Bakgrund
Osteoporos är en sjukdom som leder till att skelettet lätt bryts sönder på grund av minskad både benmassa och benkvalitet. Åldrande är en av de främsta orsakerna till sjukdomen, och man uppskattar att cirka 200 miljoner människor i världen är drabbade. Frakturer i lårbenshalsen – förbindelsen mellan lårbenet och höftleden – eller i kotorna kan göra en person sängliggande, vilket ökar vårdbehovet, minskar livskvaliteten och systemfunktionen samt ökar dödligheten.
Benen är en levande vävnad som upprepade gånger bryts ner (benresorption) och återskapas (benbildning) lite efter lite varje dag. Om denna balans kollapsar och benresorptionen överstiger benbildningen minskar bentätheten och kan leda till osteoporos. Flera läkemedel finns tillgängliga för att behandla denna sjukdom, men antalet läkemedel som främjar benbildning är mycket färre jämfört med de som undertrycker benresorptionen. Utvecklingen av terapeutiska medel som regenererar ben är mycket önskvärd.
Sirtuiner är enzymer som spelar viktiga roller i kontrollen av åldrande, stressreaktioner, olika områden av ämnesomsättningen och flera andra kroppsfunktioner. Hos däggdjur finns det sju typer av sirtuiner, SIRT1 till SIRT7. Även om SIRT7 har rapporterats vara involverad i cancer och lipidmetabolism var dess roll i benvävnad och benens åldrande okänd.
Forskning
Nyligen utförda experiment utförda av en forskargrupp ledd av forskare från Kumamoto University, Japan visade att möss som saknade SIRT7-genen hade minskad benmassa. En analys av benmorfometri visade att benbildningen och antalet osteoblaster (benbildande celler) hade minskat. Dessutom fick forskarna liknande resultat genom att använda osteoblastspecifika SIRT7-bristande möss och visade därmed att (osteoblastspecifikt) SIRT7 är viktigt för benbildningen.
Reducerad benbildning är vanligt förekommande hos personer med osteoporos, och mekanismen för denna minskning är inte välkänd. För att klargöra mekanismen jämförde forskarna sirtuinernas (SIRT1, 6 och 7) uttryck i skelettvävnaden hos unga och gamla möss och fann att SIRT7 minskade med åldern. De ansåg sedan att denna minskning av SIRT7 i de äldre exemplaren kan vara förknippad med minskad osteogenes och kan till och med vara en orsak till osteoporos.
När forskarna odlade osteoblaster (in vitro) med minskat SIRT7-uttryck i sitt nästa experiment, var bildandet av en benliknande massa (förkalkad nodul) markant undertryckt jämfört med kulturer av normala osteoblaster. Dessutom minskade även uttrycket av gener som indikerar osteoblastdifferentiering, vilket avslöjar att SIRT7 kontrollerar differentieringen av osteoblaster.
För att klargöra mekanismen genom vilken osteoblast SIRT7 reglerar osteoblastdifferentieringen positivt undersökte forskarna transkriptionsaktiviteten hos den genuttrycksreglerande faktorn som är väsentlig för osteoblastdifferentiering. De fann att transkriptionsaktiviteten av SP7 (även känd som Osterix), ett protein som är känt för att inducera differentiering av pre-osteoblaster till mogna osteoblaster och osteocyter, var markant minskad i osteoblaster som saknade SIRT7-genen.
De insåg också att för att få en hög transkriptionsaktivering av SP7/Osterix är det viktigt att SIRT7 deacylerar den 368:e lysinrestigen i SP7/Osterix-proteinet. Med andra ord ökar SIRT7 transkriptionsaktiviteten hos SP7/Osterix genom att kemiskt modifiera det (deacylering av den 368:e lysinrestigen). Vidare kunde forskarna återställa osteoblastfunktionaliteten i den förkalkade nodulbildningen genom att introducera en mutant SP7/Osterix, som deacylerade det 368:e lysinet i SP7/Osterix, i de osteoblaster som hade minskat SIRT7-uttryck.
Forskargruppen är övertygad om att deras resultat visar en ny mekanism för SIRT7 som ett deacylerande enzym som är viktigt för transkriptionsaktivering av genuttrycksregulatorn SP7/Osterix och som är väsentlig för osteoblastdifferentiering.
”I situationer där SIRT7 inte fungerar tillräckligt bra, t.ex. hos en äldre individ, är osteoblastbildningen nedsatt på grund av låg transkriptionell aktivitet av SP7/Osterix. Vi tror att denna minskade osteogenes är förknippad med osteoporos”, säger studieledaren Dr Tatsuya Yoshizawa från Kumamoto University. ”Våra resultat, visar att regleringsvägen för SIRT7 — SP7/Osterix är ett lovande mål för nya terapeutiska medel för att behandla minskad osteogenes och osteoporos.”
Denna forskning publicerades online i Nature Communications den 19 juli 2018.
* Notera: Resultaten av denna forskning är baserade på forskningssamarbete mellan Kumamoto University, Tsurumi University, Tokyo Medical and Dental University (Japan) och Max Planck Institute (Tyskland).