kan vara viktigt för störningar i genregleringen som resulterar i onkogena effekter. I en studie som utvärderade miRNA-uttryck i peniscancerprover var miR-218-uttrycket minskat i prover som var positiva för högrisk-HPV-infektion. Tillsammans med nedreglering av p53 och Rb kan minskningen av miR-218 vara en viktig händelse i HPV-inducerad karcinogenes.

För att ytterligare karakterisera genomiska förändringar till följd av HPV-infektion har array komparativ genomisk hybridisering använts för att jämföra tumörer efter HPV-positivitet. I en studie identifierades 19 regioner med genomiska förändringar som korrelerade med HPV-positiva tumörer. Av dessa regioner uppvisade nio platser förändringar som liknade tidigare beskrivna förändringar i studier av livmoderhalscancer. Detta resultat kan förbättra förståelsen av cellulära förändringar som orsakas av integration av virusgenomet efter HPV-infektion.

Förutom genomiska förändringar kan HPV-infektion resultera i epigenetiska förändringar som inducerar onkogenes och kan vara förutsägande för överlevnad. I en studie där man använde metyleringsarrays för hela arvsmassan för att utvärdera HPV-positiva peniltumörprover skapades en HPV-specifik epigenetisk signatur som främst var hypometylerad. Denna epigenetiska signatur kunde identifiera HPV-associerade tumörer i en oberoende kohort av SCC-tumörer i huvud och hals. Vidare kunde en uppsättning av 30 HPV-specifika metyleringspositioner förutsäga sjukdomsfri överlevnad i en grupp prov från huvud- och hals- och livmoderhalscancer. Identifiering av dessa epigenetiska signaturer kan förbättra vår förståelse av HPV-relaterad onkogenes, förutsäga överlevnad i grupper med HPV-inducerad cancer och identifiera potentiella terapeutiska mål.

Förebyggande av HPV-infektion och peniscancer

Då det för närvarande inte finns någon behandling för HPV-infektion, är förebyggande av infektion det enda sättet att minska sjukdomsbördan. Även om man har undersökt hur man kan minska risken för HPV-infektion genom att begränsa antalet sexuella partner under hela livet, kan även de som har en enda sexuell partner under hela livet utveckla en infektion. Användning av kondom har också föreslagits som ett sätt att minska HPV-överföringen. En studie av nyligen sexuellt aktiva kvinnor visade en 70-procentig minskning av HPV-infektion när partnerna använde kondom vid alla tillfällen av sexuell aktivitet.

Misslyckad omskärelse är en känd riskfaktor för peniscancer. Det är dock oklart om omskärelse skyddar mot HPV-infektion. I en rapport om tre män som genomgick neonatal omskärelse och senare utvecklade peniscancer konstaterades att alla tre männen hade en avlägsen historia av kondylom i penisen, och hos en patient hade onkogent HPV påvisats i tumören. Dessa tre fall tyder på att HPV:s onkogena potential kvarstår trots neonatal omskärelse. Flera studier har utvärderat HPV-prevalensen baserat på omskärelsestatus. I en studie av män i collegeåldern som kom till en klinik för sexuellt överförbara sjukdomar skyddade tidigare omskärelse dem inte från HPV-infektion. I den longitudinella, multinationella HIM-studien var HPV-incidens och -clearance inte signifikant annorlunda hos omskurna män. Studier av vuxna män som genomgått omskärelse har dock visat på en skyddande effekt jämfört med kontrollgrupper. I en studie från Uganda hade män som genomgick omskärelse en 35 % minskad risk för HPV-infektion. Skyddseffekten var likartad mot lågrisk- och högrisk-HPV-infektioner. Samma grupp visade också att det tog kortare tid innan högrisk-HPV-infektioner försvann hos män som genomgått omskärelse av vuxna.

En av de bästa metoderna för att minska HPV-infektioner är vaccinering. En stor vaccinationsstudie på män visade en signifikant minskning av HPV-infektioner och genitala lesioner med vaccinet. Inga fall av PeIN utvecklades i vaccinationsarmen, vilket tyder på att vaccinering med tiden kan minska både precancerösa och maligna lesioner. År 2009 godkändes det quadrivalenta HPV-vaccinet för män i åldern 9-26 år. Centers for Disease Control and Prevention (CDC) Advisory Committee on Immunization Practices (ACIP) övervägde först HPV-vaccination av män som ett alternativ 2009 men rekommenderade inte rutinmässig vaccination förrän 2011. I den senaste uppdateringen av ACIP rekommenderas rutinmässig vaccination av män som börjar vid 11 eller 12 års ålder med antingen det quadrivalenta eller 9-valenta vaccinet, och man rekommenderar även vaccination av män i åldrarna 13-21 år som inte har slutfört en tre-doscykel. Män i åldern 22-26 år kan vaccineras, särskilt män som har sex med män och de som har nedsatt immunförsvar. För närvarande tar varken National Comprehensive Cancer Network eller European Association of Urology Guidelines upp vaccination som en metod för att minska utvecklingen av peniscancer. Framtida studier som bekräftar vaccinets nytta och kostnadseffektivitet kan förbättra utnyttjandet.

