Asociația mutațiilor CFTR cu PC idiopatică la populațiile non-caucaziene

Pentru că fibroza chistică este, în general, mai frecventă în rândul caucazienilor, este important să se afle dacă mutațiile/polimorfismele CFTR sunt asociate cu PC idiopatică la pacienții non-caucazieni. Într-un studiu japonez de 65 de pacienți cu PC, s-a constatat o asociere ridicată a p.Q1352H (12,3% la pacienții cu PC vs. 3,7% la controale) și p.R1453W (6,2%v 3,1%), sugerând o asociere a variantelor CFTR cu PC în Japonia, unde FC este foarte rară (30). În acest studiu, nu a fost detectată niciuna dintre mutațiile comune cauzatoare de FC întâlnite la populațiile caucaziene. Foarte recent, Nakano et al. (63) au raportat o analiză cuprinzătoare a variantelor CFTR la pacienții japonezi cu PC cu ajutorul secvențierii de generație următoare. Ei au găsit 10 variante CFTR nesinonime (p.R31C, p.R31H, p.I125T, p.K411E, p.V470M, p.I556V, p.L957fs, p.L1156F, p.Q1352H și p.R1453W) la pacienții cu PC idiopatică. Frecvența variantei p.L1156F a fost mai mare la pacienții cu PC idiopatică decât la cei de control (10/121 vs. 46/1136, P=0,033). Un raport din Coreea a arătat că haplotipul care conține p.Q1352Ha prezentat cea mai puternică asociere cu bronșiectazia și PC (P=0,02 și, respectiv, P=0,008) (48). Un alt studiu din Japonia (45) a arătat asocierea variantelor de splicing ale tractului de polimidină 5T ale situsului de splicing acceptor al intronului 9 cu PC. Într-un studiu din China, s-a constatat că apariția alelelor CFTR anormale a fost de trei ori mai frecventă la pacienții cu PC idiopatică decât la cei de control (22/156 vs. 19/400, P <0,0001) (13). Alela 5T a fost asociată cu debutul precoce al PC idiopatică. Haplotipul care conține c.125G/c.1001+11C, (TG)12 repetări, p.470M, c.2694T și haplotipul c.4521G a fost asociat cu un risc crescut de PC idiopatică (odds ratio 11,3; interval de încredere 95% 2,3-54,6, P=0,008) la pacienții chinezi. Într-un studiu al pacienților indieni cu PC idiopatică, am constatat că variantele minore ale CFTR au fost de 5 ori mai frecvente în comparație cu controalele sănătoase și șase noi variante c.2280G>A, c.2988+35A>T, c.3718-41C>G, c.473G>A, c.1680-99C>T, și c.1392+4G>T) au fost detectate (58).

Mecanismul mutației genei CFTR și al pancreatitei

Mecanismul (mecanismele) implicat(e) în producerea pancreatitei la pacienții cu mutații minore CFTR nu este (sunt) cunoscut(e). Un studiu a arătat că transportul canalelor ionice, măsurat prin clorura din sudoare, și diferența de potențial transepitelial nazal au fost variabile la pacienții cu pancreatită care prezentau mutații CFTR minore, dar măsurătorile canalelor ionice s-au înrăutățit odată cu creșterea numărului și severității mutațiilor CFTR (9). Un alt studiu a arătat că a existat un transport ionic anormal la pacienții cu 2 mutații minore CFTR și pancreatită, ceea ce a sugerat că, din punct de vedere cantitativ, pierderea funcției CFTR se situează între cea observată la pacienții cu fibroză chistică și la purtătorii normali (64). Un studiu recent a arătat că mutația minoră CFTR p.M348V a dus la o scădere a fluxurilor de Cl- și HCO3- prin celula oochist din xenopus, sugerând posibilitatea unui defect similar în pancreas (88). Cu toate acestea, nu se știe dacă un astfel de defect putativ al fluxurilor ionice operează la nivelul celulei acinare sau al celulelor ductale și nici nu se cunoaște modul în care un astfel de efect duce la declanșarea pancreatitei. Nu se știe dacă, din cauza defectului celulelor ductale, rezultă o concentrație diferită de ioni în sucul pancreatic din interiorul canalelor, ceea ce duce la precipitarea proteinelor și la obstrucție, sau dacă un defect la nivelul celulelor acinare duce la o perturbare a mediului intern al celulelor acinare, ceea ce duce la o perturbare a activării sau secreției enzimatice. Deoarece fibroza chistică este o boală asociată cu infecții bacteriene manifeste, sunt justificate studii privind rolul florei intestinale în progresia PC.

