Observațiile clinice ale tumorilor umane au sugerat că tumorile au tendința de a suferi o serie de modificări pe parcursul bolii; de exemplu, o creștere care inițial părea benignă se poate transforma într-un cancer malign, letal. Acest proces de evoluție și progresie tumorală se datorează, cel mai probabil, variabilității genetice dobândite în cadrul clonelor de tumori în curs de dezvoltare, împreună cu presiunile de selecție ale gazdei care duc la apariția unor noi sublinii clonale cu o creștere sau o malignitate tot mai mare.

Progresia tumorală spre malignitate este însoțită de o instabilitate genetică tot mai mare a celulelor în progresie. Într-adevăr, mai multe studii au concluzionat că celulele puternic metastatice sunt în mod constant mai puțin stabile din punct de vedere fenotipic și genotipic decât omologii lor nemetastatici. Acest lucru sugerează că generarea rapidă a diversității în timpul progresiei se poate datora, cel puțin în parte, instabilității genetice crescute a celulelor tumorale. Un mecanism suplimentar de generare a diversității celulelor tumorale este acela că fenomenele „epigenetice” ar putea produce diversificarea biologică prin modificări ale ADN-ului exclusiv prin alterarea secvenței ADN.

Până în momentul în care cancerul este diagnosticat, leziunea poate depăși 1cm3 în dimensiune, conținând astfel > 109 celule. Distrugerea a 99,9% din celule, o realizare într-adevăr remarcabilă, lasă totuși 106 celule să prolifereze și să genereze rapid diversitate biologică, inclusiv variante rezistente la tratament. Cele trei domenii principale în care eterogenitatea biologică a neoplasmelor se va dovedi probabil de importanță practică sunt: în detectarea depozitelor tumorale cu ajutorul anticorpilor monoclonali sau al markerilor celulelor tumorale, în conceperea procedurilor de screening pentru noi modalități terapeutice și, în cele din urmă, în aplicarea altor regimuri terapeutice decât rezecția chirurgicală.

Implicațiile diversității celulelor tumorale pentru rezultatul tratamentului metastazelor canceroase nu pot fi supraestimate. Natura eterogenă a răspunsului subpopulațiilor de celule tumorale maligne la medicamentele citotoxice și la alte modalități terapeutice face puțin probabil ca un singur regim de tratament să fie capabil să ucidă toate celulele dintr-o tumoare. În multe situații clinice, după finalizarea unui protocol de tratament cu medicamente combinate care elimină încărcătura tumorală detectabilă din punct de vedere clinic, noi regimuri sunt puse în aplicare numai atunci când un pacient se prezintă ceva timp mai târziu cu dovezi clinice de boală recurentă. Din nefericire, în momentul în care boala recurentă este diagnosticată și supusă unui nou protocol terapeutic, este probabil ca celulele tumorale din leziunea (leziunile) recurentă (recurentă) să difere semnificativ de celulele din tumora inițială.

De-a lungul anilor, numeroși cercetători au mobilizat mecanismele imunitare ale gazdei pentru a controla metastazele cancerului. Mai multe abordări care utilizează atât manipularea imunologică specifică cât și nespecifică au fost folosite pentru a distruge celulele tumorale. Cu toate acestea, în practică, se pare că există cel puțin trei componente majore ale aplicării cu succes a tehnicilor imunologice pentru controlul metastazelor canceroase: (1) natura antigenică eterogenă a neoplasmelor maligne; (2) antigenitatea intrinsecă a celulelor tumorale metastatice; și (3) capacitatea gazdei primare de a recunoaște și distruge celulele tumorale susceptibile.

Un domeniu activ de cercetare clinică pentru terapia imunitară a metastazelor este utilizarea anticorpilor monoclonali sau a imunoconjugatelor. Anticorpii monoclonali singuri pot fi utili pentru a bloca în mod specific etape în patogeneza metastazelor. Imunoconjugatele sunt utilizate pentru a direcționa acești agenți citotoxici către metastaze. O cale de eludare a problemei eterogenității în cazul terapiei cu anticorpi monoclonali este utilizarea unor combinații diferite de anticorpi monoclonali țintiți spre antigene diferite.

O altă abordare a imunoterapiei metastazelor este stimularea imunității celulare a gazdei prin vaccinuri constând în celule tumorale izolate din neoplasme primare sau metastaze. Trebuie să se ia în considerare eterogenitatea antigenică a celulelor care populează metastazele. Recunoașterea faptului că tumorile maligne primare nu constau în entități uniforme, ci conțin subpopulații de celule cu proprietăți biologice diverse necesită o reevaluare critică a abordărilor terapeutice. Există eterogenitate în rândul pacienților care prezintă aceeași boală, iar eterogenitatea biologică există în rândul celulelor care populează o singură tumoare. Această complexitate și diversitate a cancerului sugerează că trebuie să considerăm fiecare pacient cu cancer ca prezentând o boală unică.

Eterogenitatea biologică a tumorilor primare și a metastazelor se prezintă cu trei implicații pentru terapie. În primul rând, terapia țintită necesită o țintă. În al doilea rând, boala eterogenă nu poate fi tratată printr-o terapie omogenă. În al treilea rând, o boală cronică nu poate fi tratată acut. Considerarea serioasă a acestor principii ar trebui să permită conceperea unor terapii mai bune pentru faza fatală a metastazelor canceroase.

.