Documentul BSi din Marea Britanie, PD (Document publicat) 6609: 2007 – „Ghid pentru testarea in situ a scurgerilor filtrelor de înaltă eficiență” va oferi îndrumări suplimentare privind testarea scurgerilor filtrelor instalate – a se vedea mai târziu.
- ISO 14644-4: 2001 – Partea 4: Proiectare, construcție și punere în funcțiune
- ISO 14644-5: 2005 – Partea 5: Operațiuni
- ISO/FDIS14644-6 – Partea 6: Vocabular
- ISO 14644-7: 2004 – Partea 7: Dispozitive de separare (hote de aer curat, cutii de mănuși, izolatoare și mini-ambiente)
- ISO 14644-8: 2006 – Partea 8: Clasificarea contaminării moleculare în suspensie în aer
- ISO CD/DIS 14644-9 – Partea 9: Suprafețe curate
- ISO 14698-1: 2003 – Controlul biocontaminării – Partea 1: Principii și metode generale
- ISO 14698-2: 2003 – Controlul biocontaminării – Partea 2: Evaluarea și interpretarea datelor de biocontaminare
- PD 6609: 2007 – Ghid pentru testarea in situ a etanșeității filtrelor de înaltă eficiență
- Anexa 1 a BPF CE: Fabricarea medicamentelor sterile
- Concluzie
ISO 14644-4: 2001 – Partea 4: Proiectare, construcție și punere în funcțiune
Aceasta specifică 16 cerințe pentru proiectarea și construcția unei camere curate, care urmează să fie convenite între cumpărător și furnizor. Acestea includ clasa necesară de particule în suspensie în aer, parametrii critici de mediu și punctele de reglaj, nivelurile de alertă și de acțiune specificate ale acestora și conceptul de control al contaminării care trebuie aplicat. Un termen-cheie al tehnologiei este definit astfel: –
Flux de aer unidirecțional: flux de aer controlat prin întreaga secțiune transversală a unei zone curate, cu o viteză constantă și cu linii de curent aproximativ paralele. NOTĂ: Acest tip de flux de aer are ca rezultat un transport dirijat al particulelor din zona curată.
Exemple de concepte de control al contaminării sunt prezentate în anexa A, cu multe diagrame utile. În ciuda faptului că standardul este generic, anexa B oferă exemple de clasificare. Pentru prelucrarea aseptică a produselor medicale, se sugerează clasa 5 ISO, cu un flux de aer unidirecțional și o viteză medie a fluxului de aer de >0,2 m/s. Pentru microelectronică, se sugerează clasele ISO de la 2 la 5 pentru diferite aplicații, toate cu un flux de aer unidirecțional și o viteză medie a fluxului de aer de 0,2 până la 0,5 m/s. Din experiența autorului, fluxul de aer unidirecțional este mai eficient la 0,5 m/s.
Anexa C descrie un proces formal de validare. Anexa D oferă îndrumări utile cu privire la dispunerea și la sasurile și trapele de transfer „pentru a menține diferența de presiune și integritatea spațiului controlat”. Alte anexe oferă informații privind „Construcția și materialele”, „Controlul mediului” și „Controlul curățeniei aerului”. Anexa finală conține 13 liste de verificare care acoperă fiecare aspect care trebuie luat în considerare la proiectarea unei camere curate. Revizuirea de cinci ani a ISO 14644-4 a fost finalizată în 2006, iar standardul a fost aprobat fără modificări.
