Efecte secundare
Cele ce urmează sunt discutate mai detaliat în alte secțiuni ale prospectului:
- Hipopotasemie, retenție de lichide și reacții adverse cardiovasculare datorate excesului de mineralocorticoizi .
- Insuficiență adrenocorticală .
- Hepatotoxicitate .
- Creșterea fracturilor și a mortalității în combinație cu radion Ra 223 diclorură .
Experiența studiilor clinice
Pentru că studiile clinice se desfășoară în condiții foarte variate, ratele reacțiilor adverse observate în studiile clinice ale unui medicament nu pot fi comparate direct cu ratele din studiile clinice ale unui alt medicament și este posibil să nu reflecte ratele observate în practica clinică.
Două studii clinice multicentrice randomizate, controlate cu placebo (COU-AA-301 și COU-AA302) au înrolat pacienți care prezentau CRPC metastatic, în care ZYTIGA a fost administrat pe cale orală în doză de 1.000 mg pe zi în asociere cu prednison 5 mg de două ori pe zi în brațele de tratament activ. Placebo plus prednison 5 mg de două ori pe zi a fost administrat pacienților din brațul de control. Un al treilea studiu clinic multicentric, randomizat, controlat cu placebo (LATITUDE) a înrolat pacienți care prezentau CSPC metastatice cu risc ridicat, în care ZYTIGA a fost administrat în doză de 1.000 mg pe zi în asociere cu prednison 5 mg o dată pe zi. Pacienților din brațul de control li s-au administrat placebo. În plus, au fost efectuate alte două studii randomizate, controlate cu placebo, la pacienți cu CRPC metastatic. Datele de siguranță reunite de la 2230 de pacienți din cele 5 studii randomizate controlate constituie baza pentru datele prezentate în secțiunile Atenționări și precauții, Reacții adverse de gradul 1-4 și Anomalii de laborator de gradul 1-4. În toate studiile, a fost necesar un analog al hormonului de eliberare a gonadotropinei (GnRH) sau o orchiectomie prealabilă în ambele brațe.
În datele grupate, durata mediană a tratamentului a fost de 11 luni (0,1, 43) pentru pacienții tratați cu ZYTIGA și de 7,2 luni (0,1, 43) pentru pacienții tratați cu placebo. Cele mai frecvente reacții adverse (≥10%) care au apărut mai frecvent (>2%) în brațul ZYTIGA au fost oboseală, artralgie, hipertensiune arterială, greață, edem, hipokaliemie, bufeuri, diaree, vărsături, infecție a căilor respiratorii superioare, tuse și cefalee. Cele mai frecvente anomalii de laborator (>20%) care au apărut mai frecvent (≥2%) în brațul ZYTIGA au fost: anemie, fosfatază alcalină ridicată, hipertrigliceridemie, limfopenie, hipercolesterolemie, hiperglicemie, hiperglicemie și hipokaliemie. Evenimente adverse de gradul 3-4 au fost raportate pentru 53% dintre pacienții din brațul ZYTIGA și 46% dintre pacienții din brațul placebo. Întreruperea tratamentului a fost raportată la 14% dintre pacienții din cadrul brațului ZYTIGA și la 13% dintre pacienții din cadrul brațului placebo. Evenimentele adverse frecvente (≥1%) care au dus la întreruperea tratamentului cu ZYTIGA și prednison au fost hepatotoxicitatea și tulburările cardiace.
Decesele asociate cu evenimentele adverse apărute în urma tratamentului au fost raportate pentru 7,5% dintre pacienții din brațul ZYTIGA și 6,6% dintre pacienții din brațul placebo. La pacienții din brațul ZYTIGA, cea mai frecventă cauză de deces a fost progresia bolii (3,3%). Alte cauze de deces raportate la >5 pacienți au inclus pneumonie, stop cardio-respirator, deces (fără informații suplimentare) și deteriorarea generală a stării de sănătate fizică.
