Abstract

Obiectiv. Realizarea unei revizuiri sistematice și a unei meta-analize asupra studiilor care evaluează ratele de transformare malignă (MTR) a displaziei epiteliale orale. Materiale și metode. Această analiză a fost planificată și realizată în conformitate cu liniile directoare privind meta-analiza studiilor observaționale în epidemiologie (MOOSE). Bazele de date PubMed, EMBASE, Google Scholar și Cochrane au fost analizate pentru a identifica studiile observaționale. Evaluările de calitate au fost completate de doi recenzenți în mod independent, utilizând instrumentul de evaluare a calității pentru studii observaționale de cohortă și transversale. Rata de transformare malignă grupată (MTR) în ani-persoană, analiza subgrupurilor, a sensibilității și a tendinței de publicare au fost calculate cu ajutorul programului STATA 13.0 și al programului Comprehensive Meta-Analysis. Rezultate. Au fost identificate șaisprezece studii observaționale de cohortă cu un total de 3708 participanți din Asia, America de Nord și Europa. Analiza a evidențiat un MTR de 10,5 % (pooled-MTR: 10,5, 95% CI: de la 3,7 la 17,3; model cu efect fix, %; -valoare = 2,389; ) în rândul pacienților cu displazie a epiteliilor orale confirmată histologic, supuși unei urmăriri pe termen lung. MTR mai mari în anul-persoană au fost observate în rândul cazurilor de displazie severă (pooled-MTR: 14,4 %, IC 95%: 5,3 % până la 23,5 %), a studiilor publicate în Europa (pooled-MTR: 12,6 %, IC 95%: 8,0 % până la 24,3 %) și a studiilor retrospective (pooled-MTR: 11,0 %, IC 95%: 2,2 % până la 19,9 %). Concluzii. Aceste studii arată că displazia epitelială orală are o rată ridicată semnificativă de transformare în cancer.

1. Introducere

Cancerul oral este o boală potențial fatală care afectează cavitatea orală (gura) sau orofaringele (partea din gât din spatele gurii) . Cancerul cavității bucale se numără printre cele mai răspândite tipuri de cancer la nivel mondial . În Statele Unite, se așteaptă ca aproximativ 42 440 de persoane să fie diagnosticate cu cancer oral în 2014, dintre care 8390 nu vor mai fi în viață peste cinci ani . De fapt, a fost clasificat, de asemenea, ca fiind a șasea cea mai frecventă cauză principală de deces prin cancer la nivel mondial. Deși cavitatea bucală este accesibilă pentru examinare directă, aceste tumori maligne sunt încă detectate într-un stadiu tardiv. Ratele de deces datorate cancerului oral sunt deosebit de ridicate nu pentru că este greu de descoperit sau de diagnosticat, ci pentru că cancerul oral în stadiul său incipient poate fi nedureros și poate trece neobservat în dezvoltarea sa .

Displazia epitelială orală (DEO), pe de altă parte, este o leziune potențial malignă a mucoasei orale cu un curs imprevizibil de progresie , în care există o expansiune a celulelor imature (cum ar fi celulele ectodermului), cu o scădere corespunzătoare a numărului și localizării celulelor mature . Prezența displaziei epiteliale este, în general, considerată ca fiind unul dintre cei mai vitali predictori ai transformării maligne . Diagnosticul precoce și atent este extrem de important, ceea ce permite oprirea progresiei displaziei epiteliale orale către carcinomul oral cu celule scuamoase. Prin urmare, este important să se înțeleagă rata și durata transformării maligne în aceste leziuni orale precanceroase pentru a le face mai ușor de tratat cu cele mai mari șanse de vindecare.

Obiectivul principal al acestei revizuiri sistematice și meta-analize este de a evalua progresia displaziei epiteliale orale spre cancer prin examinarea studiilor de cohortă observaționale pentru măsurarea rezultatelor care includ rata de transformare malignă (MTR). Obiectivul secundar este de a examina diferența în măsura MTR în funcție de nivelul displaziei.

2. Metode

2.1. Protocol și înregistrare

Acest examen a fost planificat și realizat în conformitate cu liniile directoare privind meta-analiza studiilor observaționale în epidemiologie (MOOSE) . Protocolul nu a fost înregistrat în nicio bază de date.