În rezumat, mutațiile majore și minore în gena CFTR sunt asociate cu PC idiopatică atât la pacienții caucazieni, cât și la cei non-caucazieni.

3. Gena Serine Protease Inhibitor Kazal Type 1 (SPINK1) și pancreatita cronică idiopatică

SPINK1 este o proteină reactantă de fază acută. Este un inhibitor natural al proteazei și inhibă tripsina activă în cadrul celulelor acinare ale pancreasului. Astfel, asigură protecție împotriva unei tripsine activate prematur în celulele acinare. În anul 2000, trei studii importante au raportat o frecvență semnificativ mai mare a mutației p.N34S în exonul 3 al genei SPINK1 la pacienții cu PC idiopatică (17, 71, 93). Ulterior, multe alte studii au raportat mutații în gena SPINK1 la pacienții cu PC idiopatică de diferite origini etnice. Studiile din India au arătat că mutațiile genei SPINK1 au fost destul de frecvente la pacienții cu PC idiopatică (tropicală) (7, 11). În plus față de mutația N34S, o altă mutație p.P55S în gena SPINK1 s-a dovedit a fi, de asemenea, frecventă la pacienții cu PC idiopatică (23). Alte variante rare includ p.D50E, p.Y54H, p.R65Q și p.R67C în gena SPINK1. O meta-analiză recentă a tuturor studiilor privind mutația SPINK1 în PC publicate până în 2007 a arătat că această mutație a fost detectată în 469 din 4.842 de alele de pacienți și în 96 din 9.714 alele de control, ceea ce a dat un odds ratio cumulat de 11,00 (95% C.I. 7,59-15,93) bazat pe frecvența alelică pentru toate etiologiile de PC (2). Raportul de probabilitate a fost mai mare pentru PC idiopatică în comparație cu cel pentru PC alcoolică . O listă completă a studiilor incluse în meta-analiză este disponibilă în acest studiu (2).

Într-un studiu mai recent al pacienților chinezi cu PC idiopatică din Taiwan, s-a arătat că mutația SPINK1 este asociată cu 32,4% dintre pacienții cu debut precoce și 2,1% dintre pacienții cu PC cu debut tardiv (15). Cea mai frecventă mutație a fost varianta intronică IVS3+2T>C (c.194+2>C) și nu p.N34S, așa cum s-a observat în alte studii. Asocierea IVS3+2T>C cu PC a fost raportată pentru prima dată la pacienții japonezi cu PC (41). Acest studiu a arătat o distincție clară între CP cu debut precoce și CP cu debut tardiv în ceea ce privește mutația genetică, sugerând că mutația duce la un debut precoce și la o formă mai severă de pancreatită.

În Coreea, mutațiile SPINK1, p.N34S și IVS3+2T>C au fost identificate la 3 și, respectiv, 11 din 37 de pacienți cu pacienți cu CP idiopatică, inclusiv la unul cu heterozigot p.N34S/IVS3+2T>C compus. Prevalența mutației SPINK1 IVS3+2T>C a fost de 26,8% la pacienții cu PC idiopatică (67).

Într-un studiu japonez, frecvențele p.N34S și IVS3+2T>C în gena SPINK1 au fost semnificativ mai mari la pacienții cu PC idiopatică (10.6% și, respectiv, 11,6%) decât la controalele (0,4% și 0%) (54).

