Fabrizio Viberti, Elisa Raveggi 2014-04-03

ACONITIN: HUR GIFTIGT, HUR SKADLIGT?

Aconitin är ett gift som produceras av Aconitum-växten.
Aconitum (även känd som ”giftets drottning”, aconit, munkstång, vargstång, leopardstång, kvinnostång, djävulshjälm eller blå raket) är ett släkte med över 250 arter av blommande växter som tillhör familjen Ranunculaceae. Dessa örtartade fleråriga växter är huvudsakligen inhemska i de bergiga delarna av norra halvklotet och växer i de fuktighetshållande men väldränerande jordarna på bergsängar. De flesta arter är extremt giftiga och måste hanteras försiktigt.

AKONITIN

Akonitin, även känt som acetylbenzoylakonitan, är en C19 norditerpenoid alkaloid. Dess molekylformel är C34H47NO112. Den har 3 vätebindningsdonatorer, 12 vätebindningsacceptorer, 7,7 flexibla bindningar.
Aconitin tillhör familjen aconitumalkaloider och är knappt lösligt i vatten, men mycket lösligt i organiska lösningsmedel som kloroform eller dietyleter. Aconitin är också lösligt i blandningar av alkohol och vatten om koncentrationen av alkohol är tillräckligt hög.
Aconitin syntetiseras av aconitumväxten via terpenoidbiosyntes från metylerythritolfosfatvägen som polymeriseras efter fosforylering.

VERKNINGSMEDEL

Aconitin interagerar med de spänningsstyrda natriumjonkanalerna.
Natriumjonkanaler är heteromeriska glykoproteiner som är bundna i membranet hos celler i exciterbar vävnad, såsom muskler och neuroner. De är mycket selektiva för natriumjoner, öppnas snabbt för att depolarisera membranet och stängs för att repolarisera membranet. Deras konformationsförändringar är nödvändiga för att generera aktionspotentialen. När de är öppna tillåter de joner att flöda över plasmamembranet genom sina porer.

I musklerna potentierar aconitin kontraktioner. Det ökar det glatta muskelmembranets permeabilitet för natriumjoner, vilket ökar tillgången på kalciumjoner och därmed muskelkontraktionen.

I neuronerna depolariserar aconitin både det presynaptiska och det postsynaptiska membranet genom att öppna spänningsstyrda natriumjonkanaler. Denna förändring av spänningen över membranet leder till en högre koncentration av kalciumjoner i den presynaptiska axonterminalen genom att öppna spänningsstyrda kalciumjonkanaler. Inflödet av kalciumjoner kan stimulera eller förstärka frisättningen av neurotransmittor. Både excitatoriska och hämmande neurotransmittorer kan frigöras och vara involverade i aconitins aktivitet på den postsynaptiska cellen, utöver dess direkta verkan på de postsynaptiska spänningsstyrda natriumjonkanalerna.

Aconitin metaboliseras av cytokrom p450-isoenzymerna, huvudsakligen av CYP3A4, 3A5 och 2D6. CYP2C8 och 2C9 hade en mindre roll för aconitinmetabolismen.

TOXIKOLOGI

Kardiotoxiciteten och neurotoxiciteten hos aconitin och besläktade alkaloider beror på deras verkan på de spänningskänsliga natriumkanalerna i cellmembranen i excitabla vävnader, inklusive myokardiet, nerverna och musklerna. Som tidigare nämnts binder aconitin med hög affinitet till det öppna tillståndet hos de spänningskänsliga natriumkanalerna vid plats 2 och orsakar därigenom en ihållande aktivering av natriumkanalerna, som blir refraktära mot excitation. Den elektrofysiologiska mekanismen för arytmiinduktion är utlöst aktivitet på grund av fördröjd efterdepolarisering och tidig efterdepolarisering. De arytmogena egenskaperna hos aconitin beror delvis på dess kolinolytiska (antikolinerga) effekter som förmedlas av vagusnerven. Aconitin har en positiv inotropisk effekt genom att förlänga natriuminflödet under aktionspotentialen. Det har hypotensiva och bradykardika effekter på grund av aktivering av den ventromediala kärnan i hypothalamus. Genom sin verkan på spänningskänsliga natriumkanaler i axonerna blockerar aconitin den neuromuskulära överföringen genom att minska den framkallade kvantala frisättningen av acetylkolin. Aconitin, kan framkalla kraftiga sammandragningar av ileum genom acetylkolinfrisättning från de postganglionära kolinerga nerverna.

