Farmacologie
Deși mecanismul exact de acțiune al antipsihoticelor nu a fost stabilit, se crede că acestea își exercită efectele antipsihotice prin blocarea receptorului dopaminei de tip 2 (D2). Risperidona este un puternic antagonist al receptorilor D2. Cu ajutorul tomografiei prin emisie de pozitroni, cercetătorii au demonstrat grade tot mai mari de ocupare a receptorilor D2 odată cu creșterea dozelor de risperidonă injectabilă cu durată lungă de acțiune. Dozele intramusculare de 25 mg au ocupat 25-48% din acești receptori, în timp ce dozele de 50 și 75 mg au ocupat 59-83% și, respectiv, 62-72%. O analiză a farmacocineticii și farmacodinamicii risperidonei cu durată lungă de acțiune cu concentrații maxime simulate a sugerat că majoritatea subiecților dintr-un studiu clinic de fază III de mari dimensiuni care au răspuns la 25 mg la fiecare două săptămâni au avut rate maxime de ocupare a receptorilor D2 mai mari de 70%. S-a sugerat că o rată de ocupare a receptorilor D2 de 60-65% este necesară pentru activitatea antipsihotică și că efectele adverse extrapiramidale (EPS) sunt mai probabile atunci când gradul de ocupare a receptorilor D2 depășește 80%.
Risperidona este, de asemenea, un antagonist puternic la receptorii 5-hidroxitriptaminei de tip 2 (5-HT2). Acest lucru poate duce la o tendință redusă de a provoca EPS. Risperidona are o afinitate ridicată atât pentru receptorii 5-HT2, cât și pentru receptorii D2. Nu are afinitate pentru receptorii colinergici, se leagă de receptorii α1-adrenergici și are afinitate scăzută pentru receptorii H1-histaminergici și α2-adrenergici.
Activitatea risperidonei este exercitată atât de risperidonă, cât și de metabolitul său activ, 9-hidroxisperidona. Nivelurile combinate ale acestor entități sunt luate în considerare la interpretarea datelor farmacocinetice privind risperidona.
După o singură injecție de risperidonă cu durată lungă de acțiune, are loc o mică eliberare inițială de medicament, reprezentând mai puțin de 1% din doza administrată. Foarte puțin medicament suplimentar este eliberat timp de trei săptămâni. După această perioadă de decalaj, începe eliberarea principală a risperidonei. Eliberarea este susținută în timpul săptămânilor 4-6 după administrare și se diminuează până în săptămâna 7. Administrarea repetată la fiecare două săptămâni atinge niveluri plasmatice de echilibru după a patra injecție. Atunci când tratamentul oral este continuat la doza completă timp de trei săptămâni după injecția inițială, nivelurile minime după prima și a doua injecție sunt comparabile cu nivelurile minime la starea de echilibru observate atunci când au fost administrate patru sau cinci injecții. Acest lucru a condus la recomandarea ca tratamentul oral să fie continuat la doza completă în primele trei săptămâni de tratament cu formularea injectabilă.
Creșterea dozelor de risperidonă injectabilă cu durată lungă de acțiune în intervalul 25-75 mg determină creșteri liniare ale ariei de sub curba concentrație contra timp (AUC). Într-un studiu deschis de 15 săptămâni la 86 de pacienți cu schizofrenie, cei a căror stare a fost stabilizată cu 2 , 4 sau 6 mg de risperi-donă orală zilnic timp de cel puțin 4 săptămâni au avut ASC similare cu cele generate de administrarea de risperidonă injectabilă cu durată lungă de acțiune în doze de 25, 50 sau 75 mg la fiecare 2 săptămâni, respectiv. În timp ce concentrațiile plasmatice minime ale formulărilor orală și injectabilă au fost similare, nivelul plasmatic maxim a fost cu 25-32% mai mic în cazul formulării cu durată lungă de acțiune (p < 0,05, analiza varianței). Astfel, soluția injectabilă cu durată lungă de acțiune determină o reducere a fluctuațiilor de la vârful la nivelul minim al risperidonei plasmatice (interval, 56-71%) în comparație cu tratamentul oral (118-129%) ( tabelul 1 ).
Nivelurile plasmatice de risperidonă nu sunt bine corelate cu efectele clinice, astfel încât implicațiile clinice ale echivalenței dozelor între formularea orală și cea injectabilă cu durată lungă de acțiune și ale reducerilor fluctuațiilor de la vârf la limită nu sunt clare. Deoarece ratele mai mari de ocupare a receptorilor D2 sunt legate de creșterea efectelor adverse, concentrațiile de vârf mai mici pot duce la o mai bună tolerabilitate. În cazul antipsihoticelor de depozit mai vechi, efectele clinice au fost obținute cu concentrații plasmatice care au fost oarecum mai mici decât cele obținute pe cale orală. Astfel, pot fi necesare doze mai mici, mai degrabă decât doze echivalente din punct de vedere farmacocinetic ale formulării injectabile.
În afară de diferențele dintre fazele de absorbție și de eliberare, farmacocinetica risperidonei orale și a celei cu acțiune prelungită este similară. Risperidona se distribuie rapid în organism, cu un volum de distribuție de 1-2 L/kg. În plasmă, risperidona se leagă de albumină și de α1 acid-glicoproteina. Legătura cu proteinele plasmatice a risperidonei și a metabolitului său 9-hidroxidisperidona este de 90% și, respectiv, 77%. Risperidona este metabolizată de către izoenzima 2D6 a citocromului P-450 (CYP) la 9-hidroxirisperidonă, care are o activitate farmacologică similară cu cea a risperidonei. Risperidona și metabolitul său formează fracțiunea antipsihotică activă. O cale alternativă de metabolizare a risperidonei este N-dealchilarea. Ratele de clearance pentru risperidonă și 9-hidroxirisperidonă sunt de 5,0 și, respectiv, 13,7 L/oră la metabolizatorii extinși ai CYP2D6 și de 3,2 și, respectiv, 3,3 L/oră la metabolizatorii slabi. Timpul de înjumătățire al risperidonei orale este de aproximativ 3 ore, în timp ce cel al 9-hidroxirisperidonei este de 24 de ore. Timpul de înjumătățire al risperidonei cu acțiune prelungită este de patru până la șase zile din cauza profilului de eliberare prelungită mai degrabă decât din cauza timpului de înjumătățire metabolică. Risperidona cu acțiune prelungită este complet eliminată din organism după șase până la șapte săptămâni. Nu a fost observată nicio acumulare de risperidonă în timpul utilizării pe termen lung (12 luni) la subiecții care au fost tratați cu doze de 25 până la 75 mg de risperidonă cu acțiune prelungită injectabilă la fiecare două săptămâni.