Tumorile neuroendocrine (NET) sunt o familie largă de tumori clasificate în funcție de locul de origine și caracteristicile histologice. Conform unei analize a bazei de date Surveillance, Epidemiology and End Results (SEER), incidența NET-urilor în Statele Unite a fost estimată la 5,25/100.000 în 2004; aceasta a fost probabil o subestimare, având în vedere că aceste tumori sunt adesea neraportate sau nediagnosticate. Carcinoidele bronșice reprezintă 25% până la 30% din totalul NET-urilor, în timp ce NET-urile gastroenteropancreatice (GEP) reprezintă 65% până la 70%. În cadrul tractului gastrointestinal, cele mai frecvente situsuri de origine sunt intestinul subțire (inclusiv apendicele), stomacul și rectul. rareori, pot fi afectate și timusul și alte situsuri.
Dovezile acumulate arată că TNE pancreatice sunt distincte din punct de vedere biologic și clinic de alte TNE și, prin urmare, nu ar trebui să fie grupate împreună cu acestea din urmă. De asemenea, termenul „carcinoid” nu ar trebui să fie utilizat pentru a descrie NET pancreatice, deși este utilizat pentru alte NET. Pe baza diferențierii tumorale, clasificarea Organizației Mondiale a Sănătății din 2010 a grupat TNE în tumori bine diferențiate (de grad scăzut sau intermediar) sau slab diferențiate (de grad înalt). Deși continuă o dezbatere considerabilă în ceea ce privește valorile limită cele mai relevante din punct de vedere clinic pentru această clasificare, NET-urile GEP cu un indice mitotic de < 2 mitoze la 10 câmpuri de mare putere (HPF) și un indice Ki-67 de < 3% sunt considerate de grad scăzut, iar NET-urile cu un indice mitotic de 2-20 mitoze la 10 HPF și un indice Ki-67 de 3% până la 20% sunt de grad intermediar. Carcinoidele pulmonare și timice sunt considerate a fi fie tipice, cu un indice mitotic de < 2 mitoze pe HPF și fără necroză, fie atipice, cu un indice mitotic de 2-10 mitoze pe HPF și cu focare de necroză observate. NET-urile cu un indice mitotic și/sau indice Ki-67 mai mare sunt clasificate ca fiind de grad înalt sau slab diferențiate. NET-urile pot fi funcționale, producând hormoni care provoacă simptome precum sindromul carcinoid clasic (roșeață facială intermitentă, diaree) sau, în cazul NET-urilor pancreatice, simptome atribuibile unui exces de insulină, glucagon, gastrină sau alte peptide. NET-urile pot fi, de asemenea, asimptomatice sau nefuncționale. Astfel, managementul NET-urilor are două direcții, concentrându-se pe ameliorarea simptomelor în cazul tumorilor funcționale și pe controlul progresiei oncologice la toți pacienții.
Rezecțiunea chirurgicală (sau endoscopică, atunci când este fezabilă) este tratamentul de elecție pentru majoritatea NET-urilor locoregionale. În cazul carcinoizilor intestinali, se recomandă rezecția chirurgicală a intestinului, limfadenectomia regională și examinarea atentă a întregului intestin pentru a căuta leziuni suplimentare. În cazul carcinoizilor apendicali și rectali îndepărtați prin apendicectomie simplă sau, respectiv, endoscopie, se recomandă o intervenție chirurgicală suplimentară în prezența unor caracteristici de prognostic nefavorabil, inclusiv invazia limfovasculară și caracteristici histologice atipice, și/sau pentru tumori mai mari de 2 cm. La pacienții cu boală oligometastatică, rezecția întregii boli vizibile este asociată cu o supraviețuire prelungită, dar boala va recidiva în majoritatea cazurilor, de obicei în termen de 5 ani. Nu se poate stabili dacă rezultatul îmbunătățit se datorează selecției pacienților cu prognostic bun pentru intervenție chirurgicală sau efectului de debulking al rezecției fără studii prospective și controlate. Medicii care tratează trebuie să fie, de asemenea, conștienți de alte complicații locale potențiale ale NET ale intestinului subțire, inclusiv obstrucția intestinală cauzată de o leziune primară mare, tracțiunea mezenterului sau ischemia datorată compromiterii vasculare din cauza limfadenopatiei regionale, care poate necesita intervenție chirurgicală. De asemenea, boala cardiacă carcinoidă este o complicație subapreciată și trebuie luată în considerare la pacienții cu sindrom carcinoid cu simptome cardiace și la cei care sunt supuși unor proceduri chirurgicale.
