Papilomavirusul uman (HPV) este o infecție cu transmitere sexuală larg răspândită. Atât la bărbați, cât și la femei, infecția cu HPV poate duce la un spectru de manifestări genito-urinare care variază de la veruci genitale la cancer. Cancerul de col uterin este aproape întotdeauna asociat cu infecția cu HPV cu risc ridicat. În cazul bărbaților, cancerul penian se poate dezvolta în urma sau independent de infecția cu HPV. Subtipurile bazaloide și verucoase de carcinom penian cu celule scuamoase sunt cel mai frecvent asociate cu infecția cu HPV. Cercetările ulterioare privind modificările moleculare cauzate de infecția cu HPV pot oferi markeri de prognostic și viitoare ținte de tratament. Până la dezvoltarea unui tratament eficient pentru infecția cu HPV, prevenirea va rămâne punctul central al controlului bolii. În cazul femeilor, vaccinarea este din ce în ce mai utilizată pentru a preveni infecția cu HPV și dezvoltarea ulterioară a cancerului de col uterin. Noile recomandări pentru vaccinarea de rutină a bărbaților pot reduce și mai mult cancerele atât pentru bărbați, cât și pentru femei.

Introducere

Cancerul de penis este o afecțiune malignă relativ rară în Statele Unite. Întârzierea prezentării și diagnosticul greșit pot duce atât la rezultate funcționale slabe în urma tratamentului, cât și la o supraviețuire redusă. Au fost identificați mai mulți factori de risc pentru dezvoltarea cancerului de penis, demonstrându-se două căi de transformare malignă, prezența sau absența infecției cu virusul papiloma uman (HPV) fiind o distincție centrală între acestea. În plus față de cancerul penian, infecția cu HPV este asociată cu alte câteva tumori maligne, inclusiv cancerul de col uterin, cancerul anal și cancerul orofaringian. Asocierea aproape omniprezentă dintre infecția cu HPV și cancerul de col uterin a dus la eforturi ample pentru a înțelege mai bine și a preveni infecția cu HPV. La bărbați, infecția cu HPV are ca rezultat o gamă largă de patologii genito-urinare, de la veruci genitale până la carcinomul penian și anal. HPV a fost detectat la o treime până la jumătate din cancerele peniene. Acest articol oferă o trecere în revistă cuprinzătoare și actualizată a rolului infecțiilor cu HPV la bărbați și în dezvoltarea cancerului penian.

Infecția genitală cu HPV la bărbați

Infecția cu HPV este cea mai frecventă infecție cu transmitere sexuală din Statele Unite. Infecția cu HPV oncogen pare a fi necesară pentru dezvoltarea cancerului de col uterin. Pornind de la această observație, studiile de asociere a dezvoltării cancerului de col uterin au identificat genotipuri HPV cu risc ridicat și cu risc scăzut, clasificate în funcție de oncogenitatea lor. Genotipurile cu risc ridicat includ 16, 18, 33 și 35, în timp ce genotipurile cu risc scăzut includ 6 și 11. Deși infecția cu HPV pare să fie cauza tuturor cancerelor de col uterin, aceasta provoacă doar o parte din cancerele de penis. Acest lucru se poate datora rezistenței crescute la transformarea malignă în țesutul penian în comparație cu țesutul cervical.

Pentru a ne îmbunătăți înțelegerea relației dintre infecția cu HPV și bolile genitale la bărbați, au fost efectuate studii de evaluare a prevalenței infecției cu HPV și a portului la bărbați. În studiile care au încercat să detecteze ADN HPV din prelevarea de probe anogenitale masculine, prevalența este adesea de 20% sau mai mare. Prevalența infecției cu HPV la bărbații adulți pare să fie constantă la toate grupele de vârstă, fără a prezenta un declin la bărbații mai în vârstă, așa cum se observă la femeile mai în vârstă.