2.2. Criterii de eligibilitate

Pentru a fi luate în considerare pentru revizuire, studiile au trebuit să îndeplinească următoarele criterii:(i)Tipul de studii: au fost incluse studii observaționale de cohortă (prospective și retrospective) care au evaluat progresia (MTR) displaziei epiteliale orale spre cancer oral.(ii)Participanții la studiu: au fost incluși participanții la studiu: au fost incluși participanții la displazia epitelială orală confirmată histologic. Au fost excluse studiile care au raportat pacienți cu leucoplazie orală ca displazie.(iii)Rezultat și măsură a rezultatului: a fost inclusă rata de transformare malignă (MTR) în ani-personă a displaziei epiteliale orale în cancer oral.(iv)Durata urmăririi: au fost incluse doar studiile cu o durată minimă de urmărire de 2 ani.(v)Raportarea rezultatelor: au fost incluse studiile care au raportat MTR a displaziei epiteliale orale sau au raportat incidența cazurilor maligne în timpul perioadei de urmărire care ar putea fi utilizate pentru a calcula MTR.(vi)Accesibilitatea datelor: studiile au fost eligibile numai dacă au fost publicate ca articole complete în limba engleză.

2.3. Căutarea literaturii

Au fost căutate următoarele baze de date electronice între perioadele respective: PubMed/Medline (1966 până în decembrie 2014), Embase (1980 până în decembrie 2014) și bazele de date Cochrane (CENTRAL, Cochrane Library, 1995 până în decembrie 2014). Căutarea literaturii a fost construită în jurul următorilor termeni de căutare: „oral epithelial dysplasia” (displazie epitelială orală), „malign transformation” (transformare malignă) și „oral cancer” (cancer oral), care au fost adaptate pentru fiecare bază de date, după cum a fost necesar. De exemplu, următoarea strategie de căutare a fost utilizată în baza de date PubMed: („Oral” OR „Mouth” AND („dysplasia,” ) OR („malignant transformation” ) OR („cancer” OR „neoplasm” ))). Listele de referințe ale articolelor originale sau ale recenziilor identificate au fost, de asemenea, căutate manual pentru articole relevante.

2.4. Selectarea studiilor

Doi investigatori independenți au căutat articole care îndeplinesc criteriile de eligibilitate menționate mai sus. Cei doi investigatori au comparat rezultatele căutării pentru a se asigura că sunt complete și apoi au analizat titlul și rezumatul complet al articolelor recuperate în cadrul căutării inițiale a literaturii. Diferențele în ceea ce privește studiile eligibile au fost analizate și rezolvate de comun acord între cei 2 recenzori. Articolele duplicate și cele care nu îndeplineau criteriile de eligibilitate a studiilor au fost eliminate. După eliminarea tuturor articolelor duplicate, recenzorii au analizat individual rezumatele articolelor rămase. Aceștia au continuat să obțină articolele complete pentru toate studiile potențial eligibile, care au fost apoi verificate pentru eligibilitate utilizând formularele standard de rezumare; articolele eligibile au fost incluse în analiza sistematică. Pentru a asigura caracterul complet al analizei sistematice a literaturii, toate referințele din articolele considerate eligibile pentru a fi incluse în studiu au fost căutate de către investigatori pentru a găsi articole relevante.

2.5. Colectarea datelor

Doi recenzenți au extras în mod independent datele utilizând formularul standard de abstractizare a datelor privind caracteristicile studiilor: designul studiului, durata de urmărire, expunerea (prezența DEO și gradul de DEO) și timpul până la măsurarea rezultatului (MTR până la cancer oral). Formularul de abstractizare include, de asemenea, titlul lucrării, informații despre autori, țara în care a fost efectuat studiul și caracteristicile populației (vârsta medie, sex). Diferențele în ceea ce privește selecția lucrărilor și abstractizarea datelor au fost analizate și rezolvate de comun acord între cei 2 recenzenți.

2.6. Analiza datelor

Meta-analiza a fost efectuată pe datele colectate din fiecare dintre studiile observaționale de cohortă selectate folosind STATA 13.0 și software-ul Comprehensive Meta-Analysis v3.