ISO 14644-5: 2005 – Partea 5: Operațiuni
Aceasta specifică cerințele de bază pentru operațiunile din camerele curate într-o listă de verificare sub șase rubrici:
- Sisteme operaționale
- Îmbrăcăminte pentru camera de curățenie
- Personal
- Echipamente staționare
- Materiale și echipamente portabile
- Curățarea camerei de curățenie
Care dintre acestea este susținută de o anexă „informativă” extinsă, cu un total impresionant de 38 de referințe în bibliografie! Anexa A include o cerință privind o evaluare a riscurilor pentru a determina orice factori relevanți de control al contaminării care pot afecta produsele sau procesele din camera curată. Metodele prezentate pentru determinarea și gestionarea acestor factori sunt:
a) HACCP (Hazard Analysis Critical Control Point)i
b) FMEA (Failure Mode Effects Analysis)ii,iii,
c) FTA (Fault Tree Analysis)iv
ISO/FDIS14644-6 – Partea 6: Vocabular
Aceasta este un „compendiu al termenilor și definițiilor utilizate” în toate celelalte părți ale suitei de standarde 14644 și 14698. Publicarea va avea loc în 2007. În cazul în care definițiile diferă de la o parte la alta (de exemplu, „particulă”), sunt enumerate diferitele definiții. Acest lucru va facilita armonizarea atunci când părțile respective vor fi supuse revizuirii lor cincinale.
ISO 14644-7: 2004 – Partea 7: Dispozitive de separare (hote de aer curat, cutii de mănuși, izolatoare și mini-ambiente)
Întroducerea explică termenul „dispozitive de separare” care acoperă gama de descrieri specifice aplicațiilor prezentate în paranteze în titlu. Secțiunile normative acoperă cerințele care trebuie convenite între client și furnizor; aspectele de proiectare și construcție care trebuie luate în considerare; dispozitivele de acces, care includ mănuși și gantere, manipularea la distanță și manipularea robotizată; dispozitivele de transfer; amplasarea și instalarea și testarea și aprobarea. Anexa A descrie „conceptul de continuitate a separării”, care este o explicație grafică clară a modului în care „asigurarea menținerii separării” crește pe măsură ce „mijloacele de separare” se restrâng, de la dispozitivele aerodinamice de „scurgere nerestricționată a aerului” până la dispozitivele pur fizice de „integritate la presiune ridicată/închideri cu rată de scurgere orară redusă”. Anexa B oferă îndrumări privind „Sistemele de tratare a aerului și sistemele de gaze”, anexa C oferă îndrumări privind „Dispozitivele de acces”, iar anexa D oferă „Exemple de dispozitive de transfer”. Aceste exemple derivă din „Izolatori pentru aplicații farmaceutice „v , care a fost redactat de Grupul de lucru pentru izolatori farmaceutici din Regatul Unit. Anexa E se referă la „Testarea scurgerilor” prin trimitere la un alt standard ISOvii. Integritatea presiunii este definită în termeni de rată de scurgere orară, dar nu ia în considerare dimensiunea. O metodă de estimare a unei rate de scurgere orare acceptabile recunoaște efectul de diluție al fluxului de aer în orice spațiu care ar fi contaminat de o scurgere. Testul Parjo din anexa F este rar utilizat!
ISO 14644-8: 2006 – Partea 8: Clasificarea contaminării moleculare în suspensie în aer
Aceasta se referă la clasificarea contaminării moleculare în suspensie în aer (AMC) în termeni de concentrații în suspensie în aer ale unor specii chimice specifice. După publicare, s-a decis să se includă contaminarea chimică a suprafețelor și să se schimbe titlul în „Contaminare chimică”.
ISO CD/DIS 14644-9 – Partea 9: Suprafețe curate
Au început recent lucrările la această lucrare și un proiect este gata pentru a fi publicat ca CD sau DIS. Domeniul de aplicare se referă numai la contaminarea cu particule, deoarece biocontaminarea este acoperită de ISO 14698-1 și -2, iar contaminarea chimică a suprafețelor tocmai a fost adăugată la ISO 14644-8.