Infecția cu HPV poate avea ca rezultat un spectru de manifestări genito-urinare. La bărbați, infecția poate provoca veruci genitale, neoplazie intraepitelială peniană (PeIN) și carcinoame peniene. Cele mai multe infecții cu HPV rămân asimptomatice și până la 70% dintre acestea sunt eliminate în decurs de 1 an. Într-un studiu multinațional, prospectiv și longitudinal (HPV Infection in Men ), timpul mediu până la eliminarea infecției a fost de 7,5 luni. Pentru HPV 16 – un HPV oncogen cu risc ridicat – media de eliminare a fost mai mare, de 12,2 luni. Atunci când infecțiile nu sunt eliminate, acestea se manifestă cel mai frecvent sub formă de veruci genitale. Deși verucile sunt benigne și de obicei asimptomatice, leziunile pot deveni problematice, cu durere, mâncărime și sângerare. Prezența negilor este desfigurată din punct de vedere cosmetic și poate provoca suferință pacientului. De asemenea, verucile pot deveni mai mari și se pot răspândi în locații noi. Negii genitali sunt foarte infecțioși și până la 64% dintre partenerii sexuali vor dezvolta în cele din urmă și ei veruci. Cu toate acestea, este puțin probabil ca tratarea verucilor genitale să prevină transmiterea, deoarece, de obicei, partenerii au fost deja infectați înainte de apariția leziunilor.

PeIN este o entitate clinică asociată cu infecția cu HPV, cu mai multe sisteme de clasificare diferite. Similar carcinomului cu celule scuamoase (SCC) in situ, PeIN reprezintă o leziune displazică premalignă. Pentru a clasifica PeIN, medicii folosesc un sistem similar cu cel utilizat pentru neoplazia intraepitelială cervicală, cu categoriile PeIN I, II și III. Din punct de vedere clinic, PeIN este adesea subdivizată în eritroplazie de Queyrat (EQ), boală Bowen (BD) și papuloză bowenoidă. EQ apare de pe suprafețele mucoase ale glandului și preputului, în timp ce BD este întâlnită pe pielea keratinizată a axei penisului. Leziunile EQ au, de obicei, cel mai mare risc de a evolua spre SCC. Studiile care au evaluat prevalența ADN-ului HPV în leziunile PeIN au constatat că 60% până la 100% din leziuni sunt testate pozitiv. Într-unul dintre studiile mai mari, care a evaluat, de asemenea, subtipurile HPV, 90% din leziunile PeIN au fost testate pozitiv pentru HPV, HPV 16 fiind cel mai frecvent tip (40,7%). Frecvența mai mică a carcinomului penian invaziv asociat cu HPV în raport cu corelația mai răspândită a HPV cu PeIN a dus la propunerea unui nou sistem de clasificare format din patru categorii bazate pe profiluri imunohistochimice: PeIN diferențiat, bazaloid, verucos și verucos-basaloid. Sistemul de clasificare identifică PeIN diferențiate pe baza lipsei de asociere cu HPV, în timp ce leziunile nediferențiate sau basaloide/warty/warty-basaloide sunt de obicei HPV-pozitive. Acest sistem oferă o bază pentru patogeneza bimodală a PeIN în funcție de prezența sau absența HPV. PeIN diferențiată apare mai frecvent în țările cu o incidență mai mare a cancerului de penis, în timp ce PeIN nediferențiată este mai frecventă în zonele cu o incidență mai mică a cancerului de penis. College of American Pathologists a adoptat sistemul de clasificare diferențiat/nediferențiat pentru PeIN.

Progresia leziunilor precursoare către carcinomul invaziv penian nu este complet înțeleasă. Într-un studiu de 288 de cancere penisului invazive și leziuni asociate, hiperplazia scuamoasă a fost prezentă în 83% din cazuri, PeIN de grad scăzut în 59% și PeIN de grad înalt în 44%. Acest lucru ar sugera o progresie de la hiperplazie la PeIN de grad scăzut la PeIN de grad înalt. S-a observat că hiperplazia a fost mai frecventă în CSC obișnuit și verucos, în timp ce PeIN de grad înalt a fost mai frecventă în tumorile verucoase/basaloide.