Toți pacienții cu simptome secundare producției de hormoni trebuie să înceapă tratamentul cu un analog de somatostatină la diagnosticare. O analiză recentă care valorifică datele din baza de date SEER-Medicare sugerează că pacienții cu sindrom carcinoid pot fi subtratați, în special la începutul evoluției bolii la pacienții vârstnici. Mai mult, tratamentul insuficient pare să fie asociat cu o supraviețuire inferioară. Dintre analogii de somatostatină disponibili (lanreotidă, octreotidă și pasireotidă), doar octreotida (disponibilă într-o formulă cu eliberare cu acțiune prelungită administrată intramuscular o dată pe lună sau în formulări cu acțiune scurtă pentru simptome de pătrundere) este aprobată în prezent de către US Food and Drug Administration (FDA) pentru controlul simptomelor hormonale asociate cu TNE. Pacienții pot avea nevoie de octreotidă cu acțiune scurtă în plus față de octreotidă LAR, de obicei 100-250 μg de până la 3 ori pe zi pentru simptomele de pătrundere, în special în primele 10-14 zile după injectarea LAR, în așteptarea nivelurilor terapeutice. La pacienții cu simptome progresive sau slab controlate, dozele de analogi ai somatostatinei pot fi crescute în funcție de necesități; de asemenea, poate fi luată în considerare, după caz, terapia dirijată către ficat, cum ar fi ablația prin radiofrecvență, radioembolizarea, chimioembolizarea și, rareori, debulkingul chirurgical.
Pentru a asigura o tehnică adecvată, trebuie să se manifeste precauție la pacienții care primesc analogi ai somatostatinei IM, cum ar fi octreotida LAR. Într-un studiu efectuat de grupul nostru, până la 50% din injecții au fost potențial administrate necorespunzător, formând depozite subcutanate care au fost detectate la tomografii computerizate. De asemenea, pacienții pot continua să aibă diaree în timp ce primesc analogi de somatostatină; trebuie reamintit faptul că acest lucru se poate datora altor factori decât sindromul carcinoid – cum ar fi rezecțiile intestinale anterioare, disfuncția autonomă datorată intervențiilor chirurgicale anterioare și insuficiența pancreatică exocrină cauzată de octreotidă (care poate fi gestionată cu suplimente de enzime pancreatice, cum ar fi capsulele de pancrelipază). Terapia sistemică pentru controlul tumoral al tumorilor carcinoide pulmonare, gastrointestinale și pancreatice metastatice nerezecabile variază semnificativ. Astfel, la pacienții cu TNE cu primar necunoscut (până la 13% din toți pacienții cu TNE, conform unui studiu din baza de date SEER), ar trebui să se încerce identificarea originii neoplasmului, ghidată de histologia tumorii, imagistică și/sau endoscopie (în special pentru a stabili dacă un pacient are sau nu o TNE pancreatică primară) pentru a ajuta la orientarea deciziilor de tratament. Există controverse în ceea ce privește momentul optim de inițiere a tratamentului pentru controlul oncologic (la diagnostic vs. la progresie). Astfel de decizii se bazează pe analiza riscurilor și beneficiilor potențiale. În practica noastră, avem tendința de a urmări îndeaproape pacienții cu boală indolentă, de volum redus, cu scanări periodice, și de a iniția terapia la progresie. Celor cu tumori de volum mare și/sau cu evoluții clinice mai agresive, care pot prezenta riscul de a dezvolta simptome sau disfuncții ale organelor odată cu progresia, li se oferă terapie imediat.
