La sfârșitul anului 2019, un focar al unui nou coronavirus (2019-nCoV) a fost raportat în Wuhan, provincia Hubei, China. Focarul a devenit o pandemie globală. Acest virus pare a fi mult mai contagios decât coronavirusul sindromului respirator acut sever (SARS) (SARS-CoV) și coronavirusul sindromului respirator din Orientul Mijlociu (MERS) (MERS-CoV). Până la sfârșitul zilei de 8 iunie 2020, au fost confirmate peste 7.000.000 de cazuri confirmate de boală coronavirus 2019 (COVID-19), cu aproape 400.000 de decese la nivel mondial.

Secvențierea genomului pe toată lungimea a arătat că 2019-nCoV împărtășește o identitate de secvență de 79,5% cu SARS-CoV, iar analiza secvenței proteice pe perechi a constatat că aparține clasei de coronavirusuri legate de SARS . Atât 2019-nCoV, cât și SARS-CoV intră în celula gazdă prin intermediul aceluiași receptor, enzima de conversie a angiotensinei 2 (ACE2) . Prin urmare, acest virus a fost redenumit ulterior SARS-CoV-2. Deși rata globală de mortalitate a COVID-19 cauzată de SARS-CoV-2 este mai mică decât cea a SARS și MERS, disfuncțiile de organ, cum ar fi sindromul de detresă respiratorie acută (ARDS), leziuni cardiace acute, leziuni hepatice acute și leziuni renale acute sunt destul de frecvente în cazurile severe. ACE2, un omolog al enzimei de conversie a angiotensinei (ACE), care este exprimată într-o varietate de organe și țesuturi umane, are activități biologice extinse și poate contracara rolul negativ al sistemului renină-angiotensină (SRA) în multe boli . Având în vedere că proteina spike a SARS-CoV-2 interacționează cu ACE2, la fel ca și cea a SARS-CoV, COVID-19 poate avea un mecanism patogen similar cu cel al SARS. În această recenzie, vom discuta rolul ACE2 în COVID-19 și potențialele sale ținte terapeutice, cu scopul de a oferi mai multe informații privind gestionarea epidemiei.

RAS și ACE2

SRA este o rețea complexă care joacă un rol important în menținerea tensiunii arteriale, precum și a homeostaziei electrolitice și a fluidelor, afectând funcția multor organe, cum ar fi inima, vasele de sânge și rinichii . Angiotensina II (Ang-II), care este cea mai reprezentativă peptidă bioactivă din SRA, participă pe scară largă la progresia bolilor cardiovasculare, cum ar fi hipertensiunea arterială, infarctul miocardic și insuficiența cardiacă . În cadrul SRA clasic, renina scindează substratul angiotensinogen pentru a forma decapeptida angiotensină I (Ang-I), iar apoi, ACE elimină doi aminoacizi de la extremitatea carboxil terminală a Ang-I pentru a produce Ang-II (Fig. 1). Până în prezent, au fost identificați trei receptori Ang-II, iar afinitățile acestor receptori pentru Ang-II sunt similare, în intervalul nanomolar . Dintre acești receptori, receptorul de angiotensină de tip 1 (AT1R) se leagă de Ang-II, provocând vasoconstricție, proliferare celulară, răspunsuri inflamatorii, coagularea sângelui și remodelarea matricei extracelulare, în timp ce receptorul de angiotensină de tip 2 (AT2R) contracarează efectele menționate mai sus mediate de AT1R .