Markanta symtom uppträder inom några minuter efter administrering av en giftdos av aconitin. De första tecknen är gastrointestinala. Det finns en känsla av sveda, stickningar och domningar i munnen och av sveda i buken. Vanligtvis inträffar döden innan en bedövande effekt på tarmen kan observeras. Efter ungefär en timme kommer kraftiga kräkningar. Utpräglad motorisk svaghet och kutana förnimmelser liknande dem som beskrivits ovan följer snart. Pulsen och andningen sviktar stadigt tills döden inträffar på grund av kvävning. De främsta dödsorsakerna är refraktära kammararytmier och asystoli och den totala dödligheten på sjukhuset är 5,5 %.

Behandlingen är att tömma magsäcken med sond eller med ett icke-depressivt kräkmedel. De fysiologiska antidoterna är atropin och digitalis eller strophanthin, som ska injiceras subkutant i maximala doser. De historiska antidoterna alkohol, stryknin och värme har använts, dock med begränsad eller ingen framgång.
Ovanstående beskrivning av förgiftning är karakteristisk för en oral administrering. Förgiftning kan dock inträffa bara genom att plocka bladen utan att bära handskar; aconitintoxinet absorberas lätt genom huden. Enligt praktisk erfarenhet kommer den saft som sipprar från elva plockade blad att orsaka hjärtsymptom under ett par timmar. I detta fall finns det inga gastrointestinala effekter. Stickningar kommer att börja vid absorptionspunkten och sträcka sig uppför armen till axeln, varefter hjärtat börjar påverkas.

RECENT RESEARCHES

Aconitas är ett järninnehållande enzym som katalyserar en reaktion av betydelse i tricarboxylsyracykeln: det är en nyckelspelare i energiproduktionens centrala väg, där det omvandlar citrat till isocitrat.

Renoverade studier har visat en mycket speciell typ av hämning av aconitin av aconitas från grishjärta. Hämningen av aconitasaktiviteten av aconitin är helt okonkurrerande. Hämningskonstantens datum indikerar att aconitin har hög affinitet för aconitas. Hastighetskonstanten för hämning och halveringstiden för aconitas
hämning visar på en hög specifik hämning av enzymet av inhibitorn. Dessa resultat tyder på en möjlig molekylär orsak till de toxiska och farmakologiska verkningar som aconitin ger upphov till hos försöksdjur.

PHARMACEUTISK ANVÄNDNING

Hemopati använder många animaliska, vegetabiliska, mineraliska och syntetiska substanser i sina botemedel.
Homeopater använder också behandlingar som kallas ”nosoder” (från grekiskans nosos, sjukdom) som är tillverkade av sjuka, patologiska eller giftiga produkter.
Också aconitum används av homeopater, men eftersom aconitin är mycket giftigt rekommenderas inte alltid dess användning. Aconits alkaloider har ett smalt terapeutiskt index och alkaloidtypen och mängden varierar beroende på art, skördeplats och adekvat bearbetning. Bearbetning kan minska alkaloidinnehållet och/eller förändra alkaloidernas sammansättning, vilket minskar styrkan; förgiftning kan dock fortfarande inträffa efter konsumtion av bearbetad aconitrot.

I djurmodeller har aconitin och relaterade föreningar visat sig ha antiinflammatoriska och analgetiska egenskaper. Studier med användning av mekaniska och termiska stimuli för att framkalla smärta hos möss har visat att vid subanalgetiska doser har bearbetad aconitumrot som administrerats oralt både delvis och dosberoende inhiberat utvecklingen av morfin-tolerans hos morfinnaiva möss och vänt redan utvecklad morfin-tolerans hos morfin-toleranta möss jämfört med placebo.

Följande farmakologiska effekter av aconitumalkaloiden har beskrivits på människor:
* Analgetisk
* Antiinflammatorisk och antirheumatisk aktivitet
* Positiva inotropa effekter
* Reglering av neurologiska störningar
Det finns dock endast begränsade studier tillgängliga och de flesta utfördes i Kina och Japan.

KURSIKER

-Aconitin användes för att förgifta pilspetsar eller pilbågar i syfte att jaga, kriga eller mörda, framför allt i Kina och Japan.

– ”Nej, nej, gå inte till Lethe, vrid inte Wolf’s bane, tight-rooted, for its poisonous wine Nor suffer thy pale forehead to be kissed By nightshade, ruby grape of Proserpine…”
Även den berömde poeten John Keats kände till effekterna och betydelsen av medicinska örter. I sin dikt ”Ode on Melancholy” nämner han många slags giftiga växter, till exempel Aconitum.

-Aconitum är välkänt sedan urminnes tider av jordbrukare, eftersom det orsakade flera katters död under betesdrift.

-2004 dog den kanadensiske skådespelaren Andre Noble av aconitinförgiftning. Han råkade äta lite munkhatt när han var på vandring med sin moster i Newfoundland.
2009 använde Lakhvir Singh från Feltham i västra London aconitin för att förgifta maten till sin före detta älskare (som dog till följd av förgiftningen) och till hans nuvarande fästmö. Singh fick livstids fängelse för mordet)