GEP NETs
Pe baza studiului PROMID de fază III care a arătat un beneficiu cu octreotidă LAR față de placebo la pacienții cu carcinoizi ai intestinului subțire, în ceea ce privește criteriul principal de evaluare a timpului până la progresie (14,3 luni vs 6 luni; P = 0,000072), rolul analogilor de somatostatină a fost bine stabilit pentru controlul bolii. Studiul CLARINET, încheiat recent, a extins utilizarea analogilor de somatostatină la grupul mai larg de TNE GEP, deoarece a arătat un beneficiu în ceea ce privește supraviețuirea fără progresie (PFS) cu lanreotidă în comparație cu placebo în această populație de pacienți (neatinsă vs 18 luni; P = 0,002), deși majoritatea pacienților aveau TNE pancreatice sau carcinoide ale intestinului subțire. Lanreotida (administrată prin injecție subcutanată profundă o dată pe lună) așteaptă în prezent aprobarea FDA pentru această indicație, pe baza acestor rezultate; deoarece este administrată prin injecție subcutanată profundă, este o opțiune potențială pentru pacienții care ar putea avea dificultăți cu injecțiile cu octreotidă LAR IM. Deși interferonul este o potențială opțiune terapeutică de salvare după eșecul analogilor de somatostatină pentru pacienții cu carcinoide, utilizarea sa este limitată, având în vedere profilul său de efecte secundare. Studiul de fază III RADIANT-2, care a randomizat pacienții cu tumori carcinoide progresive și funcționale la octreotidă LAR cu sau fără inhibitorul everolimus, ținta mamiferelor de rapamicină (mTOR), a demonstrat o îmbunătățire de 5,1 luni a medianei PFS cu adăugarea de everolimus. Cu toate acestea, această îmbunătățire nu a atins pragul predefinit pentru semnificație statistică; prin urmare, everolimus nu este în prezent aprobat de FDA pentru tratamentul tumorilor carcinoide funcționale. Datele din același studiu au arătat, de asemenea, că adăugarea de everolimus la octreotidă a scăzut semnificativ secreția hormonală. Rezultatele studiului RADIANT-4 (NCT01524783), care a finalizat acumularea, vor contribui la abordarea rolului everolimusului în cazul NET-urilor nepancreatice de origine intestinală și pulmonară. Preferința noastră este de a înrola în studii clinice, atunci când este posibil, pacienții cu NET-uri gastrointestinale nepancreatice a căror boală a progresat cu analogi ai somatostatinei.
În timp ce NET-urile pancreatice au o evoluție clinică mai agresivă, progresele recente au oferit opțiuni suplimentare importante de tratament care modifică istoricul natural al acestei boli. Studiile mari de fază III controlate cu placebo la pacienți cu NET pancreatice au arătat o îmbunătățire a SFP cu agenți țintiți, cum ar fi everolimus (11 luni față de 4,6 luni; P < 0,001) și inhibitorul factorului de creștere a endoteliului vascular (VEGF) multi-tirozin kinază sunitinib (11,4 luni față de 5,5 luni; P < 0,001). Studiile retrospective și studiile randomizate retrospective și prospective de mici dimensiuni sugerează că NET pancreatice răspund, de asemenea, la chimioterapia citotoxică: o serie de la MD Anderson Cancer Center a arătat rate de răspuns de până la 39% cu fluorouracil, doxorubicină și streptozocină. Serii mai mici au sugerat activitatea temozolomidei în combinație cu mai mulți agenți; cu toate acestea, temozolomida nu a fost niciodată evaluată prospectiv ca agent unic. Rolul său este în prezent explorat în cadrul studiului randomizat de fază II Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 2211 (temozolomidă vs temozolomidă și capecitabină; NCT01824875).