COU-AA-301: CRPC metastatic după chimioterapie
COU-AA-301 a înrolat 1195 de pacienți cu CRPC metastatic care au primit anterior chimioterapie cu docetaxel. Pacienții nu au fost eligibili dacă AST și/sau ALT ≥2,5X ULN în absența metastazelor hepatice. Pacienții cu metastaze hepatice au fost excluși dacă AST și/sau ALT >5X ULN. Tabelul 1 prezintă reacțiile adverse pe brațul ZYTIGA în COU-AA-301 care au apărut cu o creștere absolută ≥2% a frecvenței în comparație cu placebo sau care au reprezentat evenimente de interes special. Durata mediană a tratamentului cu ZYTIGA cu prednison a fost de 8 luni.
Tabelul 1: Reacții adverse datorate tratamentului cu ZYTIGA în COU-AA-.301
| Clasa de sistem/organ Reacție adversă | ZYTIGA cu Prednison (N=791) |
Placebo cu Prednison (N=394) |
|||
| Toate gradele1 % | Gradul 34 % | Toate gradele % | Gradul 3-4 % | ||
| Tulburări musculo-scheletice și ale țesutului conjunctiv | |||||
| Tumefiere/disconfort articular2 | 30 | 4.2 | 23 | 4.1 | |
| Disconfort muscular3 | 26 | 3.0 | 23 | 2,3 | |
| Dezordini generale | |||||
| Edem4 | 27 | 1.9 | 18 | 0,8 | |
| Tulburări vasculare | |||||
| Sufocări | 19 | 0,3 | 17 | 0.3 | |
| Hipertensiune arterială | 8,5 | 1,3 | 6,9 | 0.3 | |
| Tulburări gastrointestinale | |||||
| Diarree | 18 | 0.6 | 14 | 1,3 | |
| Dispepsie | 6,1 | 0 | 3.3 | 0 | |
| Infecții și infestații | |||||
| Infecție a tractului urinar | 12 | 2.1 | 7,1 | 0,5 | |
| Infecție a tractului respirator superior | 5,4 | 0 | 2.5 | 0 | |
| Dezordini respiratorii, toracice și mediastinale | |||||
| Tuse | 11 | 0 | 7.6 | 0 | |
| Tulburări renale și urinare | |||||
| Frecvență urinară | 7.2 | 0,3 | 5,1 | 0,3 | |
| Nocturie | 6,2 | 0 | 4.1 | 0 | |
| Leziuni, intoxicații și complicații procedurale | |||||
| Fracturi5 | 5,9 | 1,4 | 2.3 | 0 | |
| Dezordini cardiace | |||||
| Aritmie6 | 7,2 | 1.1 | 4,6 | 1,0 | |
| Dureri toracice sau disconfort toracic7 | 3,8 | 0,5 | 2.8 | 0 | |
| Insuficiență cardiacă8 | 2,3 | 1,9 | 1,0 | 0,3 | |
| 1 Evenimente adverse clasificate în conformitate cu CTCAE versiunea 3.0. 2 Include termenii Artrită, Artralgie, Umflătură articulară și Rigiditate articulară. 3 Include termenii Spasme musculare, Durere musculo-scheletală, Mialgie, Disconfort musculo-scheletal și Rigiditate musculo-scheletală. 4 Include termenii Edem, Edem periferic, Edem înfundat și Edem generalizat. 5 Include toate fracturile, cu excepția fracturii patologice. 6 Include termenii Aritmie, Tahicardie, Fibrilație atrială, Tahicardie supraventriculară, Tahicardie atrială, Tahicardie ventriculară, Flutter atrial, Bradicardie, Bloc atrioventricular complet, Tulburare de conducere și Bradiaritmie. 7 Include termenii Angină pectorală, Durere toracică și Angină instabilă. Infarctul miocardic sau ischemia au apărut mai frecvent în brațul placebo decât în brațul ZYTIGA (1,3% vs. 1,1%, respectiv). 8 Include termenii Insuficiență cardiacă, Insuficiență cardiacă congestivă, Disfuncție ventriculară stângă, Șoc cardiogen, Cardiomegalie, Cardiomiopatie și Fracție de ejecție scăzută. |
|||||
Tabelul 2 prezintă anomaliile de laborator de interes din COU-AA-301.