Incidența cancerului de penis

CSC de penis este neobișnuit în țările dezvoltate. În 2015, se estimează că 1.820 de bărbați au fost diagnosticați în Statele Unite și s-a estimat că 310 vor muri din cauza bolii. Incidența în Statele Unite este de aproximativ 0,8 la 100.000 de bărbați. Cu toate acestea, în țările în curs de dezvoltare, se raportează o incidență de până la 4,4 la 100.000 de bărbați, dar este în scădere. Cancerul de penis apare cel mai adesea la bărbații mai în vârstă, cu o incidență maximă în deceniul șapte. Au fost propuse două căi de dezvoltare a cancerului de penis – una legată de infecția cu HPV și cealaltă legată de fimoză și/sau inflamație cronică. Au fost identificați mai mulți factori de risc pentru dezvoltarea cancerului de penis, inclusiv igiena precară, fimoza, fumatul și lipsa circumciziei. Alți factori de risc includ numărul crescut de parteneri sexuali, lipsa utilizării prezervativului și prezența balanitei sau a lichenului scleros. Cancerul de penis este rar la bărbații care sunt circumciși la naștere. Chiar și în țările în curs de dezvoltare cu rate ridicate de cancer penian, subgrupurile din cadrul populației care efectuează circumcizia neonatală au rate mai mici de cancer penian.

Prezența HPV în carcinoamele peniene

La femei, aproape toate cancerele invazive de col uterin sunt asociate cu HPV oncogen detectabil atunci când se utilizează reacția în lanț a polimerazei sensibile. Cu toate acestea, detectarea HPV la bărbați este mai variabilă și, prin urmare, s-a propus ca unele cancere peniene să fie asociate cu HPV, în timp ce altele nu. O analiză sistematică a studiilor care evaluează prevalența HPV în cancerele peniene a constatat că 48% dintre tumorile evaluate au fost testate pozitiv pentru HPV. Un alt studiu a confirmat aceste constatări, identificând HPV în 46,9% din tumori, HPV 16 și 18 reprezentând cele mai frecvente tipuri (Tabelul 1).

Similar cu variația infecției cu HPV între PeIN diferențiat și nediferențiat, s-a observat o variație a ratelor HPV între diferitele subtipuri histologice de SCC. Subtipurile mai keratinizate, cum ar fi SCC obișnuit și verucos, au o detecție mai scăzută a HPV în comparație cu SCC verucoși și basaloizi. Într-o analiză sistematică a infecției cu HPV în cancerul de penis, prevalența HPV a variat semnificativ între subtipurile histologice de CSC. În acest studiu, HPV a fost detectat în doar 22,4% din SCC verucos, dar în 66,3% în subtipurile basaloid/warty. Cel mai frecvent tip de HPV identificat a fost HPV 16, observat în 30,8%, în timp ce HPV 6 și HPV 18 au reprezentat 6,7% și, respectiv, 6,6%. Alte studii au confirmat cea mai mare rată de detectare a HPV în CSC bazaloid, o rată intermediară în CSC verucos și rate scăzute în carcinoamele obișnuite și papilare (tabelul 2).

Eterogenitatea tumorilor asociate cu HPV a crescut luarea în considerare a prezenței HPV ca marker prognostic pentru supraviețuire. În alte tumori maligne asociate cu HPV, studiile au constatat că asocierea HPV poate duce la îmbunătățirea supraviețuirii. În rândul pacienților supuși chimioterapiei prin radioterapie pentru SCC orofaringian, cei cu tumori HPV-pozitive au avut o supraviețuire generală îmbunătățită la 3 ani. În mod similar, în cazul cancerului anal, pozitivitatea HPV a fost asociată cu o mai bună supraviețuire generală și specifică bolii. Într-un model multivariat care utilizează statutul p16 ca substitut pentru HPV, a fost raportată o relație independentă și semnificativă între p16 și îmbunătățirea supraviețuirii pentru cancerul anal. În cazul carcinomului penian, un studiu timpuriu a evaluat prevalența HPV în raport cu supraviețuirea la 176 de pacienți tratați între 1963 și 2001. HPV cu risc ridicat a fost detectat în 29% din tumori și a fost asociat cu o supraviețuire mai bună la 5 ani, specifică bolii – 92%, în comparație cu 78% pentru tumorile HPV negative. Într-o analiză multivariată, statutul HPV al tumorii a fost un predictor independent al supraviețuirii. Același grup a efectuat recent un studiu actualizat la pacienții contemporani cu cancer penian tratați între 2001 și 2009. HPV cu risc ridicat a fost detectat la 25% dintre pacienți și a fost asociat cu o mai bună supraviețuire specifică bolii la 5 ani – 96% comparativ cu 82% (P = 0,016). Acest beneficiu de supraviețuire a rămas semnificativ la analiza multivariată (raport de risc , 0,2; P = 0,03). Cu toate acestea, alte studii nu au reușit să demonstreze un beneficiu de supraviețuire pentru pozitivitatea HPV. Într-un studiu efectuat pe 82 de bărbați tratați cu penectomie și limfadenectomie bilaterală, tumorile HPV-pozitive au fost asociate cu o embolizare limfatică mai mică de către celulele neoplazice, dar acest lucru nu a dus la diferențe în ceea ce privește metastazele ganglionare sau supraviețuirea generală la 10 ani. Mai mult, un studiu care a evaluat statutul p53 ca factor de prognostic a constatat că pacienții pozitivi pentru p53 și HPV ADN au avut o supraviețuire generală mai proastă. Aceste rezultate contradictorii pot fi legate de variațiile geografice în ceea ce privește frecvența și patogeneza cancerului penian legat de HPV. O mai bună înțelegere a căilor genetice implicate în transformarea malignă poate îmbunătăți înțelegerea noastră a infecției cu HPV ca marker de prognostic.

