În ciuda îmbunătățirii recente a strategiilor diagnostice1 și terapeutice,2 endocardita infecțioasă (EI) este încă asociată cu o mortalitate înaltă în spital, variind de la 16% la 25%,3-5 și o incidență ridicată a evenimentelor embolice (EE), variind de la 13% la 49%.6 Aceste intervale largi de complicații subliniază eterogenitatea bolii și nevoia critică de stratificare a riscului de bază pentru a concentra tratamentul agresiv asupra unor subgrupuri de pacienți cu risc ridicat. Cu toate acestea, studiile anterioare care au încercat să identifice predictorii bazali ai mortalității5,7-14 și ai emboliei8,10,13,15-19 au condus la rezultate contradictorii. În special, în ciuda rolului cheie jucat de ecocardiografie în diagnosticul EI1, valoarea sa prognostică a fost pusă sub semnul întrebării, în special cea a caracteristicilor vegetației, și anume, lungimea și mobilitatea vegetației. În timp ce unii autori au raportat un risc crescut de EE și/sau mortalitate la pacienții cu vegetație mare și mobilă,9,10,13,17-19 alții nu au găsit o astfel de corelație.8,11,14-16,20 Mai multe motive pot explica astfel de rezultate contradictorii, printre care modelul schimbător al bolii de-a lungul timpului,4,21 designul retrospectiv al unor studii,5,7-9,11-16,21 numărul mic de pacienți,8-11 definiția eterogenă a EI,8-12,18 subutilizarea ecocardiografiei transesofagiene (ETE),8,9,12,16 care sporește sensibilitatea detectării vegetației,2 și includerea EE apărute înainte de ecocardiografie în loc de evenimente postdiagnostice.10,15,19 Ulterior, niciun acord general nu reiese din ghidurile disponibile în prezent,22,23 care oferă recomandări discordante în ceea ce privește indicațiile chirurgicale pe baza lungimii vegetației.

Pentru a rezolva aceste probleme, am întreprins un studiu prospectiv multicentric de amploare la pacienții cu un diagnostic cert de EI prin criteriile de diagnostic actuale în epoca contemporană, cu utilizarea sistematică a ETE, pentru a evalua valoarea predictivă a parametrilor clinici și ecocardiografici asupra riscului ulterior de embolie și deces. Am emis ipoteza că, în plus față de variabilele clinice și microbiologice, ecocardiografia oferă o stratificare precisă a riscului inițial al pacienților diagnosticați cu EI.

Metode

Eșantionul de pacienți

Între ianuarie 1993 și martie 2003, toți pacienții consecutivi internați în 4 centre europene de referință cu un diagnostic suspect de EI au fost eligibili pentru intrarea în studiu (n=613). Singurul criteriu de excludere a fost IE cu stimulator cardiac (n=34). Consimțământul informat în scris a fost obținut de la toți pacienții participanți, așa cum a fost cerut de consiliul de evaluare instituțională în cadrul unui protocol aprobat. Fiecare centru a efectuat o verificare lunară a bazelor de date ecocardiografice și microbiologice ale tuturor pacienților spitalizați pentru suspiciune de EI pentru a se asigura că a fost obținut un eșantion consecutiv al tuturor diagnosticelor definitive. Hemoculturile, evaluarea serologică, ecocardiografia transtoracică (ETT), ETE și tomografiile cerebrale și toracoabdominale au fost efectuate în mod sistematic în termen de 48 de ore de la admitere la toți pacienții, cu excepția a 7 pacienți, care au fost supuși unei ecografii abdominale și nu au fost supuși unei tomografii computerizate din cauza insuficienței renale severe. Pacienții cu diagnostic definitiv de EI conform criteriilor Universității Duke1 au format cohorta prospectivă finală (n=384). Terapia cu antibiotice a fost începută imediat după diagnosticare.

