Mechanism
Ketogenesens process börjar med fettacyl-CoA-molekyler. Dessa molekyler uppstår vid lipolysen av långkedjiga fettsyror via hormonkänsligt lipas. Triglyceroler och aminosyror kan också vara källor för Acetyl CoA; dessa källor utgör dock vanligtvis mindre än 10 % av den totala mängden. Regleringen av hormonkänsligt lipas (HSL) sker via negativ återkoppling från ökningar av insulin- och glukoskoncentrationen. Positiv återkoppling från glukagon och beta-adrenerga katekolaminer ökar HSL-aktiviteten för att tillhandahålla fler fettacyl-CoA-molekyler. HSL-regleringen sker via fosforylering av proteinkinas A (PKA). PKA aktiveras av cykliskt AMP (cAMP), som ligger direkt nedströms från den receptor på cellytan som påverkas av hormonerna. Fettsyror passerar genom cellmembranet och cirkulerar i blodet. Vissa vävnader i kroppen, t.ex. skelettmuskulatur, hjärtmuskel och lever kan använda fettsyror som energikälla, vilket står i kontrast till att hjärnan inte kan utnyttja fettsyror som energikälla och måste använda ketonkroppar som ett sätt att transportera energi från fettdepåer.
Fettsyror i blodet omvandlas till ketonkroppar när insulinet är lågt och koncentrationen av fettsyror är hög. Fettacyl-CoA transporteras in i leverns mitokondrier med hjälp av karnitinskyttelsystemet. Detta system involverar två transmembranproteiner för att flytta fettacyl-CoA-molekyler över mitokondriernas membran. Det första proteinet är karnitinpalmityltransferas I (CPT I), detta protein på den cytosoliska sidan av mitokondrialmembranet överför fettacylkoagin över det yttre membranet. Under denna process fästs en karnitinmolekyl till fettacyl-CoA-molekylen för att bilda ett acylkarnitin. Akylkarnitinet transporteras genom mitokondriernas matris av ett transportprotein som kallas karnitin/akylkarnitin-translokas. Vid det inre mitokondriella membranet omvandlas acylkarnitinmolekylen tillbaka till acyl-CoA och karnitin av CPT 2.
Ketonsyntesen i levern producerar acetoacetat och beta-hydroxybutyrat från två acetyl-CoA-molekyler. Denna process börjar i leverns mitokondrier efter att den feta acyl-CoA-molekylen har transporterats in i det inre mitokondriella membranet med hjälp av karnitinskytteln. Fettacyl-CoA-molekylerna genomgår beta-oxidation för att bli acetyl-CoA-molekyler. Acetyl-CoA-molekylerna omvandlas antingen till malonyl-CoA med hjälp av acetyl-CoA-karboxylas eller acetoacetyl-CoA med hjälp av 3-ketothiolas. Malonyl CoA fungerar som negativ återkoppling till leverns CPT-1. Acetoacetyl CoA omvandlas vidare till 3-hydroxi-3-metylglutaryl CoA (HMG CoA) av HMG CoA-syntas. HMG CoA-syntas är viktigt för denna process, eftersom det är det hastighetsbegränsande steget för syntesen av ketonkroppar. Regleringen av HMG CoA-syntas påverkas positivt av glukagon och negativt av insulin. HMG CoA omvandlas slutligen till acetoacetat av HMG CoA lyas. I detta skede kan acetoacetat omvandlas till 3-B-hydroxibutyrat (3HB) av 3HB-dehydrogenas. Acetoacetat och 3HB är organiska syror som diffunderar fritt genom cellmembranen till blodet och andra organ i kroppen.
När de anländer till mitokondrierna i avlägsna organ utnyttjas ketonkropparna för energi. Det första steget som är involverat är ett enzym som omvandlar acetoacetat till acetoacetyl CoA. Det enzym som ansvarar för denna omvandling kallas succinyl CoA-oxoacid transferas (SCOT), och det är det hastighetsbegränsande steget för utnyttjandet av ketoner för energi. Höga koncentrationer av acetoacetat återkopplar negativt på SCOT för att minska ketonomvandlingen. Slutligen omvandlas acetoacetyl-CoA till acetyl-CoA av metylacetoacetyl-CoA-tiolas.
Acetyl-CoA kan omvandlas till citrat och kastas genom citronsyracykeln för att producera FADH2 och NADH, eller så kan det omvandlas till oxaloacetat och användas i glukoneogenesen.