De obicei, alegem terapia în funcție de scenariul clinic. De exemplu, pacienților cu boală cu volum mare de volum sau cu NET pancreatice rezecabile la limită li se oferă chimioterapie inițială pentru deblocarea, în timp ce altor pacienți li se oferă fie un analog de somatostatină, fie un agent țintit, în funcție de comorbiditățile lor și de profilul de efecte secundare al medicamentului. Sunitinibul este asociat cu hipertensiunea arterială, reflectând activitatea sa anti-VEGF, în timp ce everolimusul poate provoca hiperglicemie; astfel, pacienții cu diabet zaharat necontrolat pot fi inițiați cu sunitinib, în timp ce cei cu hipertensiune arterială pot fi mai potriviți pentru terapia cu everolimus. Spre deosebire de NET-urile pancreatice, alți carcinoizi GI nu răspund la agenții chimioterapici, care nu sunt utilizați în mod obișnuit în aceste contexte.
Carcinoizi bronșici și timici
În contrast cu NET-urile GEP, nu există ghiduri care să ajute la direcționarea terapiei carcinoizilor bronșici și timici avansați. Chimio-radioterapia a fost sugerată ca o posibilitate în cazurile local avansate, nerezecabile. Cu toate acestea, într-o analiză retrospectivă a bazei de date SEER a carcinoizilor timici, radioterapia nu a arătat niciun beneficiu în ceea ce privește supraviețuirea. De fapt, supraviețuirea generală a fost semnificativ mai proastă la pacienții care au primit radiații. Este posibil ca acest lucru să se fi datorat unei tendințe de selecție, pacienții cu o boală mai avansată sau cu o rezecție incompletă având o probabilitate mai mare de a primi radiații. Pacienții cu boală progresivă, metastatică au fost tratați cu analogi ai somatostatinei, agenți chimioterapeutici, cum ar fi terapia pe bază de platină sau temozolomida, sau agenți țintiți, cum ar fi everolimus sau bevacizumab, în mici serii de cazuri și studii; cu toate acestea, niciunul dintre acești agenți nu a fost testat în studii randomizate. Studiul LUNA (NCT01563354), aflat în curs de desfășurare, compară pasireotida LAR, everolimus sau combinația acestora în NET pulmonare și timice.
Alte opțiuni de tratament
Abordările transarteriale, cum ar fi embolizarea transarterială, chimioembolizarea transarterială și radioembolizarea transarterială, sunt opțiuni care pot fi utile pentru controlul simptomelor și al bolii la pacienții cu boală difuză, nerezecabilă cu predominanță hepatică. Cu toate acestea, lipsesc studiile randomizate care să evalueze aceste modalități. Terapia cu radionuclizi cu receptori peptidici (PRRT) este o terapie experimentală bazată pe prevalența ridicată a receptorilor de somatostatină pe celulele NET și a demonstrat beneficii în studiile cu un singur braț. Studiile randomizate, inclusiv NETTER-1 (PRRT pe bază de lutețiu-177 vs. octreotidă în doze mari la pacienții cu TNE progresive din intestinul mijlociu; NCT01578239) și CASTOR (PRRT vs. interferon în TNE gastrointestinale nepancreatice cu rezistență la analogii somatostatinei; NCT01860742), vor furniza mai multe informații cu privire la eficacitatea și siguranța acestei abordări.
Concluzie
Managementul NET-urilor necesită o examinare patologică adecvată pentru a determina diferențierea și gradul tumorii, urmată de o evaluare în vederea rezecției curative. La pacienții cu NET-uri avansate, nerezecabile, există mai multe opțiuni de tratament; care dintre acestea poate fi luată în considerare depinde de locul de origine al tumorii. Luați în considerare un analog de somatostatină la toți pacienții cu tumori funcționale avansate. Date recente sugerează că analogii de somatostatină întârzie progresia oncologică în cazul NET-urilor GEP. Everolimus și sunitinib au demonstrat ambele un beneficiu robust pentru pacienții cu NET pancreatice avansate. Chimioterapia citotoxică în cazul NET pancreatice ar trebui să fie rezervată pacienților cu boală voluminoasă, simptomatică sau progresivă. Rolul everolimusului în NET nepancreatice este în curs de evaluare în cadrul studiului RADIANT-4.