Date clinice

Acești parametri clinici și biologici au fost colectați prospectiv la diagnostic și în timpul spitalizării: vârstă, sex, febră (temperatură >38°C), boli cardiace anterioare, abuz de droguri intravenoase, infecție cu HIV, diabet, antecedente de cancer, comorbiditate,24 insuficiență cardiacă congestivă (ICC) moderată sau severă diagnosticată conform descrierii anterioare,25 și creatinină serică >2 mg/dL. Intervenția chirurgicală precoce a fost definită ca fiind înlocuirea sau repararea valvei efectuată în timpul tratamentului cu antibiotice.

Ecocardiografia

TTE și TEE au fost efectuate în toate cazurile, așa cum s-a raportat anterior,19 și au fost analizate de 2 ecocardiografi experimentați, orbiți față de starea clinică a pacienților. Datele ecocardiografice au inclus prezența, lungimea maximă și mobilitatea vegetației.19 Măsurătorile lungimii vegetației au fost efectuate în diferite planuri, iar lungimea maximă a fost utilizată. În prezența mai multor vegetații, a fost utilizată pentru analiză cea mai mare lungime. Mobilitatea a fost evaluată cu ajutorul unei scări în 4 puncte,9 după cum urmează: absentă, vegetație fixă fără mișcare independentă detectabilă; scăzută, vegetație cu o bază fixă, dar cu o margine liberă mobilă; moderată, vegetație pedunculată care rămâne în interiorul aceleiași camere de-a lungul ciclului cardiac; și severă, vegetație prolapsă care traversează planul de coaptare al frunzelor în timpul ciclului cardiac. Un abces a fost definit ca o zonă îngroșată sau o masă cu un aspect eterogen ecogen sau ecolucent.26 Regurgitările valvulare au fost evaluate semicuantitativ.27,28 Datele ecocardiografice au fost stocate electronic și utilizate nealterate pentru analize ulterioare.

Puncte finale

Punctele finale au fost evenimentele embolice care au avut loc înainte sau după inițierea terapiei cu antibiotice (total-EE), evenimentele embolice care au avut loc după inițierea terapiei cu antibiotice (noi-EE) și mortalitatea la 1 an. Diagnosticul de EE s-a bazat pe date clinice sau pe date de scanare CT sau pe ambele. Tomografiile computerizate, efectuate în mod sistematic la intrarea în studiu, au fost repetate ulterior dacă era indicat din punct de vedere clinic. Diagnosticul specific de embolie cerebrală a fost confirmat în cele din urmă de un neurolog cu experiență în cursul evoluției clinice, care nu a fost la curent cu rezultatele microbiologice și ecocardiografice. Manifestările cutanate și EE apărute după o intervenție chirurgicală nu au fost incluse. Rezultatul la 1 an a fost obținut prin contactarea medicilor pacienților.

Analiză statistică

Pentru variabilele discrete, relația dintre o variabilă și un eveniment a fost studiată prin testul χ2 sau testul Fisher exact (cu 2 cozi) dacă numărul așteptat în orice celulă a fost <5. Testul Mann-Whitney au fost utilizate pentru variabilele continue.

Pentru punctul final al Ee total, a fost efectuată o analiză de regresie logistică cu utilizarea variabilelor clinice și microbiologice, așa cum au fost definite anterior; dintre variabilele eco, lungimea vegetației și mobilitatea vegetației nu au fost incluse în această analiză deoarece acești 2 parametri definiți la eco index și care pot evolua în timp nu au putut fi utilizați ca predictori ai evenimentelor anterioare. Variabilele asociate în mod semnificativ cu acest punct final în analiza cu o singură variabilă (P<0,05) au fost incluse ca predictori candidați într-o analiză de regresie logistică ascendentă în trepte.

Pentru cel de-al doilea punct final de new-EE, doar variabilele ecografice lungimea vegetației și mobilitatea vegetației au fost testate ca potențiali predictori, mai întâi într-o analiză cu o singură variabilă și apoi după ajustarea pentru predictorii de EET total.

Supraviețuirea la un an a fost estimată prin metoda Kaplan-Meier. Variabilele clinice, microbiologice și ecocardiografice de bază au fost testate ca potențiali predictori ai mortalității la 1 an cu modelarea hazardelor proporționale Cox. Variabilele cu P<0,10 au fost incluse în modelul multivariabil.