Cea mai mare frecvență a mutației p.N34S a genei SPINK1 a fost raportată la pacienții indieni cu PC idiopatică. Două studii au raportat că mutația SPINK1 p.N34S a fost prezentă la 47% și 44% dintre pacienții cu PC idiopatică (tropicală) (7, 11, 58).

Mecanismul mutației SPINK1 și al pancreatitei

Mecanismul prin care mutația SPINK1 p.N34S cauzează PC nu este bine înțeles (16). Un studiu a arătat că mutația p.N34S nu a fost asociată cu splicingul alternativ (55). Alte două studii au arătat aproape simultan că polimorfismele comune p.N34S și p.P55S implică substituții de aminoacizi cu proprietăți fizico-chimice similare, dar nu determină nicio reducere semnificativă în ceea ce privește expresia peptidei mature SPINK1 (10, 46). Pe de altă parte, mutația IVS3+2T>C a cauzat omiterea întregului exon 3, care codifică regiunea în care este localizat situsul de legare a tripsinei. Aceasta duce atât la producerea unei proteine mutante, cât și la scăderea expresiei la 62% din cea observată la controlul sănătos la acești pacienți cu PC (47). Mutația missense p.R65Q implică înlocuirea unui aminoacid încărcat pozitiv cu unul neîncărcat și determină o reducere de aproximativ 60% a expresiei proteinei (10). Alte polimorfisme rare p.G48E, p.D50E, p.Y54H și p.R67C, implică aminoacizi încărcați și conduc la pierderea completă sau aproape completă a expresiei SPINK1, posibil din cauza retenției și degradării intracelulare (46).

În concluzie, mutațiile genei SPINK1, în special pN34S, sunt asociate cu PC idiopatică mai frecvent la pacienții cu PC din India.

4. Mutații în alte gene și PC idiopatică

Din moment ce mutațiile în gena tripsinogenului cationic au fost asociate semnificativ cu pancreatita ereditară, mutațiile în tripsinogenul anionic au fost, de asemenea, testate la pacienții cu PC. Cu toate acestea, s-a constatat că tripsinogenul anionic (PRSS2) p.G191R ar putea conferi de fapt protecție împotriva PC la europeni. Cu toate acestea, rolul său protector a fost pus sub semnul întrebării la alte populații (52, 81).

Chimotripsinogenul C (CTRC) degradează tripsinogenul și variantele sale de pierdere a funcției au fost găsite la pacienții europeni cu PC. La pacienții indieni și japonezi cu PC idiopatică, inițial nu s-a constatat nicio asociere semnificativă cu variantele CTRC (21), dar o variantă unică de pierdere de funcție p.R29Q a fost identificată la pacienții japonezi și a fost demonstrată o asociere semnificativă și pentru pacienții indieni cu PC (21, 57, 69).

S-a sugerat că o mutație în gena receptorului de detectare a calciului (CASR) joacă un rol în PC idiopatică la pacienții germani (26). De asemenea, într-o populație din SUA, polimorfismul CASR exon 7 p.R990G a fost asociat în mod semnificativ cu PC (OR, 2,01; 95% CI, 1,12-3,59; P=0,015) (61). Asocierea dintre CASR p.R990G și PC a fost mai puternică la subiecții care au raportat un consum moderat sau mare de alcool (OR, 3,12; IC 95%, 1,14-9,13; P=0,018). De asemenea, la pacienții indieni cu PC idiopatică (tropicală), s-a observat o asociere cu mutația genei CASR (62).

Proteina calculilor pancreatici (PSP) a fost considerată a fi o componentă proteică majoră a calculilor pancreatici în PC. PSP este o proteină secretorie de stres (8). PSP umană sau proteina Reg este codificată de gena reg1a (gena de regenerare). Cu toate acestea, polimorfismele din gena reg1a, inclusiv variantele reglatoare, nu s-au dovedit a fi asociate cu PC idiopatică (tropicală) (51).

