Cu privire la editor

Descris pentru prima dată în 1956, sindromul Prader-Willi (PWS; MIM 176270) este una dintre cele mai ilustrative afecțiuni din domeniul geneticii umane datorită fenotipului său clinic caracteristic și etiologiei moleculare unice a părintelui de origine. Majoritatea cazurilor de PWS (~70%) se datorează deleției paterne a cromozomului 15q11-q13 , iar ~25% din cazuri rezultă din disomia uniparentală maternă (UPD) a cromozomului 15 care provine dintr-o eroare de non-disjuncție (NDJ) de meioză I (MI) sau de meioză II (MII) cu salvarea ulterioară a trisomiei . NDJ MI este mai frecventă din cauza efectului vârstei materne , însă atât NDJ MI, cât și NDJ MII determină un risc crescut de afecțiuni recesive din cauza regiunilor mari de absență a heterozigozității (AOH) care sunt caracteristici caracteristice ale majorității UPD. Deleția paternă a 15q11-q13 este detectabilă prin hibridizare fluorescentă in situ (FISH) și prin analiza microarray cromozomială (CMA); cu toate acestea, UPD maternă a cromozomului 15 poate fi identificată, de asemenea, prin intermediul platformelor CMA bazate pe polimorfism de nucleotid unic (SNP), care detectează AOH în plus față de aberațiile numărului de copii . Raportăm un caz unic de PWS datorat UPD matern, care a dus, de asemenea, la un sindrom recesiv de pierdere a auzului datorat moștenirii bialelice a unei deleții heterozigote din cromozomul matern transmis 15.

Pacientul nostru s-a prezentat ca un băiat în vârstă de 4 săptămâni născut din părinți neconsangvinizați. Evoluția prenatală a inclus un screening pozitiv în primul trimestru cu un risc legat de vârstă pentru trisomia 21 de 1 la 43, o translucență nucală de 1,35 multipli ai medianei (MOM), PAPP-A de 1,04 MOM și hCG de 1,87 MOM. Screeningul prenatal neinvaziv (NIPS; MaterniT21 PLUS) a fost negativ pentru trisomiile 13, 16, 18, 21 și 22, precum și pentru sindroamele de microdeleție 1p36, Wolf-Hirschhorn (4p), Cri-du Chat (5p), Langer Giedion (8q), Jacobsen (11q), Prader-Willi/Angelman (PWS/AS; 15q) și 22q11.2. Prelevarea de vilozități coriale și amniocenteza au fost refuzate.

Probabilul s-a născut la 40+4 săptămâni de gestație prin cezariană repetată electivă; Apgars a fost 9 și 9, greutatea la naștere a fost de 3240 g, lungimea la naștere a fost de 49 cm și circumferința capului de 36,5 cm, toate în limite normale. Avea o supt/înghițitură normală la naștere, dar hipotonie difuză, cu un plâns slab, și a fost internat la NICU pentru alimentație deficitară, hipoxemie cronică și hipoglicemie (glicemie 37-39). Au fost observate testicule bilaterale nedescoase. Ecografia craniană a arătat un chist subependimal pe cornul frontal stâng, urmat de un RMN normal. Ecocardiografia nu a arătat nicio dovadă de boală cardiacă congenitală. Copilul a picat de două ori testul de screening auditiv Auditory Brain Response (ABR).

Deși analiza cromozomială cu bandă G de înaltă rezoluție a sângelui periferic a dezvăluit un cariotip normal 46, XY, analiza clinică CMA folosind SurePrint G3 ISCA CGH+SNP 4×180K array (Agilent Technologies, Santa Clara, CA) a identificat două regiuni mari de AOH care se întind pe 37.7 Mb pe 15q11.2-q22.2 și 8,5 Mb pe 15q26.1-q26.3 (Fig. 1A), ceea ce a fost foarte sugestiv pentru UPD pentru cromozomul 15. De remarcat, testarea CMA nu este un test de diagnostic independent pentru UPD din cauza incapacității sale de a detecta UPD heterodisomice care nu adăpostesc niciun AOH. FISH efectuat pe cromozomi în metafază cu ajutorul sondei specifice locusului SNRPN (15q11-q13) a fost normal pentru două copii ale regiunii PWS/AS (Fig. 1B). Cu toate acestea, amplificarea clinică cu sondă dependentă de metilare multiplexă sensibilă la metilare (MLPA) utilizând probemixul SALSA MLPA ME028 Prader Willi/Angelman (MRC Olanda, Țările de Jos) a demonstrat un model de metilare anormal, în concordanță cu absența regiunii critice PWS/AS derivate paternal, care împreună au confirmat diagnosticul de PWS prin UPD maternă la proband. ADN-ul de la proband a fost supus, de asemenea, testării CMA cu ajutorul platformei CytoScan® HD (Affymetrix, Santa Clara, CA). Ambele platforme CMA au detectat cele două regiuni mari de AOH în cromozomul 15 UPD heterodisomic (Fig. 1A) și, având în vedere că regiunea pericentromerică a fost homozigotă la proband, NDJ-ul matern a fost atribuit unei erori MII .