2.7. Evaluarea calității

Calitatea studiilor identificate a fost evaluată în mod independent de către cei doi recenzenți folosind „Quality Assessment Tool for Observational Cohort and Cross-Sectional Studies”, furnizat de National Institute of Health (NIH) , prin evaluarea riscului potențial de părtinire a selecției, de părtinire a informațiilor, de părtinire a măsurătorilor sau de confuzie (confuzia include cointervenții, diferențe la momentul inițial în caracteristicile pacienților și alte aspecte, așa cum se arată în tabelul 3). Studiile au fost clasificate ca fiind de calitate bună, satisfăcătoare și slabă, unde un risc ridicat de părtinire s-a tradus printr-un rating de calitate slabă („-„) și un risc scăzut de părtinire s-a tradus printr-un rating de calitate bună („+”).

2.8. Evaluarea eterogenității

Gradul de disimilaritate a rezultatelor studiilor individuale sau eterogenitatea a fost evaluat grafic cu ajutorul diagramei forestiere și au fost calculate intervalele de încredere (IC) binomiale exacte. Heterogenitatea statistică între studiile analizate a fost cuantificată prin determinarea estimării DerSimonian și Laird (), unde > 30%, > 50% și > 75% au fost definite pentru a indica o eterogenitate moderată, substanțială și, respectiv, considerabilă. Testul lui Cochran este un test statistic utilizat împreună cu diagrama forestieră pentru a determina semnificația ( valoare ≤ 0,05) eterogenității dintre studii.

2,9. Analize de subgrup și de sensibilitate

Analizele de subgrup au fost efectuate pe studiile identificate prin gruparea acestora în funcție de designul studiului (studiu prospectiv sau retrospectiv), regiunea în care au fost publicate (Asia, America de Nord și Europa) și gradul de displazie (ușoară, moderată și severă).

Analizele de sensibilitate pentru a testa robustețea oricăror rezultate semnificative au fost efectuate prin compararea rezultatelor studiilor cu risc ridicat față de cele cu risc scăzut la domeniile părtinire de selecție, părtinire de detectare, părtinire de atrițiune și alte riscuri. O -statistică semnificativă ( valoare ≤ 0,05) sau o statistică mai mare de 30% a fost considerată ca dovadă a unei eterogenități semnificative în metaanaliza respectivă.

2.10. Riscul de părtinire între studii

Riscul de părtinire a publicării a fost evaluat prin analiza vizuală a graficelor funnel generate de Comprehensive Meta-Analysis v3. Graficele funnel aproximativ simetrice vor indica un risc scăzut de părtinire a publicării, în timp ce graficele funnel asimetrice indică un risc ridicat de astfel de părtinire.

3. Rezultate

3.1. Selecția studiilor

Cercetarea literaturii de specialitate a recuperat 3386 de înregistrări, dintre care 262 au fost duplicate. După depistarea titlului și a rezumatului, au fost excluse 3176 înregistrări. Dintre cele 51 de articole rămase care au fost evaluate pentru eligibilitate prin revizuirea textului complet, 7 au fost studii transversale, 24 nu au raportat rezultatul nostru primar (MTR) și au fost astfel excluse, iar 4 au raportat pacienți cu leucoplazie orală fără diagnostic de displazie confirmat histologic și au fost excluse. La final, 16 studii cu un total de 3708 pacienți au fost incluse în analiza calitativă și cantitativă (Figura 1).

3.2. Caracteristicile studiilor

Caracteristicile eșantioanelor de studiu, ale intervențiilor, ale măsurilor de rezultat și ale rezultatelor sunt prezentate în tabelul 1.

3.2.1. Cadrul și caracteristicile participanților

Studiile au provenit din întreaga lume: patru din Asia: India , Taiwan , și China ; șase din Europa: Danemarca , Irlanda de Nord , Ungaria , Anglia , și Italia ; și șase din America de Nord: SUA și Canada . Șase studii au avut o dimensiune a eșantionului mai mare de 200 de participanți, cu cea mai mare populație de 1434 de pacienți într-un studiu . Cinci studii au fost studii prospective bazate pe spitale, zece au fost studii retrospective bazate pe spitale și unul a fost un studiu retrospectiv bazat pe laborator . Vârsta medie a populației de studiu a variat între 46,7 și 63,9 ani, așa cum a fost raportată în 13 din cele 16 studii, cu o perioadă medie de urmărire cuprinsă între 2,5 și 9,3 ani în toate cele 16 studii (tabelul 1).

3.2.2.2. Măsurători ale rezultatelor

Rata de transformare malignă (MTR) a fost raportată sau calculată prin utilizarea incidenței cazurilor maligne față de numărul total de cazuri displazice din toate cele 16 studii. MTR a fost calculată, de asemenea, în funcție de gradul histologic al displaziei: ușoară, moderată și severă (tabelul 2).