Tabelul 2: Anomalii de laborator de interes din COU-AA-.301
| Anomalii de laborator | ZYTIGA cu Prednison (N=791) |
Placebo cu Prednison (N=394) |
|||
| Toate gradele (%) | Grade 3-4 (%) | Toate gradele (%) | Gradul 3-4 (%) | ||
| Hipertrigliceridemie | 63 | 0.4 | 53 | 0 | |
| AST ridicat | 31 | 2.1 | 36 | 1,5 | |
| Hipokaliemie | 28 | 5,3 | 20 | 1.0 | |
| Hipofosfatemie | 24 | 7,2 | 16 | 5.8 | |
| ALT ridicat | 11 | 1,4 | 10 | 0.8 | |
| Bilirubina totală ridicată | 6,6 | 0,1 | 4,6 | 0 | |
COU-AA-302: CRPC metastatic înainte de chimioterapie
COU-AA-302 a înrolat 1088 pacienți cu CRPC metastatic care nu au primit chimioterapie citotoxică anterioară. Pacienții au fost neeligibili dacă AST și/sau ALT ≥2,5X ULN și pacienții au fost excluși dacă aveau metastaze hepatice.
Tabelul 3 prezintă reacțiile adverse pe brațul ZYTIGA în COU-AA-302 care au apărut la ≥5% dintre pacienți cu o creștere absolută ≥2% a frecvenței în comparație cu placebo. Durata mediană a tratamentului cu ZYTIGA cu prednison a fost de 13,8 luni.
Tabelul 3: Reacții adverse la ≥5% dintre pacienții aflați în brațul ZYTIGA în COU-AA-.302
| Clasa de sistem/organ Reacție adversă | ZYTIGA cu Prednison (N=542) |
Placebo cu Prednison (N=540) |
||||
| Toate gradele1 % | Grad 34 % | Toate gradele % | Gradul 3-4 % | |||
| Tulburări generale | ||||||
| Fatiga | 39 | 2.2 | 34 | 1,7 | ||
| Edem2 | 25 | 0,4 | 21 | 1.1 | ||
| Piurexie | 8,7 | 0,6 | 5,9 | 0.2 | ||
| Tulburări musculo-scheletice și ale țesutului conjunctiv | ||||||
| Tumefiere/disconfort articular3 | 30 | 2.0 | 25 | 2,0 | ||
| Dureri gingivale | 6,6 | 0,4 | 4,1 | 0,4 | 4,1 | 0.7 |
| Tulburări gastrointestinale | ||||||
| Constipație | 23 | 0,4 | 19 | 0,4 | 19 | 0.6 |
| Diarree | 22 | 0,9 | 18 | 0,9 | ||
| Dispepsie | 11 | 0.0 | 5,0 | 0,2 | ||
| Tulburări vasculare | ||||||
| Sufocări | 22 | 0.2 | 18 | 0,0 | ||
| Hipertensiune arterială | 22 | 3,9 | 13 | 3.0 | ||
| Dezordini respiratorii, toracice și mediastinale | ||||||
| Tuse | 17 | 0.0 | 14 | 0,2 | ||
| Dispnee | 12 | 2,4 | 9,6 | 0.9 | ||
| Tulburări psihiatrice | ||||||
| Insomnie | 14 | 0,2 | 11 | 0.0 | ||
| Leziuni, intoxicații și complicații procedurale | ||||||
| Contuzie | 13 | 0,0 | 9,1 | 0.0 | ||
| Căderi | 5,9 | 0,0 | 3,3 | 0,0 | 3,3 | 0.0 |
| Infecții și infestări | ||||||
| Infecții ale căilor respiratorii superioare | 13 | 0,0 | 8.0 | 0,0 | ||
| Nasofaringită | 11 | 0,0 | 8,1 | 0,0 | 8,1 | 0.0 |
| Dezordini renale și urinare | ||||||
| Hematurie | 10 | 1,3 | 5,6 | 0.6 | ||
| Dezordini ale pielii și ale țesutului subcutanat | ||||||
| Erupții cutanate | 8,1 | 0,0 | 3,7 | 0.0 | ||
| 1 Reacții adverse clasificate în conformitate cu CTCAE versiunea 3.0. 2 Include termenii Edem periferic, Edem cu gropi și Edem generalizat. 3 Include termenii Artrita, Artralgie, Tumefacție articulară și Rigiditate articulară. |
||||||
Tabelul 4 prezintă anomaliile de laborator care au apărut la mai mult de 15% dintre pacienți și mai frecvent (>5%) în brațul ZYTIGA comparativ cu placebo în COU-AA-302.