Analiza curbei caracteristicilor de operare a receptorului (ROC) a fost efectuată pentru a determina valoarea de tăiere optimă a lungimii vegetației care a prezis cel mai bine punctele finale. P<0,05 a fost considerat semnificativ. Toate analizele au fost efectuate cu SPSS pentru Windows, versiunea 10.0.1999.Chicago (SPSS Inc).

În cele din urmă, variabilitatea interobservator a fost bună atât pentru lungimea vegetației (κ=0,8), cât și pentru mobilitate (κ=0,75).

Rezultate

Caracteristicile pacienților la internare

Printre cei 384 de pacienți cu un diagnostic cert de EI, 294 au avut 2 criterii clinice majore Duke University, 89 au avut 1 criteriu major și 3 criterii minore și doar 1 pacient a avut 5 criterii minore. Caracteristicile de bază ale pacienților sunt raportate în tabelul 1, iar datele microbiologice sunt raportate în tabelul 2.

Vârsta medie±SD a fost de 57±17 ani (interval, 16 până la 94 de ani), iar 26% dintre pacienți aveau peste 70 de ani. Nouăzeci și opt de pacienți (25%) au prezentat o ICC moderată sau severă la admitere, iar 103 pacienți (26,8%) avuseseră deja un EE, inclusiv un accident vascular cerebral la 46 de pacienți (12%). O vegetație a fost identificată prin ETE la 320 de pacienți (83%), dar numai la 192 de pacienți (50%) prin ETT. Un abces a fost identificat prin ETE la 94 de pacienți (24%) și o nouă regurgitare moderată până la severă a fost identificată la 209 (54%).

Indicații pentru intervenție chirurgicală

Operația chirurgicală precoce a fost efectuată la 201 pacienți (52,3%) la un timp median de 12 zile (interval, de la 0 la 50) după instituirea tratamentului antibiotic. O sută nouă pacienți (28,4%) au fost operați în regim de urgență, <15 zile după diagnostic și începerea tratamentului antibiotic, 60 (15,6%) între 15 și 30 de zile și 32 (8,3%) după 30 de zile. Indicațiile pentru intervenția chirurgicală au inclus ICC moderată sau severă în 72 de cazuri, vegetație persistentă după embolizarea sistemică în 56 de cazuri, formarea de abcese în 77 de cazuri, regurgitare aortică sau mitrală severă acută fără ICC în 29 de cazuri și IE valvulară protetică precoce în 9 cazuri. Patruzeci și trei de pacienți cu ICC moderată sau severă sau abces sau ambele nu au fost operați din cauza comorbidității severe în cazul a 41 și a refuzului în cazul a 2. Durata mediană a șederii în spital a fost de 43 de zile (intervalul, de la 0 la 167).

Riscul embolic

Evenimente embolice totale

Evenimente embolice în timpul terapiei cu antibiotice

Prin analiza cu o singură variabilă, lungimea vegetației a fost predictivă pentru noi E-uri (P<0,001). Lungimea vegetației (mediană) a fost mai mare la pacienții cu nou-EE decât la cei fără (15,5 mm versus 9 mm , respectiv; P<0,001). Un prag al lungimii vegetației de 10 mm a fost identificat ca având cea mai mare valoare predictivă pentru new-EE prin analiza curbei ROC. New-EE a apărut mai frecvent la pacienții cu o lungime a vegetației >10 mm decât la cei cu o lungime a vegetației ≤10 mm (13,7% versus 1% ; P<0,001). New-EE au fost, de asemenea, mai frecvente în rândul celor 117 pacienți cu mobilitate severă a vegetației (16,2% versus 3,4% ; P<0,001). În schimb, noile E-EE au apărut la numai 2 pacienți care aveau atât lungimea vegetației <10 mm, cât și mobilitate severă. După ajustarea pentru cei 2 predictori multivariați ai E-EE totale, adică S aureus și S bovis, lungimea vegetației >10 mm și mobilitatea severă a vegetației au rămas singurii predictori ai noilor EE (tabelul 3).

