Antimykotika

Antimykotika för systemiska svampinfektioner har utvecklats avsevärt under de senaste 25 åren. Amfotericin B-deoxycholat utvecklades ursprungligen i början av 1950-talet och tillhör polyenklassen.1 Under många decennier var detta det primära antimykotikum som användes vid invasiva svampinfektioner. Denna klass av svampmedel binder till ergosterol i svampens cellmembran, vilket leder till celldöd. Amfotericin B har aktivitet mot ett stort antal svamppatogener och anses fortfarande vara den bästa behandlingen för olika patogener och kliniska scenarier hos barn. Det absorberas dåligt av mag-tarmkanalen och lösliggörs med natriumdeoxycholat för intravenös (IV) administrering. Amfotericin B har dosberoende njurtoxicitet och hypokalemi. I mitten av 1990-talet släpptes olika lipidformuleringar, bland annat amfotericin B lipidkomplex (ABLC; Abelcet) och en liten, unilamellär vesikelformulering (L-AmB; Ambisome). Dessa läkemedelspreparat har minskad toxicitet jämfört med deoxycholatformuleringen. När det gäller de lungmykoser som nämns i detta kapitel anser de flesta experter att en lipidformulering bör användas framför deoxycholatformuleringen när den finns tillgänglig.2 Ett undantag kan vara hos nyfödda, där begränsade retrospektiva data tyder på att deoxycholatformuleringen har förbättrad effekt.3 Ett annat möjligt undantag gäller användningen av deoxycholatformuleringen vid svampinfektioner i njurarna, eftersom en studie av en candidiasismodell hos murin visade att lipidpreparaten inte trängde in bra i njurparenkymet.4 Ansträngningar görs för att utveckla en effektiv oral formulering av amfotericin B genom att använda polymera nanopartiklar för att underlätta absorptionen genom det gastrointestinala epitelet.5

Azolklassen av svampdödande läkemedel verkar genom att hämma syntesen av ergosterol, som är den viktigaste sterolen i svampens cellmembran. Denna läkemedelsklass kan delas in i imidazolerna (t.ex. klotrimazol, mikonazol, ketokonazol) och triazolerna (t.ex. flukonazol, itrakonazol, vorikonazol, posakonazol). Imidazolerna är i första hand begränsade till lokal användning på grund av deras levertoxicitet och antiandrogena effekter. Azolklassen är fungistatisk mot jäst och fungicid mot mögel. Utvecklingen av triazolen flukonazol 1981 var ett stort framsteg i behandlingen av systemiska svampinfektioner, eftersom den har utmärkt aktivitet mot Cryptococcus neoformans och många Candida spp. samtidigt som den har god penetration i cerebral ryggmärgsvätska (CSF). Några av nackdelarna med flukonazol är att det inte har någon aktivitet mot mögel och har varierande aktivitet mot vissa Candida spp. (dvs. Candida glabrata och Candida krusei). Flukonazol följdes av andra viktiga azoler, t.ex. itrakonazol 1992 (aktivitet mot Aspergillus spp. och Histoplasma capsulatum), vorikonazol 2002 (utökad aktivitet mot flukonazolresistenta Candida spp. och Aspergillus spp.) och posakonazol 2006. Posakonazol är anmärkningsvärt eftersom det är den första tillgängliga azolen med aktivitet mot de agens som orsakar mukormykos. År 2015 godkände den amerikanska läkemedelsmyndigheten FDA isavukonazol för vuxna med invasiv aspergillos (IA) eller mukormykos. Även om inga farmakokinetiska studier har utförts på barn är detta läkemedel lovande för de patienter med IA eller mukormykos som inte kan tolerera behandling med amfotericin B eller posakonazol.6,7 Transaminashöjning och perifer neuropati är anmärkningsvärda biverkningar av azolklassen. Vorikonazol är känt för sina visuella biverkningar (t.ex. fotofobi, förändrad färgdiskriminering) och centralneurologisk toxicitet, som kan yttra sig som hallucinationer. Dessa biverkningar är vanligtvis reversibla vid utsättning av läkemedlet.

Echinokandinerna är den nyaste klassen av svampmedel som verkar genom att hämma beta-1,3-d-glukansyntas, vilket resulterar i att svampens cellvägg förstörs. Detta enzym finns inte i däggdjursceller, vilket resulterar i en läkemedelsklass med låg biverkningsprofil. Till skillnad från azolklassen av svampmedel är echinokandinklassen fungicid mot jäst och fungistatisk mot mögel. Dessa läkemedel inkluderar caspofungin (godkänt 2001), micafungin (godkänt 2004) och anidulafungin (godkänt 2006). Echinokandinerna absorberas dåligt genom matsmältningskanalen och finns därför endast tillgängliga som intravenösa formuleringar. Echinokandinerna är inte idealiska för svampinfektioner i centrala nervsystemet (CNS), ögonen eller urinvägarna på grund av den dåliga vävnadspenetrationen. Echinokandinerna kan ibland orsaka förhöjda aminotransferaser.

Flucytosin (även känt som 5-fluorocytosin eller 5-FC) är en fluorerad pyrimidinanalog. Den har aktivitet mot Candida spp. och C. neoformans. Med tanke på att resistens utvecklas snabbt när det används som monoterapi används flucytosin vanligtvis i kombination med amfotericin B eller en azol. Benmärgssuppression och gastrointestinala störningar är de mest anmärkningsvärda biverkningarna av detta läkemedel.

Sedan 2017 finns det 14 enskilda svampmedel som godkänts av FDA, varav vissa har flera formuleringar.2 Aktuella pediatriska specifika doseringsrekommendationer för de tidigare nämnda svampdödande läkemedlen finns i många källor.2,8 Det bör noteras att några av de nyare svampdödande medlen inte har testats tillräckligt på neonatala barn när det gäller effekt, säkerhet och farmakokinetik/farmakodynamik. Av dessa skäl, tills nya data finns tillgängliga, är de bästa läkemedlen för nyfödda med invasiva svampinfektioner amfotericin B-deoxycholat, flukonazol och micafungin9

.