În 2000, două grupuri de cercetare independente au descoperit ACE2, un omolog al ACE, care poate elimina fenilalanina carboxi-terminală din Ang-II pentru a forma heptapeptida angiotensină-(1-7) . În plus, sub efectul alternativ al ACE2 și ACE, angiotensina-(1-7) poate fi formată fără Ang-II (Fig. 1). În această cale metabolică, Ang-I este mai întâi hidrolizată de ACE2 pentru a forma angiotensina-(1-9), iar angiotensina-(1-9) este apoi hidrolizată de ACE pentru a forma angiotensina-(1-7). Ang-I poate fi, de asemenea, transformată direct în angiotensină-(1-7) de către endopeptidaze și oligopeptidaze . Din cauza afinității mai mari dintre ACE și Ang-I, calea clasică de transformare a Ang-II în angiotensină-(1-7) este mai frecventă . Angiotensina-(1-7), în calitate de ligand, se leagă de receptorul MAS cuplat cu proteina G, care produce efectul opus celui al Ang-II și exercită o serie de funcții în mai multe organe/sisteme . Pe lângă faptul că catalizează producerea de angiotensină-(1-7), ACE2 este implicată în absorbția de aminoacizi în celulele epiteliale intestinale .

ACE2 mediază infecția cu SARS-CoV-2

Intrarea în celulele gazdei este primul pas al infecției virale. O glicoproteină spike de pe învelișul viral al coronavirusului se poate lega de receptori specifici de pe membrana celulelor gazdă. Studii anterioare au arătat că ACE2 este un receptor funcțional specific pentru SARS-CoV . Zhou et al. au arătat că SARS-CoV-2 poate intra în celulele care exprimă ACE2, dar nu și în celulele fără ACE2 sau în celulele care exprimă alți receptori ai coronavirusului, cum ar fi aminopeptidaza N și dipeptidil peptidaza 4 (DPP4), confirmând că ACE2 este receptorul celular pentru SARS-CoV-2 . Alte studii au arătat că afinitatea de legare a glicoproteinei de vârf a SARS-CoV-2 la ACE2 este de 10 până la 20 de ori mai mare decât cea a SARS-CoV la ACE2 . Mecanismul probabil de intrare a SARS-CoV-2 în celulele gazdă pe baza studiilor SARS-CoV este prezentat în figura 2. Pe scurt, domeniul de legare la receptor al glicoproteinei spike se leagă de vârful subdomeniului I al ACE2 . Fuziunea membranară a virusului și a celulei gazdă este activată după legare, iar ARN-ul viral este ulterior eliberat în citoplasmă, stabilind infecția. În cazul infecției cu SARS-CoV, ACE2 intact sau domeniul său transmembranar este internalizat împreună cu virusul . Situl catalitic activ al ACE2 nu este obturat de glicoproteina spike, iar procesul de legare este independent de activitatea de peptidază a ACE2 . Unele proteinaze transmembranare (cum ar fi domeniul 17 al dezintegrinei și metalopeptidazei, proteinaza transmembranară serina 2 și enzima de conversie a TNF) și proteine (cum ar fi vimentina și clatrina) pot fi implicate în procesele de legare și fuziune membranară . De exemplu, ADAM17 poate cliva ACE2 pentru a provoca dezlipirea ectodomeniului, iar TMPRSS2 poate cliva ACE2 pentru a favoriza absorbția virală .

ACE2 este exprimată în aproape toate organele umane în grade diferite. În sistemul respirator, metoda imunohistochimică tradițională și analiza RNA-seq monocelulară recent introdusă au arătat că ACE2 este exprimată în principal pe celulele epiteliale alveolare de tip II, dar slab exprimată pe suprafața celulelor epiteliale din mucoasa bucală și nazală și nazofaringe, ceea ce indică faptul că plămânii sunt ținta principală a SARS-CoV-2 . Mai mult decât atât, ACE2 este foarte bine exprimată pe celulele miocardice, pe celulele tubulare proximale ale rinichiului și pe celulele uroteliale ale vezicii urinare și este foarte bine exprimată pe enterocitele intestinului subțire, în special în ileon . Virusul liber de celule și asociat cu fagocitoza macrofagică se poate răspândi din plămâni către alte organe cu expresie ridicată a ACE2 prin circulația sanguină (Fig. 2). De exemplu, până la 67% dintre pacienții care au dezvoltat diaree în cursul SARS și un număr destul de mare de pacienți cu COVID-19 au prezentat simptome enterice . A fost raportată o replicare virală activă în enterocitele intestinului subțire, iar SARS-CoV-2 a fost izolat cu succes din probele fecale .