În subgrupul de 14 pacienți cu embolie cerebrală nouă, lungimea vegetației a fost >10 mm la toți cei 14 pacienți. La acești pacienți, mobilitatea vegetației a fost severă la 12 pacienți.

Mortalitate

Incidență și cauze ale decesului

Mortalitatea la un an a fost de 20,6%. Treizeci și șapte de pacienți (9,6%) au decedat în timpul spitalizării la un timp median de 16 zile (interval, 0 – 73) după instituirea antibioterapiei. Cauzele de deces au fost ICC severă (10 cazuri), insuficiență multiorganică (9 cazuri), embolie cerebrală (9 cazuri), șoc septic (6 cazuri), hemoragie cerebrală (3 cazuri), bloc atrioventricular (1 caz) și infarct miocardic (1 caz). Patruzeci și doi de pacienți au decedat după concediere. Cauza decesului tardiv a fost o consecință directă a leziunilor cardiace induse de EI la 26 de pacienți (regurgitare valvulară severă la 21 și disfuncție ventriculară stângă postoperatorie la 5). La restul de 16 pacienți, cauza decesului tardiv nu a fost direct legată de leziunile cardiace, inclusiv accident vascular cerebral la 2 pacienți, infarct miocardic la 1, recidivă a IE la 1, cauză noncardică la 8 și necunoscută la 4.

Printre cei 114 pacienți cu lungimea vegetației >15 mm, 75 au avut cel puțin 1 indicație clinică standard pentru intervenția chirurgicală (ICC, n=35; regurgitare aortică severă acută fără ICC, n=24; abces, n=28; embolie recurentă în ciuda tratamentului antibiotic adecvat, n=18; IE de valvă protetică cu scurgere paravalvulară, n=9).

Risc de embolie și deces în endocardita valvulară protetică față de cea valvulară nativă

Risc simbolic

Noi E-uri au fost observate la 22 (7,5%) dintre cei 293 de pacienți cu IE valvulară nativă și la 6 (6,5%) dintre cei 91 de pacienți cu IE valvulară protetică. Lungimea și mobilitatea vegetației au rămas factori de predicție a noilor-EE în subgrupul IE valvulară nativă (lungimea vegetației >10 mm și mobilitate severă a vegetației ), dar nu și în subgrupul IE valvulară protetică.

Mortalitate

Discuție

Studiul de față arată că ecocardiografia, efectuată la începutul evoluției IE, are o puternică valoare prognostică. Împreună cu caracteristicile clinice și microbiologice de bază, evaluarea caracteristicilor vegetației (lungime și mobilitate) permite identificarea pacienților care prezintă cel mai mare risc de apariție a unei noi EI și de deces.

Riscmbolism în EI

Embolismul reprezintă una dintre cele mai frecvente și severe complicații ale EI și a fost raportat ca fiind prezent la 13% până la 49% dintre pacienții cu EI.6 Dacă riscul total de embolie asociat cu EI este foarte mare, riscul de apariție a unei noi embolii după inițierea tratamentului este mult mai mic, de la 6% la 21% în seriile anterioare10,17,19,29 și de 7,3% în seria de față. Riscul de embolie pare deosebit de ridicat în timpul primelor 2 săptămâni de la diagnosticare8, iar acest aspect a fost confirmat de studiul de față, deoarece 71,4% din noile E-uri au apărut în primele 15 zile de la diagnosticare.