3.2.3. Riscul de părtinire a studiilor individuale

Niciun studiu nu a fost considerat ca fiind grav viciat conform „Instrumentului de evaluare a calității pentru studii observaționale de cohortă și studii transversale” .

Riscul de părtinire a studiilor în ceea ce privește performanța a fost moderat scăzut în toate cele 16 studii, cinci studii având o anumită formă de risc din cauza lipsei de orbire. Riscul de părtinire prin atriție din cauza datelor incomplete privind rezultatele a fost absent în toate studiile (tabelul 3).

3.3. Rata de transformare malignă în displazia epitelială orală

3.3.1. Testul de eterogenitate și rata de transformare malignă grupată

Toate studiile au analizat rata de transformare malignă în rândul indivizilor cu displazie epitelială orală confirmată histologic, urmăriți pe o gamă de ani de urmărire medie de la 2,5 la 9,0 ani. Utilizând diagramele forestiere din modelul cu efecte aleatorii DerSimonian și Laird (D&L) (model cu efecte aleatorii: MTR grupată = 10,5 %, IC: 3,7 – 17,3 %), s-a constatat că două studii au o pondere mai mare decât celelalte, fără eterogenitate (: 0,0 %; -valoare = 2,389, ) în toate cele 16 studii. Prin urmare, modelul cu efecte fixe D&L a fost utilizat pentru a estima rata finală de transformare malignă cumulată pe durata medie a anilor de urmărire (model cu efecte fixe: MTR cumulată: 10,5 %, IC: 3,7 % până la 17,3 %) (Figura 2) (Figura 2).

3.3.2. Analize de subgrup și de sensibilitate

O analiză de subgrupuri în funcție de designul studiului a arătat o MTR cumulată mai mare în ani-personă în rândul celor unsprezece studii retrospective (MTR cumulată: 11,4%, CI: 2,2% până la 19,9%; model cu efect fix: = 0,0%, -valoare: 1,134, și ) în comparație cu cele cinci studii prospective (MTR cumulată: 9,7%, CI: -0,9% până la 20,4%; model cu efect fix: = 0,0%, -valoare: 1,221, și ) (Figura 3). Șase studii publicate din Europa s-au dovedit a avea un MTR cumulat mai mare în ani-persoană (MTR cumulat: 12,6%, IC 95%: 0,8% până la 24,3%; model cu efect fix: = 0,0%, -valoare: 0,815, și ), în comparație cu cele șase studii din America de Nord (MTR cumulat: 9.9%, IC 95%: de la -1,3% la 21,0%; model cu efect fix: = 0,0%, -valoare: 0,175, și ) și patru studii din Asia (pooled-MTR: 8,9%, IC 95%: de la -3,8% la 21,6%; model cu efect fix: = 0,0%, -valoare: 1,209, și ) (Figura 4) (Figura 4). Gradul sever de displazie a fost raportat în douăsprezece studii care s-au dovedit a avea un MTR cumulat mai mare în anul persoanei (MTR cumulat: 14,4%, IC 95%: 5,3% până la 23,5%; model cu efect fix: = 0,0%, -valoare: 10,218, și ), în comparație cu unsprezece studii care au analizat displazia moderată (MTR cumulat: 9,1%, IC 95%: 1,6% până la 16,7%; model cu efect fix: = 0,0%, -valoare: 2.588, și ) și unsprezece studii care au analizat displazia ușoară (pooled-MTR: 6,5%, IC 95%: 0,0% până la 13,0%; model cu efect fix: = 0,0%, -valoare: 2,142, și ) (Figura 5).

Nu au fost efectuate analize de sensibilitate pentru riscul scăzut față de riscul ridicat de părtinire a selecției, deoarece niciun studiu nu a prezentat un risc ridicat (tabelul 3). Analiza cu privire la orbire a arătat o creștere a MTR în ani-persoană în cadrul a nouă studii cu orbire (model cu efect fix: MTR grupată = 11,4 %; IC: 1,9 % până la 21,0 %) după excluderea a cinci studii fără orbire și a două studii care nu au raportat cu privire la orbire (tabelul 4).

3.4. Riscul de părtinire între studii

Plotul tunelului arată o distribuție destul de simetrică a studiilor de-a lungul liniei medii, sugerând că nu există dovezi puternice de părtinire a publicării (Figura 6).

