TEXT

Un semn de număr (#) este folosit cu această intrare deoarece sindromul cri-du-chat este o aneusomie parțială bine descrisă care rezultă din deleția brațului scurt al cromozomului 5. Există o mare probabilitate ca deleția mai multor gene să fie responsabilă pentru fenotip, precum și dovezi că deleția genei transcriptazei inverse a telomerazei (TERT; 187270) este implicată în mod specific în modificările fenotipice ale sindromului cri-du-chat.

Sindromul Cri-du-chat a fost descris pentru prima dată de Lejeune et al. (1963) ca un sindrom congenital ereditar asociat cu deleția unei părți a brațului scurt al cromozomului 5. Delețiile pot varia ca mărime, de la extrem de mici și care implică doar banda 5p15.2 până la întregul braț scurt. Deși majoritatea delețiilor apar ca mutații noi, aproximativ 12% rezultă din segregarea dezechilibrată a translocațiilor sau din recombinarea care implică o inversiune pericentrică la unul dintre părinți.

Sindromul Cri-du-chat este caracterizat la copiii mici prin microcefalie, față rotundă, hipertelorism, micrognatie, pliuri epicantale, urechi joase, hipotonie și retard psiho-motor și mental sever. Una dintre trăsăturile cele mai caracteristice la nou-născuți este un strigăt ascuțit asemănător cu cel al unei pisici, care este, de obicei, considerat diagnostic pentru acest sindrom (a se vedea Overhauser et al., 1994); cu toate acestea, strigătul caracteristic asemănător unei pisici, fără trăsăturile dismorfice tipice și de dezvoltare severă ale sindromului, a fost descoperit la persoanele cu o deleție limitată la 5p15.3 (a se vedea Overhauser et al., 1994 și Gersh et al., 1995).

Kjaer și Niebuhr (1999) au studiat radiografiile de profil ale feței craniene la 23 de pacienți cu sindromul cri-du-chat colectate în Danemarca în anii 1970. Douăzeci și doi de pacienți aveau deleții terminale ale cromozomului 5, iar 1 pacient avea o deleție interstițială. Unghiul bazei craniene a fost în majoritatea cazurilor redus și în niciun caz crescut în comparație cu standardele legate de vârstă pentru persoanele normale. Malformații ale contururilor osoase ale sellei turcice și ale clivusului au apărut la pacienții cri-du-chat cu deleții terminale. Aceștia au subliniat că această regiune specifică a bazei craniene se dezvoltă în jurul notocordiei, în locul de unde se dezvoltă dorsal trunchiul cerebral derivat din rombencefalie, pons și cerebelul și de unde migrează ventral neuronii către laringe. Aceștia au sugerat că un câmp de dezvoltare cranian, care provine din locația notocordală, este implicat în manifestările sindromului cri-du-chat.

Van Buggenhout et al. (2000) au subliniat că, odată cu înaintarea în vârstă, tabloul clinic al sindromului cri-du-chat devine mai puțin frapant. Ei au prezentat 7 pacienți cu sindrom de deleție 5p, cu vârste cuprinse între 16 și 47 de ani. Unele dintre caracteristicile clinice, cum ar fi fața lungă, macrostomia și scolioza, au devenit mai evidente. Toți pacienții aveau un retard mintal sever sau profund, cu excepția unuia care avea un retard ușor. Diagnosticul a fost dificil de pus la unii dintre pacienții care au fost văzuți pentru prima dată la o vârstă mai înaintată. La unii dintre ei, aspectul craniofacial semăna cu cel al sindromului Angelman (105830). Majoritatea pacienților au avut perioade de comportament distructiv, auto-mutilare și agresivitate.

Fang et al. (2008) au raportat o familie chineză Han din 3 generații în care 5 membri aveau sindromul cri-du-chat. Probandul a fost o femeie în vârstă de 62 de ani care s-a prezentat la o secție de psihiatrie cu crize de furie, auto-vătămare, comportament agresiv și simptome psihotice, inclusiv iluzii de persecuție, halucinații auditive, autoflagelare și autoironie. Avea o voce moale, ascuțită, asemănătoare unei pisici. Fiica ei în vârstă de 41 de ani avea retard mental și caracteristici psihotice similare, care sunt rare în sindromul cri-du-chat. Ea nu avea o voce ascuțită. În schimb, ceilalți 3 bărbați afectați aveau un retard mental ușor până la moderat, fără simptome psihotice. S-a constatat că toți indivizii afectați aveau o deleție terminală de 10,5 MB la cromozomul 5p15.2, care a fost confirmată și caracterizată prin cariotipare, FISH, array CGH și analize PCR cantitative. S-a constatat că gena ROPN1L (611756) a fost întreruptă de punctul de ruptură. Deși membrii familiei afectate au împărtășit aparent deleții de aceeași mărime, variația simptomelor mentale în cadrul acestei familii a sugerat că și alți factori în afară de mărimea și localizarea delețiilor 5p pot modifica prezentarea mentală a pacienților cu sindromul cri-du-chat. Fang et al. (2008) au observat că apariția familială a acestei tulburări este rară.