ACE2 este asociată cu leziuni multiorganice în COVID-19

Autopsiile pacienților cu SARS au arătat că infecția cu SARS-CoV poate provoca leziuni la mai multe organe, cum ar fi inima, rinichii, ficatul, mușchii scheletici, sistemul nervos central și glandele suprarenale și tiroidiene, pe lângă plămâni . Majoritatea pacienților în stare critică cu COVID-19 au prezentat, de asemenea, leziuni multiple ale organelor, inclusiv leziuni pulmonare acute, leziuni renale acute, leziuni cardiace, disfuncții hepatice și pneumotorax . La fel ca în cazul SARS și COVID-19, leziunile de organ sunt, de asemenea, frecvent observate în cazul MERS, în special la nivelul tractului gastrointestinal și al rinichilor, în timp ce incidența leziunilor cardiace acute este mai puțin frecventă . Spre deosebire de SARS-CoV și SARS-CoV-2, MESR-CoV utilizează DPP4 ca receptor de intrare, care este exprimat în principal pe pneumocite, celule epiteliale multinucleate și celule ale glandei bronșice submucoase din plămâni; celule epiteliale ale rinichiului și intestinului subțire; și leucocite activate . DPP4 nu se exprimă abundent pe celulele miocardice . Prin urmare, acest lucru indică faptul că implicarea și lezarea organelor este puternic asociată cu distribuția receptorilor în organism.

Conform rezultatelor unei serii de studii privind SARS, patogeneza COVID-19 ar trebui să fie complexă. Răspunsurile inflamatorii induse de virus, inclusiv expresia excesivă a citokinelor și chemokinelor, recrutarea excesivă a celulelor inflamatorii, răspunsul insuficient al interferonului și posibila producere de autoanticorpi sunt considerate a fi factori vitali în patogeneza bolii . Citokinele proinflamatorii (PIC) și chemokinele din plasmă, cum ar fi interleukina (IL)-1, IL-6, IL-12, IL-8, proteina chemoatractivă a monocitelor-1 (MCP-1) și proteina 10 indusă de interferon-gamma (IP-10), sunt semnificativ crescute în plasma pacienților cu SARS . Concentrații plasmatice semnificativ crescute ale acestor PIC au fost, de asemenea, constatate la pacienții gravi cu COVID-19 . Studiile de autopsie ale pacienților cu SARS au constatat, de asemenea, că PICs și MCP-1 au fost puternic exprimate în celulele ACE2+ infectate cu SARS-CoV, dar nu și în țesuturile fără celule ACE2+ infectate, ceea ce sugerează leziuni locale mediate imunitar induse de virus .

Pe lângă faptul că acționează ca receptor pentru SARS-CoV și SARS-CoV-2, ACE2 hidrolizează Ang-II în angiotensină-(1-7), iar ACE2/angiotensină-(1-7)/MAS contracarează efectele negative ale SRA și exercită efecte antiinflamatorii . Mai multe studii au arătat că infecția cu SARS-CoV poate reduce expresia ACE2 în celule, perturbând astfel echilibrul fiziologic dintre ACE/ACE2 și Ang-II/angiotensină-(1-7) și provocând ulterior leziuni grave ale organelor . Având în vedere că SARS-CoV-2 este o specie de coronavirus înrudit cu SARS și utilizează ACE2 ca receptor, scăderea expresiei ACE2 poate fi implicată în leziunile multiple ale organelor la COVID-19.

Pe baza studiilor anterioare privind SARS și a studiilor recente privind SARS-CoV-2, leziunile multiple ale organelor la COVID-19 (Fig. 3) și posibilul rol al ACE2 în leziunile organelor sunt descrise mai jos.