ISO 14698-1: 2003 – Controlul biocontaminării – Partea 1: Principii și metode generale
Standardele ISI 14698 fac parte din același program de lucru ca și standardele ISO 14644. ISO 14698-1 stabilește principiile și metodologia de bază pentru evaluarea și controlul biocontaminării folosind una dintre metodele de evaluare a riscurilor deja menționate, aerul, suprafețele, textilele și lichidele fiind date ca surse de biocontaminare care pot constitui un pericol. În anexe sunt oferite îndrumări privind determinarea biocontaminării în aceste surse. Alte anexe oferă îndrumări privind validarea prelevatoarelor de aer și validarea proceselor de spălare. Revizuirea la cinci ani, prevăzută pentru 2008, va aborda acceptarea limitată a acestui standard în industria farmaceutică și biotehnologică. Standardele europene existente în domeniul biotehnologiei, elaborate în sprijinul directivelor europene privind utilizarea organismelor modificate genetic și privind protecția lucrătorilor împotriva riscurilor legate de expunerea la agenți biologici la locul de muncă, acoperă un domeniu similar.
ISO 14698-2: 2003 – Controlul biocontaminării – Partea 2: Evaluarea și interpretarea datelor de biocontaminare
Acest standard oferă îndrumări privind „evaluarea datelor microbiologice și estimarea rezultatelor obținute din prelevarea de probe pentru particule viabile în zonele de risc pentru controlul biocontaminării”. Comentariile privind ISO 14698-1 referitoare la revizuirea la cinci ani se aplică și aici.
14698 Controlul biocontaminării – Partea 3: Măsurarea eficienței proceselor de curățare și/sau dezinfecție a suprafețelor inerte care prezintă murdărie umedă biocontaminată sau biofilme
Aceasta va fi acum un raport tehnic și nu un standard.
PD 6609: 2007 – Ghid pentru testarea in situ a etanșeității filtrelor de înaltă eficiență
În urma publicării BS EN ISO 1644-3: 2005: Metode de încercare, PD 6609 va fi publicat de BSi în prima parte a anului 2007. Ca și în cazul edițiilor anterioare, acesta va completa cele mai recente standarde și va sugera, de asemenea, modele pentru specificarea filtrelor și raportarea testelor. Deoarece testul de etanșeitate in situ diferă de testul producătorilor de filtre, testul in situ ar trebui să fie întotdeauna inclus în specificații atunci când se comandă filtre. Domeniul de aplicare acoperă filtrele care pot fi scanate pe față, de exemplu, filtrele pentru camere curate și cabinete cu flux de aer unidirecțional. Prin urmare, este necesar un alt standard pentru testarea etanșeității filtrelor în configurații care nu pot fi scanate cu ușurință, cum ar fi filtrele de evacuare, filtrele duble în linie și filtrele cu cartuș, așa cum sunt utilizate în dispozitivele de separare (BS EN ISO 14644-7: 2004) și în cabinele de securitate microbiologică (BS 12469: 2000). O propunere în acest sens a fost înaintată către BSi.
Anexa 1 a BPF CE: Fabricarea medicamentelor sterile
Practicienii din camerele de curățenie au de mult timp preocupări cu privire la anexa 1, deoarece clasificarea gradului de curățenie a aerului, metodele de testare și vocabularul nu sunt armonizate cu ISO 14644. În octombrie 2005, EMeA (Agenția Europeană pentru Medicamente) a publicat propunerile de modificare a anexei 1 pentru comentarii publice. Observații detaliate au fost transmise, printre altele, de BSi (British Standards Institute), PHSS (Pharmaceutical and Healthcare Sciences Society) și ISPE (International Society for Pharmaceutical Engineering). EMeA anunță că există acum un acord de principiu asupra tuturor aspectelor, dar că documentul publicat nu va apărea decât cel mai devreme în vara anului 2007.
Cea mai dificilă problemă a fost clasificarea nearmonizată a curățeniei aerului. Gradele de la CE GMP Gradul A (cel mai curat) până la gradul D sunt prezentate în tabelul 4, împreună cu cele mai apropiate valori ISO în paranteze. Pentru particule de 5μm sau mai mari, gradul A permite un maxim de 1/m3, cu o notă ambiguă în propunerile EMeA că „din motive legate de numărătorile false asociate cu zgomotul electronic, lumina difuză etc. ar putea fi luată în considerare limita de 20/m3.”
