Bone

Den hårda bindväv som tillsammans med brosk bildar skelettet hos människor och andra ryggradsdjur. Den består av kalciumfosfatkristaller som är anordnade på en proteinställning. Benet fyller en rad olika funktioner: det har en strukturell och mekanisk roll; det skyddar vitala organ; det utgör en plats för produktion av blodkroppar; det fungerar som en kalciumreserv. Se Bindväv

Det finns två typer av ben i skelettet: de platta benen (till exempel skallens ben och revbenen) och de långa benen (till exempel lårbenet och handens och fötternas ben). Båda typerna kännetecknas av ett yttre skikt av tätt, kompakt ben, så kallat kortikalt ben, och ett inre svampigt benmaterial som består av tunna trabekler, så kallat spongiöst ben. Kortikalt ben består av lager av ben (lameller) i ett ordnat koncentriskt cylindriskt arrangemang runt små Haversianska kanaler. Dessa sammankopplade kanaler leder blodkärl, lymfkärl och nerver genom benet och kommunicerar med periosteum och märghålan. Periosteum är ett tunt membran som täcker benets yttre yta och består av lager av celler som deltar i benets remodellering och reparation. Det spongiösa benet är i kontakt med benmärgen, där en stor del av produktionen av blodkroppar sker. Gränssnittet mellan det spongiösa benet och märgen kallas endosteum, och det är till stor del på denna plats som ben avlägsnas som svar på ett behov av ökat kalcium någon annanstans i kroppen.

Benen bildas genom att osteoblaster, de benbildande cellerna, lägger ner en osteoidmatris, och genom att osteoiden mineraliseras genom att kalciumfosfatkristaller (i form av hydroxiafatit) utvecklas och avsätts i den. Det är mineralen, organiserad i ett regelbundet mönster på en kollagenställning, som ger benet dess styvhet. Osteoid innehåller till stor del fibrer av kollagen typ I och mindre mängder av många icke-kollagena proteiner. Även om dessa proteiners roll i benet inte är väl förstådd, tror man att deras speciella kombination i benet ger denna vävnad den unika förmågan att mineralisera. Det står klart att dessa proteiner interagerar med varandra och att kollagen och flera av de icke-kollagena proteinerna kan binda till specialiserade receptorer på bencellernas yta. Denna bindning är viktig för cellernas vidhäftning till benmatrisen och levererar också beteendesignaler till cellerna. Se Kollagen

De primära celltyperna i benet är de som resulterar i dess bildning och underhåll (osteoblaster och osteocyter) och de som ansvarar för dess avlägsnande (osteoklaster). Osteoblaster bildas genom differentiering av multipotenta stromaceller som finns i periost och benmärgen. Under lämpliga stimuli mognar dessa primitiva stromaceller till benbildande celler på vissa ställen i skelettet. Under olika stimuli kan de också utvecklas till adipocyter (fettceller), muskelceller och kondrocyter (broskceller). Osteocyter, som är osteoblaster som införlivas i själva benvävnaden, är den mest talrika celltypen i benet. De befinner sig i utrymmen (lacunae) i det mineraliserade benet och bildar många förlängningar genom små kanaler (cannaliculi) i benet som ansluter till andra osteocyter och till cellerna på den endostala ytan. Osteocyter är därför idealiskt placerade för att känna av påfrestningar och belastningar på benet och förmedla denna information till osteoblasterna på benytan, vilket gör det möjligt för benet att anpassa sig till förändrad mekanisk belastning genom bildning av nytt ben. Osteocyter anses också vara de celler som upptäcker och styr reparationen av mikroskopiska skador som ofta uppstår i benmatrixen på grund av slitage. Om man inte lyckas reparera de sprickor och mikrofrakturer som uppstår i benet, eller om dessa mikroskador ackumuleras i en takt som överstiger reparationen, kan det leda till att benet strukturellt sviktar, t.ex. i samband med stressfrakturer. Ett stort antal molekyler som reglerar bildandet och funktionen av osteoblastiska celler har identifierats. Cirkulerande hormoner, t.ex. insulin, tillväxthormon och insulinlika tillväxtfaktorer, kombineras med tillväxtfaktorer i själva benet, t.ex. transformerande tillväxtfaktor beta (TGFβ) och benmorfogenetiska proteiner (BMP), för att påverka differentieringen av osteoblaster.