Alterări genetice și epigenetice induse de HPV

Diverse studii au investigat diferitele căi oncogene ale cancerului penian indus de HPV și ale cancerului penian neinfecțios prin evaluarea modificărilor genomice și epigenetice în cancerul penian. Proprietățile oncogene ale infecției cu HPV sunt legate de proteinele virale E6 (care acționează asupra căii p53) și E7 (care acționează asupra supresorului tumoral retinoblastoma (Rb)). În special, activitatea E7 asupra Rb blochează inhibiția de feedback asupra p16Ink4a, ceea ce duce la o expresie crescută a p16Ink4a . Într-un studiu efectuat pe 53 de specimene de cancer penian, 20 au fost testate pozitiv pentru ADN HPV, HPV 16 cu risc ridicat fiind cel mai frecvent tip de HPV identificat (15/20). Dintre aceste 15 probe, în 13 dintre ele au fost identificate transcripții HPV 16 E6/E7. Imunocolorația pentru p16Ink4a a constatat că 12 din cele 13 aveau o colorare nucleară și citoplasmatică puternică, ceea ce a confirmat asocierea expresiei crescute a p16Ink4a cu infecția cu HPV de risc înalt, în concordanță cu constatările din leziunile cervicale. Relația puternică dintre infecția cu HPV și expresia crescută a p16Ink4a a dus la utilizarea imunocolorației p16Ink4a ca mijloc de testare a HPV.

Deși interferența cu supresorii tumorali p53 și Rb este considerată a fi cele mai critice efecte oncogene ale infecției cu HPV, alte modificări genetice pot fi, de asemenea, importante. Expresia alterată a micro ARN (miARN) a fost evaluată în alte CSC rezultate în urma infecției cu HPV și ar putea fi importantă pentru perturbarea reglării genice care are ca rezultat efecte oncogene. Într-un studiu care a evaluat expresia miARN în specimenele de cancer penian, expresia miR-218 a fost redusă în specimenele pozitive la infecția cu HPV de risc înalt. Împreună cu reglarea descendentă a p53 și Rb, reducerea miR-218 poate fi un eveniment important în carcinogeneza indusă de HPV.

Pentru a caracteriza în continuare modificările genomice rezultate în urma infecției cu HPV, a fost utilizată hibridizarea genomică comparativă array pentru a compara tumorile în funcție de pozitivitatea HPV. Într-un studiu, au fost identificate 19 regiuni de alterare genomică care s-au corelat cu tumorile HPV-pozitive. Dintre aceste regiuni, nouă situri prezentau alterări similare cu cele descrise anterior în studiile privind cancerul de col uterin. Această descoperire poate îmbunătăți înțelegerea alterărilor celulare cauzate de integrarea genomului viral în urma infecției cu HPV.

În plus față de alterările genomice, infecția cu HPV poate avea ca rezultat alterări epigenetice care induc oncogeneza și pot fi predictive pentru supraviețuire. Într-un studiu care a utilizat matrice de metilare la nivelul întregului genom pentru a evalua eșantioanele de tumori peniene HPV-pozitive, a fost creată o semnătură epigenetică specifică HPV care a fost în principal hipometilată. Această semnătură epigenetică a fost capabilă să identifice tumorile asociate cu HPV într-o cohortă independentă de tumori SCC la nivelul capului și gâtului. Mai mult, un set de 30 de poziții de metilare specifice HPV a fost capabil să prezică supraviețuirea fără boală într-un grup de specimene de cancer de cap și gât și de col uterin. Identificarea acestor semnături epigenetice poate îmbunătăți înțelegerea noastră a oncogenezei legate de HPV, poate prezice supraviețuirea în grupurile cu cancere induse de HPV și poate identifica potențiale ținte terapeutice.