Cornish et al. (1999) au descris o familie din 2 generații în care 4 membri prezentau o deleție 5p. Tatăl, în vârstă de 39 de ani, nu avea antecedente de întârziere a dezvoltării sau dismorfism facial, dar se pare că a avut un plâns neobișnuit în copilărie. Cei 3 copii ai săi au fost diagnosticați la naștere cu sindromul cri-du-chat din cauza unui plâns neobișnuit și a greutății mici la naștere. Frații 1 și 3, în vârstă de 13 și 6 ani, au frecventat o școală obișnuită, în timp ce fratele 2, în vârstă de 10 ani, a frecventat o școală pentru dificultăți de învățare ușoare-moderate. Cariotipul a evidențiat o deleție terminală (5p15.3-pter) la toți cei 4 membri ai familiei. Analiza FISH a arătat că punctul de rupere a deleției a fost localizat la 5p15.3. Testele neuropsihologice în familie au relevat un coeficient de inteligență la scara completă în intervalul mediu, cu excepția fratelui 2, care a avut un coeficient de inteligență scăzut-mediu. Examinarea fraților a relevat un limbaj expresiv și abilități de articulare reduse. Autorii au remarcat că discrepanța de limbaj expresiv-receptiv a fost de asemenea raportată la copiii cu sindromul tipic cri-du-chat, dar cu o severitate mult mai mare.

Nguyen et al. (2015) au analizat datele de istorie naturală pe baza rapoartelor părinților implicați în Societatea 5p Minus, un grup online de sprijin familial. Au fost colectate date despre 286 de persoane, dintre care 59% erau de sex feminin. Problemele de sănătate pentru persoanele cu 5p- au inclus pierderea auzului (8,4% dintre pacienți) și probleme oftalmologice (46%). Intervenția timpurie a demonstrat atingerea mai devreme a reperelor de dezvoltare decât copiii care nu au beneficiat de intervenție.

Variabilitate clinică

Ladekarl (1968) a raportat un pacient cu caracteristici ale sindromului cri-du-chat și ale sindromului Goldenhar (164210) asociate cu o deleție 5q. Choong et al. (2003) au raportat un copil de sex masculin, născut din părinți neconsangvini, care avea caracteristici clinice de sindrom cri-du-chat și sindrom Goldenhar. La naștere, s-a observat că avea trăsături faciale dismorfice, inclusiv etichete preauriculare bilaterale, urechi rotite, pliuri epicantale, un lipodermoid epibulbar stâng și un mamelon stâng accesoriu. Avea, de asemenea, hipoacuzie și dificultăți de hrănire din cauza atreziei esofagiene cu fistulă traheoesofagiană și rinichi în potcoavă. În plus, avea un plâns ascuțit, asemănător cu cel al unei pisici, caracteristic sindromului cri-du-chat. Analiza citogenetică a detectat o deleție terminală a cromozomului 5p14, în concordanță cu locusul cri-du-chat. Asocierea dintre sindromul Goldenhar și sindromul cri-du-chat la acest pacient a sugerat că locusul cromozomului 5p14 poate găzdui o genă implicată în sindromul Goldenhar.

Sindromul cri-du-chat pare a fi unul dintre cele mai frecvente sindroame de deleție umană, cu o incidență care variază între 1 la 20.000 și 1 la 50.000 de nașteri (Niebuhr, 1978). Frecvența în populațiile de pacienți cu retard profund (IQ mai mic de 20) este de aproximativ 1% (Niebuhr, 1978).

Overhauser și colab. (1994) au analizat punctele de ruptură ale deleției 5p la 49 de indivizi folosind hibrizi de celule somatice. Aceștia au folosit sonde de ADN specifice 5p pentru a ordona fără ambiguitate majoritatea punctelor de ruptură cromozomială prezente prin hibridizare cu ADN hibrid de celule somatice. Comparațiile dintre delețiile prezente la pacienți și caracteristicile clinice ale acestora au identificat mai multe regiuni cromozomiale care au fost implicate în caracteristici clinice specifice. O regiune cromozomială critică implicată în plânsul ascuțit a fost cartografiată la 5p15.3 proximal (sonda D5S727), în timp ce regiunea cromozomială implicată în restul trăsăturilor sindromului a fost cartografiată la o regiune mică din 5p15.2 central (sonda D5S721). Această ultimă regiune a fost estimată a avea o dimensiune de aproximativ 2 Mb. Delețiile care nu au inclus aceste 2 regiuni cromozomiale au prezentat fenotipuri clinice diferite, de la retard mental sever și microcefalie până la un fenotip clinic normal.