Dezvăluiri financiare: Dr. Yao este consultant pentru Novartis și Ipsen și a primit sprijin pentru cercetare din partea Novartis. Dr. Dasari nu are niciun interes financiar semnificativ sau altă relație cu producătorii de produse sau furnizorii de servicii menționate în acest articol.
1. Yao JC, Hassan M, Phan A, et al. O sută de ani după „carcinoid”: epidemiologia și factorii de prognostic pentru tumorile neuroendocrine în 35.825 de cazuri din Statele Unite. J Clin Oncol. 2008;26:3063-72.
2. Modlin IM, Lye KD, Kidd M. A 5-decade analysis of 13.715 carcinoid tumors. Cancer. 2003;97:934-59.
3. Clark OH, Benson AB, 3rd, Berlin JD, et al. NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology: neuroendocrine tumors. J Natl Compr Canc Netw. 2009;7:712-47.
4. Glazer ES, Tseng JF, Al-Refaie W, et al. Long-term survival after surgical management of neuroendocrine hepatic metastases. HPB (Oxford). 2010;12:427-33.
5. Shen C, Shih YC, Shih YC, Xu Y, Yao JC. Utilizarea repetabilă a octreotidei cu acțiune prelungită în rândul pacienților vârstnici cu sindrom carcinoid și rezultatele supraviețuirii: o analiză bazată pe populație. Cancer. 2014;120:2039-49.
6. Boyd AE, DeFord LL, Mares JE, et al. Improving the success rate of gluteal intramuscular injections. Pancreas. 2013;42:878-82.
7. Rinke A, M¼ller HH, Schade-Brittinger C, et al. Studiu controlat cu placebo, dublu-orb, prospectiv, randomizat privind efectul octreotidei LAR în controlul creșterii tumorale la pacienții cu tumori neuroendocrine metastatice ale intestinului mijlociu: un raport al Grupului de studiu PROMID. J Clin Oncol. 2009;27:4656-63.
8. Caplin ME, Pavel M, Cwikla JB, et al. Lanreotide in metastatic enteropancreatic neuroendocrine tumors. N Engl J Med. 2014;371:224-33.
9. Pavel ME, Hainsworth JD, Baudin E, et al. Everolimus plus octreotidă cu acțiune prelungită repetabilă pentru tratamentul tumorilor neuroendocrine avansate asociate cu sindromul carcinoid (RADIANT-2): un studiu randomizat, controlat cu placebo, de fază 3. Lancet. 2011;378:2005-12.
10. Yao JC, Shah MH, Ito T, et al. Everolimus pentru tumorile neuroendocrine pancreatice avansate. N Engl J Med. 2011;364:514-23.
11. Raymond E, Dahan L, Raoul JL, et al. Malat de sunitinib pentru tratamentul tumorilor neuroendocrine pancreatice. N Engl J Med. 2011;364:501-13.
12. Kouvaraki MA, Ajani JA, Hoff P, et al. Fluorouracil, doxorubicină și streptozocină în tratamentul pacienților cu carcinoame endocrine pancreatice local avansate și metastatice. J Clin Oncol. 2004;22:4762-71.
13. Moertel CG, Lefkopoulo M, Lipsitz S, et al. Streptozocin-doxorubicin, streptozocin-fluorouracil sau clorozotocin în tratamentul carcinomului avansat cu celule de insuliță. N Engl J Med. 1992;326:519-23.
14. Moertel CG, Hanley JA, Johnson LA. Streptozocina singură în comparație cu streptozocina plus fluorouracil în tratamentul carcinomului avansat cu celule insulare. N Engl J Med. 1980;303:1189-94.
15. Gaur P, Leary C, Yao JC. Tumorile neuroendocrine timice: o analiză a bazei de date SEER a 160 de pacienți. Ann Surg. 2010;251:1117-21.
.