Rolul exact al ecocardiografiei în predicția emboliei a fost în mare măsură dezbătut8,10,13,15-19, iar studiile anterioare au dat rezultate contradictorii. Cauzele acestor discrepanțe sunt bine cunoscute. Printre limitările studiilor anterioare se numără dimensiunea redusă a eșantionului,8-11 utilizarea doar a ETT,8,9,12,16 includerea EE apărute înainte de ecocardiografie,10,15,19 și slaba standardizare a criteriilor de diagnostic. Studiul de față depășește toate aceste limitări deoarece a inclus în mod prospectiv o cohortă mare de pacienți cu EI definitivă conform criteriilor Universității Duke, acordând o atenție deosebită noilor EE. În plus, acesta este cel mai amplu studiu în care au fost colectate prospectiv caracteristicile de vegetație și s-a efectuat sistematic ETE. Principalul rezultat este că caracteristicile ecocardiografice ale vegetației sunt clar asociate cu riscul embolic. Într-un studiu anterior din centrul nostru19 , au fost incluși 178 de pacienți cu EI și s-a constatat o corelație semnificativă între EE și dimensiunea și mobilitatea vegetației. Cu toate acestea, o limitare a acestui studiu a fost includerea pacienților cu EE anterioară și numărul relativ mic de cazuri noi de EE. Prezentul studiu multicentric de mari dimensiuni a fost inițiat pentru a depăși aceste limitări și ne-a permis atât să includem un număr mai mare de pacienți, cât și să analizăm un număr mai semnificativ de noi-EE. Rezultatele prezentului studiu confirmă faptul că vegetațiile mari >10 mm sau mobilitatea severă a vegetației sau ambele sunt asociate cu un risc embolic crescut. În schimb, noile E-uri au fost puțin frecvente într-un subgrup de pacienți cu risc scăzut, atât cu o lungime a vegetației <10 mm, cât și fără mobilitate severă.

Primitorii, alții decât caracteristicile vegetației, au fost identificați de mai multe studii. De exemplu, anticorpii antifosfolipidici, parametrii de coagulare și activarea celulelor endoteliale au fost asociați cu un risc embolic crescut.30 Factorii bacteriologici și localizarea EI au fost, de asemenea, raportate anterior ca influențând incidența EE. De exemplu, S aureus31 și S bovis32 au fost asociate cu un risc embolic crescut. În studiul nostru, infecția cu S aureus și S bovis a fost asociată cu un risc crescut de EE totală. Cu toate acestea, în ceea ce privește apariția unui nou-EE, lungimea vegetației și mobilitatea au rămas singurii factori predictivi după ajustarea pentru aceste variabile microbiologice. În cele din urmă, studiul nostru nu a confirmat incidența mai mare a EE raportată anterior în IE valvulară mitrală.2,10

Mortalitatea

Mortalitatea este încă ridicată în IE, deși a scăzut în ultimii ani.11,13,21 Rata scăzută a mortalității observată în studiul nostru poate fi legată de o abordare chirurgicală mai agresivă33 (28,4% dintre toți pacienții au fost supuși unei intervenții chirurgicale înainte de a 15-a zi de antibioterapie) și de o incidență mai scăzută a EI cu S aureus, comparativ cu cele mai recente studii americane20,21. În plus, în studiul nostru a fost observată o incidență ridicată a IE S bovis, iar IE cauzată de acest microorganism a fost asociată cu un prognostic bun.4

Mortalitatea în IE poate fi legată de factori legați de pacient sau de factori legați de boală, primii fiind potențial prevenibili. Astfel, identificarea factorilor asociați cu o mortalitate crescută este o provocare crucială, deoarece va permite identificarea pacienților cu risc ridicat, la care o strategie agresivă va fi potențial utilă.

În studiile anterioare au fost identificați mai mulți markeri, printre care vârsta,34 apariția complicațiilor, infecția stafilococică și IE a valvei protetice.2 Alte studii au găsit rezultate diferite; de exemplu, Netzer et al5 au constatat că numai simptomele neurologice, artralgia și pierderea în greutate au fost predictori independenți ai mortalității, iar Wallace et al7 au constatat că indicii clinici, cum ar fi numărul anormal de globule albe, concentrația serică de albumină, concentrația serică de creatinină sau vegetația vizibilă au fost cei mai buni predictori ai unui prognostic prost. Cel mai cuprinzător studiu a fost publicat recent de Hasbun et al.14 Aceștia au studiat mortalitatea la 6 luni într-o serie de 513 pacienți cu EI complicată. Aceștia au constatat că comorbiditatea, starea mentală anormală, ICC moderată sau severă, infecția stafilococică și terapia medicală au fost predictori independenți ai mortalității. În aceste serii, prezența vegetației nu a fost asociată cu o mortalitate crescută, dar dimensiunea și mobilitatea vegetației nu au fost analizate în mod specific. În plus, prezența vegetației a fost considerată un criteriu pentru „IE complicată” în acest studiu și doar pacienții cu IE complicată au fost incluși; astfel, unii pacienți fără vegetație nu au fost probabil incluși, iar acest lucru poate explica de ce prezența vegetației nu a prezis mortalitatea în acest studiu. În mod similar, în studiul recent al lui Chu et al,20 constatările ecocardiografice timpurii nu au fost predictive pentru deces, dar în acest raport, care a inclus diagnosticul posibil și cert de EI, ETE a fost efectuată doar la 66% dintre pacienți, iar datele privind dimensiunea vegetației nu au fost colectate prospectiv.