Activitatea enzimei de conversie a angiotensinei (ACE) ar putea fi legată de activarea celulelor stellate pancreatice și de fibroza pancreatică. Cu toate acestea, nu s-au constatat diferențe semnificative în ceea ce privește prevalența frecvențelor genotipului de deleție ACE atunci când pacienții cu pancreatită alcoolică (27,5%), non-alcoolică (26,4%) și pancreatită acută (32,7%) au fost comparați cu martorii (26,9%) într-un studiu european recent (39).

Gena HFE este un factor de risc major pentru hemocromatoza ereditară, dar nu se știe dacă aceasta ar putea crește susceptibilitatea la PC. Nu s-au constatat diferențe semnificative în ceea ce privește heterozigozitatea pentru p.C282Y și p.H63D în rândul pacienților cu pancreatită alcoolică (8,0, 21,5%), idiopatică (7,3, 24,5%) sau familială (9,8, 23,0%), sau cu adenocarcinom pancreatic (5.4, 28,6%) și controale sănătoși (6,2, 24,8%) și alcoolici (7,0, 25,0%) într-un studiu recent (38).

Într-un studiu din Taiwan, polimorfismul genei TNF-alfa s-a dovedit a fi un factor de risc pentru PC. Alela 2863A a promotorului TNF-alfa a fost asociată cu un risc crescut pentru PC (odds ratio 4,949 (95% CI 2,678-9,035)). În analiza multivariată, 2863A și 21031C au fost asociate independent cu o susceptibilitate mai mare la PC (P<0,0001) (12).

5. Studii de asociere la nivel de genom

A fost recunoscut faptul că investigațiile bazate pe ipoteze ar putea dura mult timp și totuși să nu producă rezultate satisfăcătoare. Astfel, în bolile poligenice mai complexe, cum ar fi PC, mai multe gene contribuie la patogeneză prin schimbări cantitative mai degrabă decât calitative. Astfel, a fost inițiată o abordare independentă de ipoteză prin studii de asociere la nivelul genomului (GWAS) pentru a găsi genele care influențează riscul de boală prin GWAS (36). Aplicând abordarea GWAS, Whitcomb et al. au identificat doi loci la PRSS1-PRSS2 și CLDN2 legat de X care sunt asociați în mod robust cu pancreatita acută recurentă și PC legată de alcool la subiecții cu ascendență europeană (91). Studii ulterioare au confirmat asocierea acestor loci cu PC idiopatică la pacienți cu origini diferite, și anume chinezi, europeni, japonezi și indieni (20, 33, 56, 85).Foarte recent, un alt studiu de asociere la nivelul întregului genom a arătat o nouă asociere între PC alcoolică și polimorfismele din genele care codifică statutul de nesecretor al fucosiltransferazei 2 (locus FUT2 rs632111 și rs601338) și grupa sanguină B (locus ABO rs8176693) (86).

Este pancreatita cronică idiopatică o boală genetică?

Într-un studiu efectuat pe 381 de pacienți cu PC, 32% aveau 166 de alele CFTR mutante, inclusiv 12 noi variante CFTR: c.4243-20A>G4375-20 A>G, p.F575Y, p.K598E, p.L1260P, p.G194R, p.F834L, p.S573C, c.2657+17C>T2789 + 17 C>T, 621+83 A>G, p.T164S, c.489+25A>G 621+25 A>G, și c.3368-19G>A3500-19 G>A.. Mutația SPINK1 a fost observată la 14,5% (55/381), iar mutația PRSS1 a fost prezentă la 8,1% (31/381) dintre pacienți (42). Astfel, 49% (185/381) dintre pacienți au prezentat una sau mai multe mutații. La 242 de pacienți indieni cu PC idiopatică, până la 66% dintre pacienți prezentau fie mutații SPINK1 sau CFTR, fie ambele (58). Aceste observații oferă un sprijin puternic conceptului că majoritatea cazurilor de PC idiopatică au la bază o predispoziție genetică. În plus însă, trebuie să existe influențe de mediu care să moduleze prezentarea manifestă și fenotipul bolii. Astfel, se pare că termenul de „PC idiopatică” poate să nu mai fie justificat și se propune un termen mai semnificativ, cum ar fi „PC-G „, unde „G” denotă susceptibilitatea genetică.