O dificultate majoră apare la testare. Anexa 1 specifică un volum minim de eșantionare de 1 m3 pentru a determina clasificarea gradului de curățenie a particulelor dintr-o anumită zonă, indiferent de dimensiunea particulelor sau de clasificarea specificată, în timp ce ISO 14644, pentru semnificația statistică, necesită un volum de aer suficient în fiecare locație de eșantionare pentru detectarea a cel puțin 20 de particule de cea mai mare dimensiune de particule considerată la limita de concentrație a clasei pentru dimensiunea respectivă de particule în clasa ISO desemnată. Prin includerea particulelor de 5 mm (spre deosebire de Ghidul pentru industrie al FDA din SUAviii), anexa 1 întinde volumele și timpii de prelevare a unei singure probe la niveluri impracticabile. Volumul eșantionului unic pentru a demonstra că numărul de particule/m3 este mai mic de 1 ar trebui să fie de 20 m3! Contoarele de particule au fost dezvoltate pentru Standardul federal 209 al SUA și prelevează probe la un picior cub (0,0284 m3) pe minut, astfel încât o probă de 20 m3 ar dura 700 de minute, ceea ce este absurd. Timpul de prelevare a unei singure probe pentru particule de 0,5 mm, unde limita de clasă este de 3500/m3, este de 12 secunde. În cazul monitorizării continue a particulelor, cu condiția să se poată conveni asupra unei locații reprezentative pentru punctul de monitorizare, monitorizarea continuă a particulelor de 0,5 mm este perfect practică. Din nou, acest lucru nu este valabil pentru particulele de 5μm. O armonizare completă ar fi în beneficiul producătorilor de contoare de particule, al inginerilor de testare, al proiectanților și al utilizatorilor de echipamente pentru aer curat.
O altă problemă este utilizarea greșită a termenului de „flux de aer laminar”. Termenul corect este „flux de aer unidirecțional” (a se vedea definiția din ISO 14644-4 de mai sus). Fluxul laminar de aer are un înțeles complet diferit în toate celelalte domenii ale ingineriei. De asemenea, termenul corect pentru laminaritate este uniformitate a fluxului de aer.
Concluzie
S-a lucrat serios la seria de standarde ISO 14644 pentru camere curate. Aceste standarde ar trebui acum să fie pe deplin acceptate și adoptate pentru toate aplicațiile.
1. CD este Committee Draft, DIS Draft International Standard, FDIS Final Draft International Standard și DTR Draft Technical Report.
i PIERSON, M.D. și CORLETT, D.A.Jr.: HACCP Principles and applications. New York: Van Nostrand Rheinhold, 1992
ii IEC 60812:1985, Tehnici de analiză pentru fiabilitatea sistemelor – Procedură pentru analiza modului de defectare și a efectelor (FMEA). Geneva, Elveția: Commission Electrotechnique Internationale/International Electrotechnical Commission
iii Palady P.: FMEA, Analiza modurilor de defectare și a efectelor. West Palm Beach, Florida: PT Publications, Inc., 1995
iv IEC 61025:1990, Fault tree analysis (FTA), Geneva, Elveția: Commission Electrotechnique Internationale/International Electrotechnical Commission
v Izolatori pentru aplicații farmaceutice, ISBN 0 11 701829 5, HMSO, 1994, London UK
vi Izolatori farmaceutici, Un ghid pentru aplicarea, proiectarea și controlul lor, Midcalf BM, Phillips WM, Neiger JS, Coles TJ, ISBN 0 85369 573 3, Pharmaceutical Press, London, 2004
vii ISO 10648-2: 1994, Carcase de izolare – Partea 2: Clasificare în funcție de etanșeitate și metode de verificare asociate.
viii Ghidul pentru industrie: Sterile Drug Products Produced by Aseptic Processing – Current Good Manufacturing Practice, Food and Drug Administration (et al) September 2004, Pharmaceutical GMPs.
>.