Gersh și colab. (1995) au studiat 4 familii în care pacienții cu deleții 5p au avut doar plânsul caracteristic de pisică, cu o dezvoltare normală până la ușor întârziată. Locația precisă a deleției în fiecare familie a fost determinată prin hibridizare in situ cu fluorescență folosind clone de fag lambda și clone cosmidice. Toate punctele de rupere ale deleției au fost localizate distal față de o regiune cromozomială implicată în trăsăturile faciale și în întârzierea severă a dezvoltării și a dezvoltării mentale din sindromul cri-du-chat. Punctele de ruptură au fost localizate distal față de regiunea 5p15.2 și au indicat lui Gersh et al. (1995) că o altă componentă genetică a acestui sindrom cu gene contigue este localizată în acea zonă.

Simmons și colab. (1997) au izolat ADNc din regiunea cri-du-chat critică prin secvențierea directă a unei biblioteci de ADNc specifice cromozomului 5. O genă asemănătoare trombospondinei și alte 3 ADNc au fost considerate gene candidate pentru sindromul de deleție genetică contiguă cri-du-chat.

Cerruti Mainardi și colab. (2001) au studiat 80 de pacienți cu sindromul cri-du-chat. Șaizeci și doi aveau o deleție terminală 5p cu puncte de ruptură variind de la p13 la p15.2. Șapte pacienți aveau o deleție interstițială 5p; 4 aveau o translocație de novo, iar 3 aveau o translocație familială. Trei au avut o anomalie 5p de novo care a implicat 2 linii celulare rearanjate, iar 1 a avut o deleție 5p rezultată dintr-o inversiune paternă. Cerruti Mainardi et al. (2001) au identificat o regiune critică la p15.2 pentru dismorfism și retard mental și o regiune separată la p15.3 pentru plânsul asemănător cu cel al pisicii, această regiune fiind delimitată de markerii D5S13 și D5S731. Ei au sugerat, de asemenea, o regiune separată la p15.3 pentru întârzierea vorbirii. Cei 62 de pacienți au fost subîmpărțiți în 4 grupe în funcție de mărimea deleției și a fost identificată o tendință semnificativă, cu o severitate crescută a dismorfismului și a întârzierii în dezvoltare corespunzătoare unei mărimi crescute a deleției.

Medina et al. (2000) au determinat că gena CTNND2 (604275) se mapează la o regiune specifică din cromozomul 5p15.2 implicată în fenotipul de retard mental al sindromului cri-du-chat. Aceștia au caracterizat punctele de ruptură la pacienții cu deleții terminale 5p în ceea ce privește severitatea retardului mintal și localizarea fizică a genei CTNND2 și au constatat o corelație puternică între pierderea hemizigotă a CTNND2 și retardul mintal sever. Medina et al. (2000) au concluzionat că aceste constatări, precum și proprietățile CTNND2 ca proteină specifică neuronală, exprimată la începutul dezvoltării și implicată în motilitatea celulară, au susținut rolul său în retardul mintal al sindromului cri-du-chat atunci când este prezentă în doar o copie.

Gena TERT este localizată în porțiunea distală a cromozomului 5p (și anume, 5p15.33) și este componenta de limitare a vitezei pentru activitatea telomerazei, care este esențială pentru menținerea lungimii telomerilor și pentru o proliferare celulară susținută. Zhang et al. (2003) au arătat că o deleție a alelei TERT a apărut la toți cei 10 pacienți cu sindromul cri-du-chat pe care i-au examinat. Inducția ARNm TERT în limfocitele proliferante derivate de la 5 din 7 pacienți a fost mai mică decât la indivizii de control neafectați. Limfocitele pacienților prezentau telomeri mai scurți decât indivizii neafectați, potriviți ca vârstă (P mai mic de 0,0001). O reducere a duratei de viață replicativă și o rată ridicată de fuziuni cromozomiale au fost observate în fibroblastele cultivate ale pacienților. Reconstituirea activității telomerazei prin exprimarea ectopică a TERT a prelungit lungimea telomerilor, a crescut dublările populației și a împiedicat fuziunea cromozomilor de la un capăt la altul. Zhang et al. (2003) au sugerat că haploinsuficiența pentru menținerea telomerilor in vivo poate fi un element genetic care contribuie la modificările fenotipice din sindromul cri-du-chat.