6. Mutații genetice/polimorfisme și pancreatita alcoolică

Descoperirea unei varietăți de mutații genetice în PC idiopatică și ereditară s-a crezut că același lucru ar putea fi valabil și pentru PC legată de alcool. Cu toate acestea, spre deosebire de PC idiopatică, mutațiile genetice în genele suspectate de obicei, și anume SPINK1, PRSS1 și genele CFTR, nu au fost găsite în mod obișnuit la pacienții cu PC alcoolică.

Un studiu efectuat la pacienți europeni nu a găsit nicio asociere semnificativă cu niciuna dintre cele 3 gene, și anume CFTR, PRSS1 și SPINK1 (70). Atât mutațiile CFTR, cât și cele ale tripsinogenului cationic nu s-au dovedit a fi factori de risc predispozanți pentru pancreatita legată de alcool într-un studiu din SUA (60). Mutațiile CFTR nu au părut să joace un rol important în PC alcoolică (89). În mod similar, un studiu din SUA, de asemenea, nu a găsit mutația SPINK1 p.N34S mai frecventă în PC alcoolică decât la controale (6,3%, față de 1,1% controale; P>0,05) (76). Studii din alte părți ale lumii au raportat, de asemenea, rezultate similare. Un studiu din Coreea nu a găsit nicio asociere a pancreatitei cronice alcoolice cu mutațiile genei CFTR sau SPINK1 (49).

Polimorfismele la loci cunoscuți în genele TNF-alfa, TGF-beta(1), IL-10, IFN-gamma care sunt implicate în inflamație nu s-au dovedit a fi asociate cu PC alcoolică (73). Inițial s-a crezut că proteina asociată pancreatitei (PAP) ar putea fi implicată în patogeneza PC. Cu toate acestea, nu a existat nicio dovadă pentru polimorfismul genei PAP la pacienții cu pancreatită alcoolică (43).

Polimorfismele genelor legate de metabolismul compușilor oxidativi, cum ar fi NADPH-quinona oxidoreductaza 2 (NQO2), rezistența la mai multe medicamente 1 (MDR1) și lipoproteina lipaza (LPL) au fost analizate în CP alcoolică. Cu toate acestea, nu s-a constatat nicio diferență semnificativă între pacienți și controale în ceea ce privește aceste gene (53). În mod similar, nu s-a constatat că polimorfismele în alte enzime metabolizatoare, cum ar fi glutation-S-transferaza P1 (GSTP1) și mangan-superoxid dismutaza (MnSOD), și enzimele de detoxifiere a biotransformării de fază II, cum ar fi UDP-glucuronosiltransferazele, sunt asociate cu susceptibilitatea la PC alcoolică (68, 83). Cu toate acestea, un studiu a arătat o asociere semnificativă între UDP-glucuronosiltransferaze și PC, cu un risc crescut cu alela UGT1A7*3 (K129-K131-R208) (OR, 1,76; 95% CI, 1,26-2,46; P=0,0009). Mai mult, alela UGT1A7*3 a fost asociată în mod specific cu subgrupul de pacienți cu pancreatită alcoolică, dintre care 89% erau fumători (OR, 2,24; 95% CI, 1,46-3,43; P = 0,0001) (65).

Nu s-a constatat, de asemenea, că polimorfismele în proteina chemotactică a monocitelor-1 (MCP-1) și în proteina heat-shock 70-2 (HSP70-2) au fost asociate cu PC alcoolică (50).