4. Discuții

4.1. Rezumatul rezultatului principal

Rezultatele meta-analizei au arătat o rată de transformare malignă de 10,5% în rândul pacienților cu displazie epitelială orală confirmată histologic, supuși unei urmăriri pe termen lung. Aceasta a fost mai mică decât estimarea anterioară de 12,1% din cel mai recent articol de meta-analiză, publicat în 2009 . Această diferență în ceea ce privește ratele de transformare malignă s-ar putea datora excluderii din această meta-analiză actuală a studiilor care au asociat leucoplazia orală ca formă de displazie orală. Cu toate acestea, șapte studii din meta-analiza anterioară au fost eligibile în meta-analiza actuală.

Meta-analiza noastră actuală a constatat că studiile prospective de cohortă și studiile publicate în regiuni cu o prevalență ridicată a cancerului oral au raportat MTR mai mari (Europa > America de Nord > Asia). Aceste analize arată, de asemenea, că indivizii cu formă severă de displazie au o rată ridicată de transformare malignă în ani-persoană în comparație cu forma moderată și ușoară de displazie (Severe > Moderate > Mild).

4.2. Aplicabilitatea dovezilor

Studiile analizate au fost toate cohorte observaționale (prospective și retrospective) care au fost efectuate în spitale și în medii de laborator din toate părțile lumii. Diagnosticul și clasificarea displaziei epiteliale orale au fost confirmate histologic în toate studiile și au fost excluse studiile de leucoplazie orală care ar putea supraestima MTR. Populația din cadrul tuturor studiilor a avut vârste medii similare, cu o perioadă de urmărire adecvată și, deoarece majoritatea studiilor s-au concentrat asupra regiunilor cu risc ridicat de cancer oral, rezultatele acestei analize se pot aplica potențial la majoritatea adulților cu displazie epitelială orală confirmată histologic. Cu toate acestea, ne-ar oferi o imagine mai bună generalizarea acestor rezultate și mai mult după examinarea rezultatelor studiilor din alte regiuni ale lumii.

4.3. Valori adăugate ale acestui studiu

Prin combinarea acestor 16 studii în scopul metaanalizei actuale, am reușit să creștem dimensiunea eșantionului (3708 participanți) și, astfel, puterea de a detecta adevărata rată de transformare malignă (MTR) în funcție de anul mediu de urmărire. Am sintetizat rezultatele aceluiași număr de studii consacrate aceleiași analize MTR. Constatările din studiul actual, ca urmare, ar putea servi pentru probleme de medicină bazată pe dovezi.

4.4. Puncte tari și puncte slabe

Acest studiu de revizuire și meta-analiză a fost realizat în conformitate cu liniile directoare MOOSE . Meta-analiza a inclus studii care au investigat doar cazurile de displazie epitelială orală confirmate histologic și rata de transformare malignă a acestora, excluzându-le în același timp pe cele care au analizat leucoplazia orală, astfel încât să ofere o clasificare histopatologică mai fiabilă și să prevină clasificarea eronată a DEO.

O limitare a acestei meta-analize a fost că au fost incluse doar lucrări publicate în literatura engleză. Este necesar un efort mai mare în identificarea studiilor non-englezești. Evaluarea calității studiilor observaționale a fost o provocare, deoarece nu există instrumente standard utilizate pe scară largă în prezent. Pentru a depăși această problemă, am utilizat instrumentul furnizat de NIH pentru evaluarea riscului de părtinire și a calității studiului. Mai mult, acest studiu nu a investigat niciunul dintre factorii de risc predictivi, cum ar fi fumatul, consumul de alcool și locul și efectul său asupra ratei de transformare malignă.

5. Concluzie

Acest studiu arată că displazia epitelială orală are o rată semnificativă de transformare în cancer, care crește semnificativ în rândul gradelor severe de displazie. Aceste constatări sugerează că țările (regiunile) dezvoltate cu o incidență mai mare a cancerului oral pot avea o rată mai mare de transformare care ar putea fi atribuită altor factori de risc predictivi.

Conflict de interese

Autorii nu declară niciun conflict de interese.

Recunoștințe

Autorii doresc să mulțumească Dr. Paul Ngande pentru ajutorul său în planificarea inițială a studiului și Dr. Aparna Ingleshwar și Dr. Dina Habib pentru ajutorul lor în revizuirea lucrării.

.