Tabelul 4: Anomalii de laborator la >15% dintre pacienții din brațul ZYTIGA al COU-AA-.302
| Anomalii de laborator | ZYTIGA cu Prednison (N=542) |
Placebo cu Prednison (N=540) |
|||
| Grad 1-4 % | Gradul 3-4 % | Gradul 1-4 % | Gradul 3-4 % | ||
| Hematologie | |||||
| Limfopenie | 38 | 8.7 | 32 | 7,4 | |
| Chimie | |||||
| Hiperglicemie1 | 57 | 6.5 | 51 | 5,2 | |
| ALT ridicat | 42 | 6,1 | 29 | 0.7 | |
| AST ridicat | 37 | 3,1 | 29 | 1,1 | |
| Hipernatremie | 33 | 0.4 | 25 | 0,2 | |
| Hipokaliemie | 17 | 2,8 | 10 | 1.7 | |
| 1 Pe baza prelevărilor de sânge fără post | |||||
LATITUDINE: Patients With Metastatic High-risk CSPC metastatic
LATITUDE a înrolat 1199 pacienți cu CSPC metastatic nou diagnosticat, cu risc ridicat, care nu au primit chimioterapie citotoxică anterioară. Pacienții au fost neeligibili dacă AST și/sau ALT ≥2,5X ULN sau dacă aveau metastaze hepatice. Toți pacienții au primit analogi GnRH sau au avut anterior orhiectomie bilaterală în timpul studiului. Durata mediană a tratamentului cu ZYTIGA și prednison a fost de 24 de luni.
Tabelul 5 prezintă reacțiile adverse pe brațul ZYTIGA care au apărut la ≥5% dintre pacienți cu o creștere absolută ≥2% a frecvenței în comparație cu cei de pe brațul placebo.
Tabelul 5: Reacții adverse la ≥5% dintre pacienții din brațul ZYTIGA în LATITUDINE1
| Clasa de sistem/organ Reacție adversă | ZYTIGA cu Prednison (N=597) |
Placebos (N=602) |
|||
| Toate gradele 2 % | Gradul 3-4 % | Toate gradele % | Gradul 3-4 % | ||
| Tulburări vasculare | |||||
| Hipertensiune arterială | 37 | 20 | 13 | 10 | |
| Focare | 15 | 0.0 | 13 | 0,2 | |
| Metabolism și tulburări de nutriție | |||||
| Hipokaliemie | 20 | 10 | 3,7 | 1.3 | |
| Investigații Alanină aminotransferază crescută3 | 16 | 5,5 | 13 | 1,3 | |
| Aspartat aminotransferază crescută3 | 15 | 4.4 | 11 | 1,5 | |
| Infecții și infestații | |||||
| Infecție a tractului urinar | 7.0 | 1,0 | 3,7 | 0,8 | |
| Infecție a tractului respirator superior | 6,7 | 0.2 | 4,7 | 0,2 | |
| Dezordini ale sistemului nervos | |||||
| Dureri de cap | 7,5 | 0.3 | 5,0 | 0,2 | |
| Dezordini respiratorii, toracice și mediastinale | |||||
| Tuse4 | 6,5 | 0,0 | 3.2 | 0 | |
| 1 Toți pacienții primeau un agonist GnRH sau fuseseră supuși unei orchiectomii. 2 Evenimente adverse clasificate conform CTCAE versiunea 4.0 3 Raportate ca eveniment sau reacție adversă 4 Inclusiv tuse, tuse productivă, sindromul de tuse a căilor respiratorii superioare |
|||||
Tabelul 6 prezintă anomalii de laborator care au apărut la >15% dintre pacienți, și mai frecvent (>5%) în brațul ZYTIGA comparativ cu placebo.