(A) Analiza microarray cromozomială (CMA) a probandului care arată absența heterozigozității (AOH; umbrită) pe 15q11.2-q22.2 și 15q26.1-q26.3 utilizând atât platforma CMA Agilent (panoul de sus), cât și Affymetrix (panoul de jos). (B) FISH în metafază utilizând sonda SNRPN specifică locusului (roșu), cohibridizată cu sonde de control la 15p11.2 (D15Z1; aqua) și 15q22 (PML; verde), indicând un model de hibridizare normal cu două copii la regiunea critică PWS/AS de pe cromozomul 15q11.2. (C) Vedere mărită a deleției homozigote STRC și CATSPER2 la 15q15.3 prin analiza CMA (Agilent) la proband (panoul de sus) și a deleției materne heterozigote transmise (panoul de jos).

În plus față de cele două regiuni de AOH de pe cromozomul 15, testarea CMA clinică a detectat, de asemenea, o deleție homozigotă de 55,7 kb (dimensiune minimă) a cromozomului 15q15.3 localizată în regiunea 15q11.2-q22.2 a AOH, care includea genele STRC (exonii 1-22) și CATSPER2. Dimensiunea maximă a deleției a fost de 169,6 kb pe baza sondelor CMA învecinate (Fig. 1C). Având în vedere că delețiile bialelice contigue ale STRC și CATSPER2 sunt o cauză cunoscută a sindromului surditate-infertilitate (MIM 611102), deleția homozigotă identificată a fost, de asemenea, considerată patogenă la proband. Această deleție homozigotă a fost ulterior determinată ca fiind moștenită de la mamă prin testarea CMA (Fig. 1C); cu toate acestea, așa cum era de așteptat, deleția 15q15.3 a fost heterozigotă la mamă, dar a fost transmisă probandului în ambii cromozomi 15 omologi. Blocul interstițial de heterozigozitate pe cromozomul 15 identificat la proband prin testarea CMA a fost o consecință a recombinării meiotice materne înainte de NDJ MII și a salvării ulterioare a trisomiei după fertilizare. Cariotipul molecular a fost raportat ca:

• upd(15)mat.arr 15q11.2q22.2(23952738_61658913)x2

• hmz,15q15.3(43895633_43951301)x0

• mat,15q26.1q26.3(93895094_102398213)x2 hmz.

Gena STRC are o contribuție majoră la pierderea auzului prelingual, deoarece codifică marea proteină structurală extracelulară stereocilină, care este exprimată în urechea internă. Stereocilina ancorează membrana tectorială a structurilor celulare ale organului Corti din cadrul cohleei, iar atât mutațiile de secvență, cât și delețiile STRC pot duce la hipoacuzie autosomal recesivă (cu sau fără infertilitate masculină, în funcție de faptul dacă CATSPER2 este, de asemenea, șters) . În special, STRC este dificil de interogat prin cele mai multe teste moleculare, deoarece împarte >99% homologie de secvență cu pseudogena sa distală, ceea ce duce, de obicei, la o distanțare a sondei de rezoluție scăzută pentru testele privind numărul de copii . Duplicările segmentare în tandem de ~100 kb care cuprind STRC, CATSPER2 și pseudogenele lor sunt responsabile de aberațiile numărului de copii (deleții și duplicații) mediate de recombinarea omoloagă non-alelică, care sunt comune în această regiune. Ca atare, este posibil ca platformele CMA cu rezoluție mai mică să nu detecteze cu exactitate delețiile STRC și CATSPER2 din cauza penuriei de sonde unice în întreaga regiune, ceea ce face ca panourile de hipoacuzie multigene să utilizeze în mod frecvent droplet digital PCR țintit pentru evaluarea numărului de copii și/sau secvențierea genelor pentru detectarea mutațiilor.

UPD a fost identificată pentru prima dată la om în 1988, când s-a constatat că un copil avea fibroză chistică din cauza unui cromozom 7 izodisomic matern UPD, care a demascat o mutație CFTR maternă heterozigotă . Deși nu toți cromozomii au un fenotip UPD bazat pe amprentă, riscul crescut de boală recesivă asociat cu UPD a dus la descoperirea unor gene și/sau mutații ale bolii recesive, precum și a unor cromozomi UPD nerecunoscuți anterior. Printre exemplele recente se numără cromozomul UPD 3 și ganglioidoza GM1 , cromozomul UPD 6 și disfuncția conică , cromozomul UPD 8 și hiperplazia suprarenală congenitală , cromozomul UPD 11 și anemia seceră , cromozomul UPD 12 și deficitul de sulfit oxidază , cromozomul UPD 12 și rahitismul ereditar rezistent la 1,25-hidroxivitamina D , și cromozomul UPD 14 și deficitul de alfa 1 antitripsină .

Probabilul nostru se adaugă la aceste cazuri raportate de tulburare autosomal recesivă nemascată datorată UPD; cu toate acestea, cazul nostru este unic prin faptul că găzduiește rezultatul nefericit de a fi afectat atât de o tulburare clasică de amprentă, PWS (MIM 176270), cât și de o boală autosomal recesivă coexistentă, sindromul surditate-infertilitate (MIM 611102), care a fost transmisă prin cromozomul matern UPD 15. Este important faptul că, având în vedere vârsta variabilă de apariție a surdității mediate de STRC și simptomele coexistente ale PWS, este posibil ca acest al doilea diagnostic să nu fi fost determinat decât mult mai târziu. Ca atare, acest caz evidențiază, de asemenea, modul în care rezoluția din ce în ce mai mare a tehnologiilor de microarray și de secvențiere de mare randament nu va identifica doar noi gene și tulburări ale bolilor mendeliene, ci poate permite, de asemenea, identificarea neonatală a bolilor genetice coexistente care, altfel, nu ar fi putut fi detectate decât mai târziu în viață.

.