Din moment ce se consideră că alcoolul provoacă leziuni toxice pancreasului, polimorfismele în enzimele care metabolizează alcoolul au fost studiate ca bază a susceptibilității individuale de a dezvolta pancreatită. În gena alcool dehidrogenazei 1B (ADH1B), s-a constatat că frecvența alelei de tip sălbatic ADH1B*1 a fost semnificativ mai mică la PC alcoolică în comparație cu alcoolicii fără PC (35). Nu s-a constatat nicio diferență semnificativă între grupurile de pacienți și cele de control în ceea ce privește genotipurile enzimei aldehidă dehidrogenază ADH2. Dar, într-un alt studiu, s-a constatat o diferență semnificativă între cele două grupuri în locusul enzimei acetaldehidă dehidrogenază ALDH2 (44). S-a constatat că frecvența alelei de tip sălbatic ALDH2*1 a fost de 0,681, iar cea a alelei ALDH2*2 (p.E504K) a fost de 0,319 la martori, în timp ce aceste valori au fost de 0,935 și, respectiv, 0,065 la pacienți . Majoritatea pacienților (27 din 31) au fost ALDH2*1/*1, doar patru au fost ALDH2*1/*2 și niciunul dintre pacienți nu a fost ALDH2*2/*2. Astfel, polimorfismul genetic al genei ALDH2 ar putea influența riscul de a dezvolta pancreatită alcoolică (44). Într-un alt studiu, frecvențele genotipurilor ADH3 și CYP2E1 c1c2 nu au fost diferite între pacienții cu PC, alcoolici și martorii sănătoși (84). Într-un studiu polonez, alelele ADH2*1, ADH3*1 și genotipurile ADH2*1/*1, ADH3*1/*1 au fost statistic mai frecvente în rândul pacienților cu PC alcoolică decât în rândul martorilor (18). Într-un alt studiu din Australia, ciroza alcoolică, dar nu și PC alcoolică, a fost asociată cu ADH3*2/*2/*2 și poate cu ADH2*1/*1 (28). Astfel, există rapoarte contradictorii și variabile, iar datele de până acum nu sugerează o asociere certă a polimorfismelor în enzimele metabolizatoare sau detoxifiante ale alcoolului.

7. Mutații genetice în alte tipuri de pancreatită cronică

Câteva dintre cauzele specifice ale PC sunt legate de dereglări metabolice sau defecte anatomice și se crede, în general, că aceste anomalii sunt singura cauză a pancreatitei. Cu toate acestea, studii recente au adus în discuție rolul predispoziției genetice la astfel de pacienți.

Într-un studiu efectuat la pacienți cu hiperparatiroidism primar, 4 (16%) din 25 de pacienți cu pancreatită au fost purtători ai mutației p.N34S în gena SPINK1, în timp ce toți cei 50 de controale (hiperparatiroidism fără pancreatită) nu au prezentat nicio mutație în genele SPINK1 sau PRSS1 (P < 0,05 față de controale, P < 0,001 față de populația generală) (25). În plus, mutațiile CFTR au fost prezente la patru pacienți (P < 0,05 vs. populația generală), în timp ce un pacient era purtător al alelei 5T. Un pacient a fost transheterozigot (SPINK1: p.N34S/CFTR: p.R553X). Este important de remarcat faptul că nivelurile medii de calciu seric la pacienții cu pancreatită nu au fost semnificativ diferite față de media pacienților fără pancreatită, punând astfel sub semnul întrebării valoarea nivelurilor de calciu seric în cauzalitatea sau inițierea pancreatitei. Autorii au concluzionat că mutațiile genetice au crescut semnificativ riscul de pancreatită la pacienții cu hiperparatiroidism.