Leziune pulmonară acută

Deși rata mortalității în COVID-19 este mai mică decât cea din SARS și MERS, numeroși pacienți prezintă o leziune pulmonară acută (ALI) după infecție . Similar caracteristicilor patologice ale SARS și MERS, leziuni alveolare difuze severe, cum ar fi edem extins, formarea de membrane hialine, infiltrate inflamatorii, formarea de microtrombi, organizare și fibroză, au fost, de asemenea, observate în COVID-19, dar cu mai multe exsudate fibromixoide celulare în alveole și în căile respiratorii mici . Rolul SRA și al ACE2 în SDRA/ALI a atras o mare atenție de la izbucnirea SARS în 2003. Studiile clinice au constatat că polimorfismul de inserție/deleție al ACE poate fi corelat cu severitatea SDRA . Nivelurile ridicate de Ang-II în plămâni pot crește permeabilitatea vasculară și pot provoca edem pulmonar . Mai multe studii au evidențiat efectele protectoare ale axei ACE2/angiotensină-(1-7)/MAS în plămâni. Aceasta ameliorează inflamația pulmonară, fibroza și hipertensiunea arterială pulmonară, precum și inhibarea creșterii celulelor canceroase, a angiogenezei tumorale și a metastazelor tumorale . În diferite modele animale de ALI, șoarecii ACE2-knockout au prezentat o permeabilitate vasculară sporită, un edem pulmonar crescut, o acumulare de neutrofile și o înrăutățire accentuată a funcției pulmonare în comparație cu șoarecii de control de tip sălbatic . Injectarea proteinei umane recombinante ACE2 sau a blocantelor AT1R la șoarecii ACE2-knockout ar putea reduce gradul de ALI .

Infecția cu SARS-CoV reduce considerabil expresia ACE2 în plămânii de șoarece . Alte experimente au arătat că simpla legare a spike-Fc recombinantă a SARS-CoV la ACE2 umană și de șoarece ar putea duce la reducerea expresiei ACE2 de pe suprafața celulară . Proteina spike-Fc a agravat ALI indusă de acid la șoarecii de tip sălbatic, dar nu a afectat gravitatea insuficienței pulmonare la șoarecii ACE2-knockout, ceea ce indică faptul că efectul proteinei spike asupra ALI este specific ACE2 . Studiile privind gripa au constatat, de asemenea, că ACE2 a fost semnificativ reglată în jos după infecția cu H1N1 . Deficiența ACE2 a înrăutățit semnificativ patogeneza la șoarecii infectați, iar inhibarea AT1 a atenuat gravitatea leziunilor pulmonare induse de virusul gripal H7N9 . Mai mult, nivelurile de Ang-II au fost ridicate la pacienții infectați cu H5N1- și H7N9, ceea ce a fost asociat cu gravitatea leziunilor pulmonare și a prezis rezultate fatale la pacienții infectați cu H7N9 . La pacienții cu COVID-19, nivelurile plasmatice de Ang-II au fost semnificativ ridicate și asociate liniar cu încărcătura virală și leziunile pulmonare . Toate aceste constatări sugerează că SRA și downreglarea ACE2 contribuie la patogeneza leziunilor pulmonare în cazul COVID-19.

Lesiune cardiacă acută

Inima exprimă abundent ACE2, ceea ce indică faptul că este vulnerabilă la infecția SARS-Cov-2. Autopsiile pacienților cu SARS au arătat că 35% dintre aceștia (7 din 20) au fost pozitivi pentru genomul SARS-CoV în țesutul cardiac, iar pacienții cu infecții cardiace cu SARS-CoV au avut o boală mai agresivă și o mortalitate mai precoce decât cei fără . Edemul stromei miocardice, infiltrarea celulelor inflamatorii și atrofia fibrelor musculare cardiace au fost observate la pacienții cu SARS și leziuni miocardice . Leziunile cardiace sunt destul de frecvente în rândul pacienților grav bolnavi cu COVID-19 și am constatat că leziunile miocardice acute timpurii au fost asociate cu un risc mai mare de mortalitate .