Slutsats

HPV-infektion är den vanligaste sexuellt överförbara infektionen och en känd riskfaktor för utveckling av peniscancer. Högrisk HPV-infektioner förekommer i cirka 40 % av peniscancerfallen i den utvecklade världen. En förbättrad förståelse av förhållandet mellan HPV-infektion och malign omvandling har potential för framtida prognostiska markörer och behandlingsmål. För närvarande finns det ingen behandling för HPV-infektion förutom hantering av kutana lesioner. Ett effektivt och säkert vaccin har utvecklats som skulle kunna minska frekvensen av genitala lesioner, med förhoppningen att cancer också skulle kunna förebyggas. Ökad vaccinanvändning enligt CDC:s rekommendation kan ge långsiktiga hälsofördelar för både män och kvinnor.

Finansiellt avslöjande: Författarna har inga betydande ekonomiska intressen eller andra förbindelser med tillverkaren av någon produkt eller leverantör av någon tjänst som nämns i denna artikel.

1. Cates W Jr. Estimates of the incidence and prevalence of sexually transmitted diseases in the United States. American Social Health Association Panel. Sex Transm Dis. 1999;26:S2-S7.

2. Muñoz N, Bosch FX, de Sanjose S, et al. Epidemiologisk klassificering av typer av humant papillomvirus som är associerade med livmoderhalscancer. N Engl J Med. 2003;348:518-27.

3. Dunne EF, Nielson CM, Stone KM, et al. Prevalence of HPV infection among men: a systematic review of the literature. J Infect Dis. 2006;194:1044-57.

4. Anic GM, Giuliano AR. Genital HPV-infektion och relaterade lesioner hos män. Prev Med. 2011;53(suppl 1):S36-S41.

5. Giuliano AR, Lee J-H, Fulp W, et al. Incidence and clearance of genital human papillomavirus infection in men (HIM): a cohort study. Lancet. 2011;377:932-40.

6. Oriel JD. Naturlig historia av genitala vårtor. Br J Vener Dis. 1971;47:1-13.

7. Chaux A, Pfannl R, RodrÃguez IM, et al. Distinctive immunohistochemical profile of penile intraepithelial lesions: a study of 74 cases. Am J Surg Pathol. 2011;35:553-62.

8. Wieland U, Jurk S, Weissenborn S, et al. Erythroplasia of Queyrat: Co-infektion med kutant cancerframkallande humant papillomvirus typ 8 och genitala papillomvirus i ett carcinoma in situ. J Invest Dermatol. 2000;115:396-401.

9. Rubin MA, Kleter B, Zhou M, et al. Detection and typing of human papillomavirus DNA in penile carcinoma: evidence for multiple independent pathways of penile carcinogenesis. Am J Pathol. 2001;159:1211-8.

10. Soskin A, Vieillefond A, Carlotti A, et al. Warty/basaloid penile intraepithelial neoplasia is more prevalent than differentiated penile intraepithelial neoplasia in nonendemic regions for penile cancer when compared with endemic areas: a comparative study between pathologic series from Paris and Paraguay. Hum Pathol. 2012;43:190-6.

11. Velazquez EF, Amin MB, Epstein JI, et al. Protokoll för undersökning av prover från patienter med cancer i penis. Arch Pathol Lab Med. 2010;134:923-9.

12. Cubilla AL, Velazquez EF, Young RH. Epitelförändringar i samband med invasivt skivepitelcancer i penis: en patologisk studie av 288 fall. Int J Surg Pathol. 2004;12:351-64.

13. Siegel RL, Miller KD, Jemal A. Cancerstatistik 2015. CA Cancer J Clin. 2015;65:5-29.

14. Hernandez BY, Barnholtz-Sloan J, German RR, et al. Burden of invasive squamous cell carcinoma of the penis in the United States, 1998-2003. Cancer. 2008;113:2883-91.

15. Wabinga HR, Parkin DM, Wabwire-Mangen F, et al. Trends in cancer incidence in Kyadondo County, Uganda, 1960-1997. Br J Cancer. 2000;82:1585-92.

16. Markowitz LE, Dunne EF, Saraiya M, et al. Vaccination mot humant papillomvirus: rekommendationer från rådgivande kommittén för vaccinationspraxis (ACIP). MMWR Recomm Rep. 2014;63:1-30.

17. Bleeker MC, Heideman DA, Snijders PJ, et al. Peniscancer: epidemiologi, patogenes och prevention. World J Urol. 2008;27:141-50.

18. Walboomers JM, Jacobs MV, Manos MM, et al. Human papillomavirus är en nödvändig orsak till invasiv livmoderhalscancer i världen. J Pathol. 1999;189:12-9.

19. Backes DM, Kurman RJ, Pimenta JM, et al. Systematisk genomgång av prevalensen av humant papillomvirus vid invasiv peniscancer. Cancer Causes Control. 2009;20:449-57.

