Sindromul Progeria Hutchinson-Gilford (HGPS) este o afecțiune genetică autozomal dominantă extrem de rară și fatală, care provoacă îmbătrânirea accelerată la copii. În mod obișnuit, cei născuți cu progeria trăiesc până la jumătatea vârstei de adolescență sau până la 20 de ani. HGPS este cauzat de acumularea de progerină (o proteină alterată în timpul îmbătrânirii normale) la nivelul învelișului nuclear. Majoritatea persoanelor cu HGPS adăpostesc o singură substituție nucleotidică (GGC→GGT; G608G) în cadrul exonului 11 al genei care codifică lamin A . Această mutație activează un situs donator de splice criptic, conducând în cele din urmă la o izoformă trunchiată, permanent farnesilată a prelaminei A (progerina), care are ca rezultat un fenotip nuclear dimorfic în HGPS. Reversia mutației HGPS la șoareci cu ajutorul CRISP-Cas9 extinde longevitatea, evidențiind o potențială abordare terapeutică . Cu toate acestea, această strategie de tratament este departe de a fi aplicabilă la om. Prin urmare, ameliorarea principalelor simptome, care provin din producția și acumularea de progerină, este principala strategie de tratament pentru această boală devastatoare .

Cu toate acestea, un studiu recent descrie o strategie alternativă pentru tratamentul HGPS . Ca și la om, șoarecii cu HGPS prezintă o calcifiere vasculară excesivă, o manifestare clinică comună asociată cu îmbătrânirea, diabetul și boala cronică de rinichi. Această creștere incrementală a depunerilor de calciu pe peretele aortic la șoarecii cu HGPS se datorează deficienței de pirofosfat extracelular , un puternic inhibitor endogen al calcificării . Această reducere a nivelului de pirofosfat extracelular la șoarecii HGPS este o consecință a deficienței de sinteză a pirofosfatului, atât în aortă, cât și în sânge, care, la rândul său, este cauzată de trei factori. Primul este reglarea ascendentă a fosfatazei alcaline nespecifice tisulare (TNAP), principala enzimă implicată în degradarea pirofosfatului (figura 1). Al doilea este reglarea ascendentă a ectonucleosid trifosfat difosfohidrolazei (eNTPD), o enzimă care hidrolizează ATP pentru a elibera doi fosfați plus AMP (figura 1). A treia este producția redusă de ATP (sursa de pirofosfat) din cauza disfuncției mitocondriale asociate cu o activitate redusă a complexului IV.

Pirofosfatul este produs prin hidroliza ATP extracelular prin intermediul eNPP (ectonucleotide pirofosfatază/fosfodiesterază; figura 1); pierderea funcției eNPP duce la calcifierea arterială generalizată în timpul copilăriei, care se caracterizează prin calcifierea arterelor . Mai mult, un studiu la șoarecii HGPS arată că ATP extracelular joacă un rol critic atât ca sursă de pirofosfat, cât și ca inhibitor direct al calcificării vasculare . În special, activitatea eNTPD (ATP→fosfat) în aortă și sânge este dominantă față de activitatea eNPP (ATP→pirofosfat). Mai mult de 90% din ATP extracelular este hidrolizat pentru a elibera fosfat; prin urmare, mai puțin de 10% din ATP extracelular hidrolizat generează pirofosfat în aortă și sânge. Acest lucru este potențat de pierderea activității eNPP plasmatice .

Producția redusă de ATP în plus față de degradarea pirofosfatului și sinteza redusă de pirofosfat (datorită creșterii raportului eNTPD/eNPP) la șoarecii cu HGPS duce la o reducere marcantă a disponibilității pirofosfatului . Ex vivo, inhibarea combinată a eNTPD și TNAP crește disponibilitatea pirofosfatului atât în aortă, cât și în sânge, și previne calcifierea peretelui aortic . Terapia de înlocuire a ATP previne calcifierea vasculară fără a afecta durata de viață a șoarecilor HGPS. În schimb, tratamentul combinat cu ATP și inhibitori ai TNAP și eNTPD crește longevitatea și previne calcifierea vasculară . Deși calcifierea vasculară este dependentă de nivelurile plasmatice de ATP și pirofosfat, tratamentul combinat cu ATP și inhibitori de eNTPD/TNAP poate crește disponibilitatea ATP în țesutul local, oferind astfel mai multă energie pentru menținerea vieții.

Această nouă strategie de tratament pentru HGPS ar putea constitui o terapie alternativă pentru acest sindrom devastator. În plus, poate oferi o alternativă la terapia de înlocuire a eNPP pentru a restabili nivelurile de pirofosfat extracelular în bolile cauzate de deficitul de pirofosfat .

.