Gardell är känd för sina komiska roller och har influerats av Jackie Gleason. Han har också nämnt Richard Pryor, George Carlin, John Candy och John Belushi som sina influenser. Även om Bonkerz hjälpte till att lansera hans komiska karriär har han krediterat stödet från sin mormor och sagt: ”Hon sa till mig när jag var 8 år gammal att jag kunde bli en komiker”. Innan Mike & Molly avslöjade Gardell att han övervägde en karriär inom radion efter att ha varit på resande fot för sin komedinummer började påverka hans familjetid. Han har medverkat i flera långfilmer, bland annat Bad Santa (med Billy Bob Thornton) You, Me, and Dupree (med Owen Wilson) och Avenging Angelo (med Sylvester Stallone och Anthony Quinn) samt medverkat flera gånger i återkommande roller i flera amerikanska tv-serier, bland annat i NBC:s Heist, The Practice, Yes, Dear, Desperate Housewives, Lucky, Bones, My Name Is Earl, Monk och The King of Queens. Gardell uppträdde som sig själv i Comedy Central-serien Make Me Laugh. Därefter medverkade han i Millers tv-program Dennis Miller, som sändes på det amerikanska finansnyhetsnätverket CNBC (där han genomförde ”man-on-the-street”-intervjuer). Han skapade och iscensatte en välgörenhetsföreställning i SNL-stil med pjäsen Winter Park Live, vars intäkter donerades till Comic Relief.
Gardell fortsätter att uppträda varje vecka på sin hemstads lokala radiostation WDVE, där han uppträder i The DVE Morning Show. Gardell har också medverkat i Chelsea Lately som deltagare i ett rundabordssamtal. Gardell medverkade 2007 i ett specialprogram för Comedy Central Presents som sändes den 4 april 2008. Gardell spelade också värd för Pizza Talk, en imaginär TV-serie, i reklamfilmer för Round Table Pizza. År 2006 släpptes Gardells första komedialbum, Billy Gardell: Throwback.
Från september 2010 till maj 2016 spelade Gardell huvudrollen i Mike & Molly, tillsammans med Melissa McCarthy. I november 2011 lånade han ut sin röst till tomten i Ice Age: A Mammoth Christmas. Hans stand-up special Halftime släpptes 2011 och sändes på Comedy Central. Den spelades in i Pittsburgh och skildrar arbetarklassens Amerika. Sedan 2011 fortsätter han att turnera som ståuppkomiker vid sidan av skådespeleriet. I en artikel i Orlando Sentinel 2011 sa Gardell att han inte skulle ha något emot att göra film igen.
2013 hade Gardells komedispecial Billy Gardell Presents Road Dogs premiär på Showtime. År 2015 började Gardell började började lotterispelshowen Monopoly Millionaires’ Club, med deltagare som köpte lotter till lotterispelet Monopoly Millionaires’ Club; den senare startade den 19 oktober 2014.
Sedan 2018 har Gardell återkommit i CBS spinoff sitcom Young Sheldon som grannen Herschel Sparks. I oktober 2018 fick han rollen som Bob i CBS-piloten Bob Hearts Abishola, tillsammans med Folake Olowofoyeku. I maj 2019 beställdes serien och den hade premiär i september 2019.