Tabelul 6: Anomalii de laborator la >15% dintre pacienți în brațul ZYTIGA al LATITUDE
| Anomalii de laborator | ZYTIGA cu Prednison (N=597) |
Placebos (N=602) |
||
| Grad 1-4 % | Gradul 3-4 % | Gradul 1-4 % | Gradul 3-4 % | |
| Hematologie | ||||
| Limfopenie | 20 | 4.1 | 14 | 1,8 |
| Chimie | ||||
| Hipokaliemie | 30 | 9.6 | 6,7 | 1,3 |
| ALT crescută | 46 | 6,4 | 45 | 1.3 |
| Bilirubina totală crescută | 16 | 0,2 | 6,2 | 0.2 |
Reacții adverse cardiovasculare
În datele combinate a 5 studii clinice randomizate, controlate cu placebo, insuficiența cardiacă a apărut mai frecvent la pacienții din brațul ZYTIGA comparativ cu pacienții din brațul placebo (2,6% față de 0,9%). Insuficiența cardiacă de gradul 3-4 a apărut la 1,3% dintre pacienții care au luat ZYTIGA și a dus la 5 întreruperi de tratament și 4 decese. Insuficiența cardiacă de gradul 3-4 a apărut la 0,2% dintre pacienții care au luat placebo. Nu a existat nicio întrerupere a tratamentului și două decese datorate insuficienței cardiace în grupul placebo.
În aceleași date combinate, majoritatea aritmiilor au fost de gradul 1 sau 2. A existat un deces asociat cu aritmia și trei pacienți cu moarte subită în brațele ZYTIGA și cinci decese în brațele placebo. Au existat 7 (0,3%) decese datorate stopului cardiorespirator în brațele ZYTIGA și 2 (0,1%) decese în brațele placebo. Ischemia miocardică sau infarctul miocardic au condus la deces la 3 pacienți în brațele placebo și la 3 decese în brațele ZYTIGA.
Experiența postcomercializare
Au fost identificate următoarele reacții adverse suplimentare în timpul utilizării post-aprobare a ZYTIGA cu prednison. Deoarece aceste reacții sunt raportate în mod voluntar de la o populație de mărime incertă, nu este întotdeauna posibil să se estimeze în mod fiabil frecvența lor sau să se stabilească o relație de cauzalitate cu expunerea la medicament.
Dezordini respiratorii, toracice și mediastinale: pneumonită neinfecțioasă.
Tulburări musculo-scheletice și ale țesutului conjunctiv: miopatie, inclusiv rabdomioliză.
Tulburări hepatobiliare: hepatită fulminantă, inclusiv insuficiență hepatică acută și deces.
Tulburări cardiace: Prelungirea QT și Torsade de Pointes (observate la pacienții care au dezvoltat hipokaliemie sau care aveau afecțiuni cardiovasculare subiacente).
Citește întreaga informație de prescriere a FDA pentru Zytiga (comprimate de acetat de abirateron)
.