Rolul benefic al axei ACE2/angiotensină-(1-7)/MAS în inimă a fost bine demonstrat . Aceasta poate induce vasorelaxarea vaselor coronariene, inhibă stresul oxidativ, atenuează remodelarea cardiacă patologică și îmbunătățește funcția cardiacă postischemică . Expresia ACE2 crește, de obicei, în stadiul inițial al leziunilor cardiace, dar scade pe măsură ce boala progresează . Eliminarea ACE2 la șoareci duce la hipertrofie miocardică și fibroză interstițială și accelerează insuficiența cardiacă . În plus, ACE2 knock-out la șoareci agravează disfuncția cardiacă cauzată de diabet . Atât la șoarecii infectați cu SARS-CoV, cât și la oameni, expresia ACE2 în celulele miocardice este puternic reglată în jos în inimă . Conform studiilor recente și datelor noastre , un număr substanțial de pacienți cu boală severă au hipertensiune arterială ca și comorbiditate. Este posibil ca supraactivarea SRA să fi apărut deja la aceste persoane înainte de infecție. Reglarea semnificativă în jos a ACE2 și reglarea în sus a Ang-II în COVID-19 are ca rezultat supra-activarea SRA, iar pierderea efectelor protectoare ale angiotensinei-(1-7) poate agrava și perpetua leziunile cardiace.

Legitimarea sistemului digestiv

Tractul gastrointestinal, în special intestinul, este vulnerabil la infecțiile cu SARS-CoV și SARS-CoV-2. Particulele SARS-CoV au fost detectate în celulele epiteliale ale mucoasei intestinale, dar nu și în esofag și stomac . Principala constatare patologică în intestinele pacienților cu SARS a fost sărăcirea țesutului limfoid al mucoasei . Doar o inflamație focală ușoară a fost detectată în tractul gastrointestinal . Aceste constatări pot explica de ce manifestările gastrointestinale în COVID-19 nu sunt severe și sunt tranzitorii.

Mulți pacienți cu COVID-19 prezintă o creștere ușoară până la moderată a nivelurilor serice ale alanin aminotransferazei (ALT) și/sau aspartat aminotransferazei (AST) în timpul evoluției infecției . Autopsiile pacienților cu SARS au evidențiat degenerare grasă, necroză hepatocitară și infiltrare celulară în ficat . Cu toate acestea, SARS-CoV nu a fost detectat în țesutul hepatic al majorității pacienților autopsiați . Atât imunohistochimia, cât și analizele RNA-seq monocelulare au arătat că hepatocitele, celulele Kupffer și mucoasa endotelială a sinusoidelor au fost negative pentru ACE2; numai colangiocitele au fost pozitive pentru ACE2 . Gamma-glutamil transpeptidaza (GGT), care reflectă afectarea colangiocitelor, a fost crescută la unii pacienți COVID-19 . Aceste constatări indică faptul că cea mai mare parte a leziunilor hepatice acute poate să nu se datoreze unei infecții virale, ci este foarte probabil să se datoreze altor cauze, cum ar fi hepatotoxicitatea medicamentoasă, hipoxia și inflamația sistemică. Dacă SARS-CoV-2 cauzează leziuni ale canalelor biliare prin legarea cu ACE2 pe colangiocite necesită investigații suplimentare.