Osteoklaster är typiskt sett stora, flerkärniga celler, som är rika på det intracellulära maskineri som krävs för benresorption. Detta åstadkoms när cellerna bildar en tät förslutningszon genom att cellmembranet fäster mot benmatrisen, vilket skapar ett benresorberande kompartment. I detta utrymme utsöndrar cellen syra för att lösa upp benmineralen och enzymer för att smälta kollagenet och andra proteiner i benmatrixen. Osteoklasternas avlägsnande av ben är nödvändigt för att möjliggöra reparation av mikroskopiska skador och förändringar i benets form under tillväxt och tandframställning. Osteoklastmedierad benresorption är också mekanismen för att frigöra kalcium som lagrats i benet för att upprätthålla kalciumnivåerna i blodet. De flesta medel som främjar benresorptionen verkar på osteoblastiska celler, som i sin tur förmedlar signaler till osteoklastförstadier för att de ska differentiera sig till mogna osteoklaster. Dessa medel omfattar den aktiva formen av D-vitamin, parathormon, interleukin-1, interleukin-6 och interleukin-11 samt prostaglandiner som prostaglandin E2. Differentiering till fullt funktionella osteoklaster kräver också en nära kontakt mellan osteoklastförstadier och osteoblastiska celler. Detta beror på en molekyl som kallas osteoklastdifferentieringsfaktor (ODF) som finns på osteoblasternas yta, binder till receptorer på ytan av osteoklastprekursorceller och inducerar deras utveckling till osteoklaster.

Flata ben och långa ben bildas på olika embryologiska sätt. Bildandet av platta ben sker genom intramembranös ossifikation, där primitiva mesenkymala celler differentieras direkt till osteoblaster och producerar beniga trabekler inom ett periostalt membran. Den ursprungliga karaktären hos detta ben är relativt oorganiserad och benämns vävt ben. Senare remodelleras detta vävda ben och ersätts av det mycket starkare mogna lamellbenet, som består av lager av förkalkad matris arrangerade på ett ordnat sätt. Långa ben bildas genom intrakartilaginös utveckling där det framtida benet börjar som brosk. Broskmallen ersätts gradvis av ben i en ordnad sekvens av händelser som börjar i mitten av det växande benet. Brosket finns kvar i de långa benens ändar under tillväxten och bildar en struktur i varje ände som kallas tillväxtplattan. Broskceller (kondrocyter) som uppstår i tillväxtplattorna förökar sig och ökar benets längd. Detta sker under en komplex serie av händelser, med expansion både bort från och mot benets centrum. När benet uppnår sin slutliga längd vid mognad upphör expansionen från tillväxtplattan. Brosk kvarstår vid ändarna av de långa benen i en särskild form som kallas ledbrosk, vilket ger de släta bärande ytorna för lederna.

Benen är en dynamisk vävnad och byggs ständigt om genom osteoklaster och osteoblaster. Efter avlägsnande av ben flyttar osteoklasterna antingen vidare till nya resorptionsplatser eller dör; detta följs av en omvänd fas där osteoblaster lockas till resorptionsplatsen. Man tror att tillväxtfaktorer som är inaktiva i benmatrisen frigörs och aktiveras av osteoklasternas aktivitet och att dessa i sin tur främjar ny osteoidproduktion av de rekryterade osteoblasterna. Den nya osteoiden förkalkas så småningom, och på detta sätt bildas och ersätts benet i lager (lameller), som är resultatet av dessa upprepade cykler. I växande ben är bencellernas aktiviteter snedfördelade mot en nettoökning av ben. I friska mogna ben finns det dock en jämvikt mellan benresorption och benbildning. När jämvikten mellan dessa två celltyper bryts uppstår skelettpatologi.

Den vanligaste bensjukdomen är osteoporos, där det finns en nettoförlust av ben på grund av osteoklastisk benresorption som inte helt motsvaras av nybildning av ben. Den bäst förstådda orsaken till osteoporos är den som uppstår hos kvinnor på grund av förlusten av cirkulerande östrogen efter klimakteriet. En annan orsak till osteoporotisk benförlust är osteoporos som uppstår vid oanvänd osteoporos. Precis som benet kan reagera på ökad belastning med produktion av ytterligare ben, är benet också beroende av regelbunden belastning för sitt underhåll. Betydande benförlust kan uppstå vid långvarigt sängläge eller t.ex. vid paraplegi och quadriplegi. På samma sätt leder en avlastning av skelettet (på grund av avsaknad av gravitationskraft) under rymdfärder till allvarlig benförlust hos astronauter om inte gravitationens effekter simuleras genom särskilda övningar och anordningar. Se Osteoporos

Många metaboliska och genetiska sjukdomar kan påverka mängden och kvaliteten på ben. Metaboliska sjukdomar som diabetes, njursjukdomar, överutsöndring av bisköldkörtelhormon i bisköldkörtlarna, anorexia nervosa och D-vitaminberoende rakitis kan orsaka osteopeni (minskning av benvolymen och benstrukturens kvalitet). Immunosuppressiv behandling hos organtransplantationspatienter kan leda till minskad benmassa, liksom tumörer i ben och på andra ställen. Tumörer kan producera ämnen som orsakar aktivering av osteoklastisk benresorption. Vid den genetiskt betingade sjukdomen osteogenesis imperfecta leder mutationer i genen för kollagen typ I till att osteoblaster producerar minskade mängder kollagen eller förändrade kollagenmolekyler. Andra vanliga sjukdomar i skelettet är sjukdomar i lederna, såsom reumatoid artrit och artros. Se Sköldkörteln

.