20. Miralles-Guri C, Bruni L, Cubilla AL, et al. Humant papillomvirus prevalens och typfördelning i peniscancer. J Clin Pathol. 2009;62:870-8.

21. Cubilla AL, Lloveras B, Alejo M, et al. Värdet av p16(INK4a) i patologin av invasiva skivepitelcancer i penis: en rapport om 202 fall. Am J Surg Pathol. 2011;35:253-61.

22. Ang KK, Harris J, Wheeler R, et al. Human papillomavirus och överlevnad hos patienter med orofarynxcancer. N Engl J Med. 2010;363:24-35.

23. Serup-Hansen E, Linnemann D, Skovrider-Ruminski W, et al. Genotypning av humant papillomvirus och p16-uttryck som prognostiska faktorer för patienter med American Joint Committee on Cancer stadium I till III karcinom i analkanalen. J Clin Oncol. 2014;32:1812-7.

24. Lont AP, Kroon BK, Horenblas S, et al. Förekomst av högrisk-DNA från humant papillomvirus i peniscancer förutsäger ett gynnsamt resultat i överlevnad. Int J Cancer. 2006;119:1078-81.

25. Djajadiningrat RS, Jordanova ES, Kroon BK, et al. Förekomst av humant papillomvirus i invasiv peniscancer och samband med kliniskt resultat. J Urol. 2015;193:526-31.

26. Bezerra ALR, Lopes A, Santiago GH, et al. Human papillomavirus som prognostisk faktor vid karcinom i penis. Cancer. 2001;91:2315-21.

27. Lopes A, Bezerra ALR, Pinto CAL, et al. p53 som en ny prognostisk faktor för lymfkörtelmetastasering vid peniscancer: analys av 82 patienter som behandlats med amputation och bilateral lymfadenektomi. J Urol. 2002;168:81-6.

28. Heidegger I, Borena W, Pichler R. Humanpapillomavirusets roll vid urologiska maligniteter. Anticancer Res. 2015;35:2513-9.

29. Ferreux E, Lont AP, Horenblas S, et al. Bevis för minst tre alternativa mekanismer som riktar in sig på p16INK4A/cyklin D/Rb-vägen vid peniscancer, varav en medieras av humant papillomvirus med hög risk. J Pathol. 2003;201:109-18.

30. Barzon L, Cappellesso R, Peta E, et al. Profilering av uttrycket av humant papillomvirusrelaterade miRNA för cancer i skivepitelcancer i penis. Am J Pathol. 2014;184:3376-83.

31. Busso-Lopes AF, Marchi FA, Kuasne H, et al. Genomic profiling of human penile carcinoma predicts worse prognosis and survival. Cancer Prev Res (Phila). 2015;8:149-56.

32. Feber A, Arya M, de Winter P, et al. Epigenetiska markörer för metastasering och HPV-inducerad tumörigenesering i peniscancer. Clin Cancer Res. 2015;21:1196-206.

33. Winer RL, Hughes JP, Feng Q, et al. Kondomanvändning och risken för genital infektion med humant papillomvirus hos unga kvinnor. N Engl J Med. 2006;354:2645-54.

34. Saibishkumar EP, Crook J, Sweet J. Neonatal circumcision and invasive squamous cell carcinoma of the penis: a report of 3 cases and a review of the literature. Can Urol Assoc J. 2008;2:39-42.

35. Weaver BA, Feng Q, Holmes KK, et al. Utvärdering av genitala platser och provtagningstekniker för detektion av DNA från humant papillomvirus hos män. J Infect Dis. 2004;189:677-85.

36. Albero G, Castellsagué X, Lin H-Y, et al. Manlig omskärelse och förekomst och eliminering av genital infektion med humant papillomvirus (HPV) hos män: HPV Infection in Men (HIM) cohort study. BMC Infect Dis. 2014;14:75.

37. Auvert B, Sobngwi-Tambekou J, Cutler E, et al. Effekten av manlig omskärelse på prevalensen av högrisk humant papillomvirus hos unga män: resultat av en randomiserad kontrollerad studie genomförd i Orange Farm, Sydafrika. J Infect Dis. 2009;199:14-9.

38. Tobian AAR, Serwadda D, Quinn TC, et al. Manlig omskärelse för att förebygga HSV-2- och HPV-infektioner och syfilis. N Engl J Med. 2009;360:1298-309.

39. Gray RH, Serwadda D, Kong X, et al. Manlig omskärelse minskar förvärvet och ökar elimineringen av humant papillomvirus med hög risk hos hiv-negativa män: en randomiserad studie i Rakai, Uganda. J Infect Dis. 2010;201:1455-62.

40. Giuliano AR, Palefsky JM, Goldstone S, et al. Efficacy of quadrivalent HPV vaccine against HPV infection and disease in manes. N Engl J Med. 2011;364:401-11.

41. Petrosky E, Bocchini JA, Hariri S, et al. Användning av 9-valent vaccin mot humant papillomvirus (HPV): uppdaterade HPV-vaccinationsrekommendationer från Advisory Committee on Immunization Practices. MMWR Morb Mortal Wkly Rep. 2015;64:300-4.