Perfumo et al. (2000) au raportat 3 copii cu rearanjamente mozaice 5p, 2 cu o linie celulară parțial monosomică și o linie celulară parțial monosomică/trisomică și 1 cu 2 linii celulare parțial monosomice diferite.

Zhang et al. (2005) au folosit hibridizarea genomică comparativă array pentru a cartografia modificările numărului de copii ale ADN-ului la 94 de pacienți cu sindromul cri-du-chat care fuseseră atent evaluați pentru prezența plânsului caracteristic, întârzierea vorbirii, dismorfologia facială și nivelul de retard mental. Majoritatea subiecților aveau deleții simple care implicau 5p; deleția era terminală la 67 și interstițială la 12. Corelațiile genotip-fenotip au localizat regiunea asociată cu plânsul la 1,5 Mb în 5p15.31 distal, între BAC-urile care conțin markerii D5S2054 și D5S676; întârzierea vorbirii la 3,2 Mb în 5p15.33-p15.32, între BAC-urile care conțin D5S417 și D5S635; iar regiunea asociată cu dismorfologia facială la 2,4 Mb în 5p15.31-p15.2, între BAC-urile care conțin D5S208 și D5S2887. Retardul mental a depins aproximativ de mărimea și localizarea deleției 5p, dar au existat multe cazuri în care retardul a fost disproporționat de sever, având în vedere deleția 5p. În toate aceste 15 cazuri, aproximativ două treimi dintre pacienții cu retard sever, s-au descoperit aberații ale numărului de copii în plus față de deleția 5p. Restrângerea analizei la pacienții cu doar deleții 5p a clarificat efectul unor astfel de deleții și a sugerat prezența a 3 regiuni, denumite MR-I, MR-II și MR-III, cu efect diferit asupra retardului. Delețiile care includ MR-I, o regiune de 1,2 Mb care se suprapune peste regiunea cri-du-chat critică definită anterior, dar care nu include MR-II și MR-III, au produs un nivel moderat de retardare. Delețiile restrânse la MR-II, localizată chiar proximal față de MR-I, au produs un nivel mai ușor de întârziere, în timp ce delețiile restrânse la MR-III, încă mai proximală, nu au produs niciun fenotip perceptibil. Cu toate acestea, întârzierea mintală a crescut pe măsură ce delețiile care includeau MR-I se extindeau progresiv în MR-II și MR-III, iar întârzierea mintală a devenit profundă atunci când toate cele 3 regiuni au fost eliminate.

Elmakky et al. (2014) au raportat o familie din 3 generații cu sindrom cri-du-chat atipic și o translocație dezechilibrată între cromozomii 5 și 15 care a dus la o deleție de 5,5 Mb din 5p15.33-p15.32. Cei 5 membri ai familiei afectate au avut în comun mai multe trăsături clinice, inclusiv strigăt de pisică/voce ascuțită, microcefalie, retard de creștere și dismorfism facial. La gemenii în vârstă de 24 de luni s-a observat o ușoară întârziere a vorbirii. Nu s-a constatat nicio deficiență intelectuală la ceilalți membri ai familiei (fratele mai mare, tatăl și bunica paternă). Analiza citogenetică a evidențiat un cromozom 5 derivat cu o translocație de braț întreg a cromozomului 15. CGH cu matrice genomică completă a găsit o deleție terminală de 5,5 Mb. Analiza de confirmare prin FISH specifică locusului a relevat absența semnalului subtelomeric 5p. Elmakky et al. (2014) au confirmat regiunea de întârziere a vorbirii raportată anterior de Zhang et al. (2005).

South et al. (2006) au raportat un copil cu sindromul cri-du-chat și o deleție terminală 5p14.3 pe care analiza microsateliților a confirmat că a fost moștenită de la mamă. Analiza FISH a identificat o inversiune paracentrică, inv(5)(p13.3p15.3), la mamă. South et al. (2006) au remarcat că acesta a fost un caz neobișnuit, deoarece purtătorii de inversiuni paracentrice nu au, de obicei, copii născuți vii, deoarece se preconizează că recombinarea are ca rezultat cromozomi instabili care sunt letali din punct de vedere embrionar. South et al. (2006) au propus un mecanism care implică formarea de cromozomi dicentrici cu ruperea ulterioară și vindecarea telomerilor în timpul meiozei pentru a explica constatările din acest caz.