În studiul nostru, mai mulți factori au fost asociați cu un prognostic slab, inclusiv vârsta, sexul feminin, creatinina serică, S aureus și ICC moderată sau severă. Mai important, am constatat, de asemenea, că lungimea vegetației >15 mm a fost un factor de predicție a mortalității la 1 an, chiar și după ajustarea pentru ceilalți factori de predicție și comorbiditate. Seriile mai vechi nu au reușit să acorde o valoare prognostică prezenței sau dimensiunii vegetației, probabil din cauza numărului mic de pacienți studiați sau a utilizării doar a TTE.8,11,16 Cu toate acestea, rezultatele noastre sunt în concordanță cu seria recentă a lui Cabell et al,13 care a găsit o relație directă între dimensiunea vegetației și mortalitatea la 30 de zile și la 1 an. În cele din urmă, faptul că vegetațiile foarte mari au fost asociate în mod independent cu un prognostic mai prost nu este surprinzător, deoarece această caracteristică este frecvent asociată cu o distrugere valvulară severă și cu un risc embolic ridicat. Interesant este faptul că, printre pacienții cu lungimea vegetației >15 mm, 34% nu au avut nicio altă indicație pentru intervenție chirurgicală și ar fi fost identificați ca pacienți cu risc ridicat prin ecocardiografie înainte de a fi îndeplinite indicațiile standard pentru intervenție chirurgicală.

Limitații ale studiului

Acest studiu are mai multe limitări. În primul rând, a fost supus unei prejudecăți de trimitere, deoarece a fost realizat în centre de trimitere. Politica de intervenție chirurgicală timpurie a acestor centre ar fi putut reduce incidența noilor E-uri. Mai mult, nu s-a efectuat sistematic o scanare CT repetată după terapia cu antibiotice la toți pacienții și, prin urmare, este posibil ca incidența exactă a noilor EE silențioase să fi fost subestimată. În plus, incidența EE a fost scăzută în subgrupul de pacienți cu IE cu valvă protetică și, prin urmare, nu se poate trage nicio concluzie definitivă cu privire la valoarea ETE în predicția EE în acest subgrup particular.

Rata de hemoculturi negative a fost relativ ridicată în studiul nostru. Cauzele hemoculturilor negative pot include terapia antibiotică anterioară și o incidență relativ ridicată a endocarditei cu febră Q în țările noastre, așa cum s-a raportat anterior.35 Politica noastră este de a efectua o evaluare serologică sistematică a mai multor microorganisme în caz de suspiciune de EI, permițând identificarea unei rate ridicate de microorganisme „atipice” (Coxiella burnetii, specii de Bartonella, specii de Mycoplasma) compatibile cu EI și neidentificate prin hemoculturi.

Concluzie

Ecocardiografia are o valoare predictivă puternică în EI. Independent de alte caracteristici de bază, lungimea vegetației are implicații prognostice majore prin predicția atât a EE sub terapie antibiotică, cât și a mortalității. Astfel, măsurarea lungimii vegetației în momentul diagnosticului de EI este puternic recomandată ca parte a stratificării inițiale a riscului. Pacienții cu cele mai mari vegetații ar trebui să fie considerați ca având un risc ridicat de complicații grave ulterioare. Dacă este necesară o strategie terapeutică mai agresivă (adică o intervenție chirurgicală precoce) la acești pacienți necesită studii prospective suplimentare.

Notele de subsol

.