În cazul PC legate de hipertrigliceridemie (HTG), Chang et al (14) au arătat o frecvență mai mare a mutațiilor genei CFTR sugerând că mecanismul pancreatitei poate fi legat de predispoziția genetică. În studiul lor asupra a 126 de pacienți cu HTG, 13 (10,3%) au fost purtători ai unei mutații CFTR (toate erau p.I556V), rata mutațiilor genei CFTR a fost semnificativ mai mare la cei cu pancreatită decât la cei fără pancreatită (26,1% (12 din 46) vs. 1,3% (1 din 80); P <0,0001). O analiză multivariată a pacienților cu HTG a indicat că trigliceridele, CFTR 470Val și promotorul 863A al TNF au fost markeri de risc independenți pentru pancreatita asociată HTG.

Există o controversă considerabilă dacă pancreasul divizat cauzează sau nu pancreatită recurentă (72). La pacienții cu pancreas divisum care prezintă pancreatită recurentă, un studiu a arătat o diferență de potențial transepitelial nazal mai mică, sugerând un defect funcțional în gena CFTR care să explice riscul de pancreatită în pancreas divisum (32). Un alt raport de caz a arătat prezența unor mutații CFTR minore la 2 pacienți cu PD care prezentau pancreatită recurentă (22). Un alt studiu a arătat că mutațiile genei SPINK1 au fost asociate în mod semnificativ cu pancreas divisum asociat cu pancreatită în comparație cu controalele. Mutațiile SPINK1 au fost prezente la 38% dintre pacienții cu pancreas divisum și pancreatită recurentă, comparativ cu 2% la martorii sănătoși, sugerând că este puțin probabil ca pancreasul divisum singur să cauzeze pancreatita și că pancreatita poate fi rezultatul atât al predispoziției genetice, cât și al defectului anatomic, o teorie a celor 2 lovituri (31).

Mutația genetică nu s-a dovedit a fi asociată cu PC

Polimorfismele din regiunea promotoare a factorului de necroză tumorală (TNF) și întreaga regiune codificatoare a genei corespunzătoare receptorului 1 al TNF (TNFR1) nu au fost asociate cu PC ereditară, familială sau idiopatică (77).

Primorfismele funcționale în gena factorului de creștere transformant-beta1, în gena interleukinei-10 și în gena interferon-gamma nu s-au dovedit a fi asociate cu pancreatita ereditară, familială sau sporadică (74).

Mutația în genele care codifică pentru glutation s-transferazele – genele MGST1, și GSTM3 sau delețiile comune în genele GSTT1 și GSTM1 nu au fost, de asemenea, asociate cu pancreatita ereditară (78).

Mutația genei Keratina 8 nu s-a dovedit a fi asociată nici cu PC ereditară, nici cu cea idiopatică (75).

8. Perspective viitoare

Deși a existat un câștig semnificativ în înțelegerea noastră privind predispoziția genetică la pacienții cu PC, există lacune la fel de semnificative în cunoștințele noastre. Astfel, mutațiile genetice cunoscute în prezent sunt asociate cu 50-60% din cazuri în PC idiopatică (42, 58). În plus, rolul cauzal al mutațiilor genetice în inițierea și progresia pancreatitei nu este, de asemenea, clar. De exemplu, mutația SPINK1 p.N34S, care este cea mai frecventă mutație raportată la pacienții cu PC, nu duce la nicio pierdere funcțională a activității enzimatice. Modul în care aceasta duce la pancreatită este necunoscut. Rămâne de stabilit dacă este doar un spectator sau un modificator și nu mutația cauzală. În pancreatita legată de alcool, nu se știe de ce doar <5-10% dintre alcoolici dezvoltă pancreatită. Predispoziția genetică la pancreatita legată de alcool nu a dat până acum prea multe informații.

Efectul modest al variației comune, baza tehnologiei actuale de screening GWAS, asupra multor boli umane, precum și asupra trăsăturilor înrudite, face ca interesul să se îndrepte spre studii asupra variantelor mai rare cu efecte mai mari asupra rezultatelor bolii. Astfel, o selecție riguroasă a fenotipurilor clinice și prioritizarea cohortelor mai mici de pacienți pentru secvențierea directă a întregului genom ar putea fi cea mai bună soluție pentru identificarea variantelor cauzale putative.

.