Leziuni acute ale rinichiului

ACE2 este puternic exprimată în rinichi, în special în membranele apicale ale celulelor epiteliale tubulare proximale, sugerând că rinichiul este o altă țintă a SARS-CoV-2 . Mai mult, un dezechilibru între Ang-II și angiotensina-(1-7) cauzat de deficitul de ACE2 poate agrava vulnerabilitatea rinichiului la alți factori care cauzează leziuni renale acute (AKI) . SARS-CoV a fost detectat în celulele epiteliale ale tubilor distali, iar secvențe virale au fost identificate în probele de urină de la unii pacienți . SARS-CoV-2 a fost, de asemenea, izolat din probe urinare . O analiză retrospectivă a 536 de pacienți cu SARS a arătat că 6,7% dintre pacienți au dezvoltat insuficiență renală acută în cursul bolii . Un studiu de cohortă mare din New York a arătat că incidența IRA în rândul pacienților cu COVID-19 ar putea ajunge la 36,6% .

Alte leziuni ale organelor și țesuturilor

Pancreas

Celulele pancreatice exprimă foarte mult ACE2, ceea ce indică faptul că COVID-19 poate afecta pancreasul . S-a raportat că până la 16% dintre pacienții cu COVID-19 sever au niveluri serice crescute ale amilazei și lipazei, iar 7% prezintă modificări pancreatice semnificative însoțitoare pe tomografiile computerizate . Prezentarea clinică a pancreatitei acute a fost raportată la pacienții cu COVID-19 . ACE2/angiotensina-(1-7) joacă un rol protector în diabet, îmbunătățind supraviețuirea celulelor β pancreatice, stimulând secreția de insulină și reducând rezistența la insulină . Studiile au arătat că, în comparație cu pacienții cu pneumonie non-SARS, mult mai mulți pacienți cu SARS care nu aveau diabet anterior și nu primiseră tratament cu steroizi au dezvoltat diabet acut insulino-dependent în timpul spitalizării . Mai mult, nivelurile de glucoză plasmatică și diabetul sunt factori predictivi independenți ai mortalității la pacienții cu SARS . Autopsiile unor pacienți cu SARS au constatat atrofie și degenerare amiloidă în majoritatea insulelor pancreatice, sugerând că virusul provoacă leziuni ale insulelor . Prin urmare, COVID-19 poate, de asemenea, să influențeze funcția pancreatică, similar cu SARS, iar nivelurile de glucoză trebuie monitorizate îndeaproape, în special la pacienții cu diabet sau cu tratament cu glucocorticoizi.

Mușchii scheletici

Slăbiciune musculară și niveluri serice crescute de creatin-kinază (CK) au fost observate la peste 30% dintre pacienții cu SARS . Niveluri ușor până la moderat crescute ale CK au fost, de asemenea, observate la pacienții cu COVID-19 la internare . Necroza miofibrelor și atrofia au fost observate în țesuturile musculare scheletice, dar nu au fost detectate particule de SARS-CoV prin microscopie electronică . Studii recente au arătat că RAS joacă un rol important în patogeneza diferitelor afecțiuni ale mușchilor scheletici, iar axa ACE2/angiotensină-(1-7)/MAS exercită efecte protectoare împotriva atrofiei musculare . Cu toate acestea, nu este clar dacă SARS-CoV-2 atacă mușchii și dacă reglarea în jos a ACE2 este asociată cu miopatia.

Sistemul nervos central

ACE2 este prezentă pe scară largă în creier, predominant în neuroni, și participă la reglarea neuronală a unor funcții fiziologice largi, cum ar fi activitățile cardiovasculare și metabolice, răspunsul la stres și neurogeneza . Într-un model de șoarece, SARS-CoV a invadat creierul prin bulbul olfactiv și apoi s-a răspândit pe cale transneuronală în alte zone . Disfuncții olfactive și gustative au fost raportate la mulți pacienți cu COVID-19, sugerând implicarea bulbului olfactiv în infecția cu SARS-CoV-2 . SARS-CoV a fost izolat din specimene de țesut cerebral uman . Autopsiile au arătat edem și degenerare focală a neuronilor în creierul pacienților cu SARS . Mulți pacienți (78/214) au avut manifestări neurologice în COVID-19, iar SARS-CoV-2 a fost detectat în lichidul cefalorahidian al unui pacient cu encefalită . Având în vedere că SARS-CoV-2 are o afinitate mult mai mare pentru receptorul său (ACE2) decât SARS-CoV, primul ar putea fi capabil să infecteze și să afecteze sistemul nervos central.

