Alexis föddes den 10 mars (O.S.) 1629 i Moskva och var son till Mikael Romanov, den förste i den dynasti som skulle styra Ryssland fram till 1917. När Mikael dog 1645, efterträdde Alexis, endast 16 år gammal, tronen. Även om hans formella utbildning hade varit rudimentär och hade upphört när han var 10 år gammal, var Alexis faktiskt välutbildad enligt Moskvastandard och hade litterära anspråk och försökte sig till och med på att skriva poesi.

Alexis regeringstid drabbades av många folkliga revolter, den allvarligaste i sydöstra Ryssland under kosackledaren Stenka Razin. Andra utbrott var ett uppror av munkar i Solovetskij-klostret och civila revolter i städerna Pskov, Novgorod och Moskva. Även om Alexis undertryckte upproren vidtog han också åtgärder för att förbättra administrationen och rättsväsendet i syfte att dämpa det allmänna missnöjet. Av stor betydelse var hans införande av en ny lagbok 1649. Även om reformen var en stor förbättring jämfört med sina föregångare hade den det olyckliga resultatet att den knöt bönderna ännu närmare till jorden och deras godsägare.

Alexis ledde en förnyad rysk expansion i traditionen av tidigare moskovitiska monarker, men han var ingalunda en stridbar härskare. Betecknande är att hans främsta territoriella förvärv, ett stort polskt territorium centrerat kring floden Dnepr och en del av det senare Ukraina, erhölls genom inbjudan från de ukrainska kosackinvånarna. Efter en långvarig konflikt med Polen bekräftades gränserna för det annekterade territoriet genom vapenstilleståndet i Andrusovo med Polen 1667.

En konflikt med Nikon, patriarken i den rysk-ortodoxa kyrkan, spelade också en framträdande roll under Alexis’ regeringstid. Trots konflikten och Nikons slutliga exil till ett kloster i norr, genomförde patriarken, med Alexis godkännande, de kyrkliga reformer som ledde till den stora schismen inom den ryska kyrkan.

Officiellt kallades Alexis för ”den lugnaste”, men han uppvisade också tuffare egenskaper. Han tappade ofta humöret och slog en gång sin svärfar i ansiktet, drog honom i skägget, sparkade ut honom ur rummet och slog igen dörren på honom.

Alexis var gift två gånger, först med Maria IIinishna Miloslavskii och efter hennes död med Natalya Kirillovna Naryshkina. Alexis dog plötsligt den 29 januari (O.S.) 1676 i Moskva vid 47 års ålder. Tre söner och sex döttrar överlevde honom, de två äldsta sönerna, Fjodor och Ivan, av hans första hustru, och Peter, den blivande kejsaren, av den andra.