Vase sanguine

ACE2 este, de asemenea, exprimat în celulele endoteliale ale vaselor de sânge mici și mari, iar endoteliul vascular poate produce angiotensină-(1-7) . Axa ACE2/angiotensină-(1-7)/MAS induce efecte vasodilatatoare, antiproliferative și antitrombotice în vasculatură . ARN-ul SARS poate fi detectat în endoteliile venelor mici din multe țesuturi . Nivelurile plasmatice de D-dimeri sunt semnificativ crescute la pacienții grav bolnavi cu COVID-19 , iar apariția coagulării intravasculare diseminate (CID) în stadiul incipient al bolii nu este rară. Infecția virală și răspunsurile inflamatorii afectează integritatea endoteliului vascular, provocând o permeabilitate crescută, activarea coagulării și tulburări de microcirculație, care pot contribui la leziunile de organ în COVID-19.

Ținte și medicamente potențiale

Deoarece ACE2 este receptorul atât pentru SARS-CoV, cât și pentru SARS-CoV-2, iar unele proteinaze transmembranare, cum ar fi ADAM17 și TMPRSS, sunt implicate în procesele de legare și fuziune membranară, aceste situsuri pot fi ținte potențiale în dezvoltarea de medicamente antivirale pentru tratamentul COVID-19. De exemplu, eșantioanele de ser de la pacienții cu SARS convalescent pot neutraliza intrarea determinată de spike a SARS-CoV-2 în celulele gazdă, sugerând că vaccinurile care vizează proteina spike vor fi promițătoare . Studiile au constatat că anticorpii monoclonali specifici SARS-CoV și ACE2-Ig recombinant pot neutraliza puternic SARS-CoV-2, iar o hexapeptidă din domeniul de legare a receptorului proteinei spike se leagă de ACE2, blocând astfel intrarea SARS-CoV .

Reglarea în jos a ACE2 în organe după infecția cu virusul perturbă echilibrul local între axa RAS și ACE2/angiotensină-(1-7)/MAS, care poate fi asociată cu leziuni ale organelor. Studiile pe animale au constatat că terapia cu inhibitori ai ACE (IECA) poate crește nivelul plasmatic al angiotensinei-(1-7), poate scădea nivelul plasmatic al Ang-II și poate crește expresia cardiacă a ACE2, în timp ce blocantele receptorilor de angiotensină II (BRA) pot crește nivelul plasmatic atât al Ang-II, cât și al angiotensinei-(1-7), precum și expresia și activitatea cardiacă a ACE2 . Astfel, utilizarea IECA/ARB, a inhibitorilor de renină și a analogilor de angiotensină-(1-7) poate atenua leziunile de organ prin blocarea căii renină-angiotensină și/sau prin creșterea nivelului de angiotensină-(1-7) . Alte studii pe animale au arătat că ALI mediată de SARS-CoV spike sau de virusul gripal la șoareci ar putea fi salvată prin utilizarea de ARB . Într-un studiu bazat pe populație, aplicarea IECA și BRA a redus semnificativ rata mortalității la 30 de zile la pacienții cu pneumonie care au necesitat spitalizare . Există, de asemenea, preocupări legate de faptul că tratamentul cu IECA/ARB poate facilita infecția și crește riscul de apariție a COVID-19 severă și fatală prin creșterea nivelului de expresie a ACE2 în organele țintă . Cu toate acestea, două studii mari de cohortă au arătat că utilizarea IECA/ARB nu a fost asociată cu o creștere a infecției cu SARS-CoV-2, dar a fost asociată cu un risc mai mic de mortalitate din toate cauzele la pacienții spitalizați . Sunt necesare studii suplimentare pentru a testa efectele protectoare ale IECA/ARB în COVID-19.

.