Prevenirea infecției cu HPV și a cancerului de penis

Pentru că în prezent nu există tratament pentru infecția cu HPV, prevenirea infecției este singura modalitate de a reduce povara bolii. Deși limitarea numărului de parteneri sexuali de-a lungul vieții a fost explorată ca mijloc de reducere a riscului de infectare cu HPV, chiar și cei care au un singur partener sexual de-a lungul vieții pot dezvolta o infecție. Utilizarea prezervativului a fost, de asemenea, propusă ca mijloc de reducere a transmiterii HPV. Un studiu efectuat pe femei recent active sexual a demonstrat o reducere de 70% a infecției cu HPV atunci când partenerii au folosit prezervative pentru toate cazurile de activitate sexuală.

Fără circumcizie este un factor de risc cunoscut pentru cancerul de penis. Cu toate acestea, nu este clar dacă circumcizia este protectoare împotriva infecției cu HPV. Un raport privind trei bărbați care au fost supuși circumciziei neonatale și care ulterior au dezvoltat cancer penian a constatat că toți cei trei bărbați aveau un istoric îndepărtat de condilom penian, iar la unul dintre pacienți a fost detectat HPV oncogen în tumoră. Aceste trei cazuri sugerează că potențialul oncogen al HPV rămâne în ciuda circumciziei neonatale. Mai multe studii au evaluat prevalența HPV în funcție de statutul circumciziei. Într-un studiu efectuat pe bărbați de vârstă universitară care s-au prezentat la o clinică de boli cu transmitere sexuală, circumcizia anterioară nu i-a protejat de infecția cu HPV. În cadrul studiului longitudinal, multinațional HIM, incidența și eliminarea HPV nu au fost semnificativ diferite la bărbații circumciși. Cu toate acestea, studiile efectuate pe bărbați adulți supuși circumciziei au arătat un efect protector în comparație cu grupurile de control. Într-un studiu din Uganda, bărbații supuși circumciziei au avut o reducere de 35% a riscului de infectare cu HPV. Efectul protector a fost similar împotriva infecțiilor cu risc scăzut și cu risc ridicat de HPV. Același grup a arătat, de asemenea, un timp redus până la eliminarea infecțiilor cu HPV cu risc ridicat la bărbații care au fost supuși circumciziei la adulți.

Una dintre cele mai bune metode de reducere a infecției cu HPV este vaccinarea. Un studiu amplu de vaccinare la bărbați a arătat o reducere semnificativă a infecției cu HPV și a leziunilor genitale cu ajutorul vaccinului. Niciun caz de PeIN nu s-a dezvoltat în brațul de vaccinare, sugerând că, în timp, utilizarea vaccinului poate reduce atât leziunile precanceroase, cât și pe cele maligne. În 2009, vaccinul HPV tetravalent a fost aprobat pentru bărbații cu vârste cuprinse între 9 și 26 de ani. Comitetul consultativ privind practicile de imunizare (Advisory Committee on Immunization Practices – ACIP) al Centrelor pentru controlul și prevenirea bolilor (Centers for Disease Control and Prevention – CDC) a luat inițial în considerare vaccinarea HPV a bărbaților ca opțiune în 2009, dar nu a recomandat vaccinarea de rutină până în 2011. Cea mai recentă actualizare ACIP recomandă vaccinarea de rutină a bărbaților începând cu vârsta de 11 sau 12 ani, fie cu vaccinul cvadrivalent, fie cu cel 9-valent, și recomandă, de asemenea, vaccinarea bărbaților cu vârste cuprinse între 13 și 21 de ani care nu au finalizat un ciclu de trei doze. Bărbații cu vârste cuprinse între 22 și 26 de ani pot fi vaccinați, în special bărbații care au relații sexuale cu bărbați și cei care sunt imunocompromiși. În prezent, nici ghidurile National Comprehensive Cancer Network și nici cele ale Asociației Europene de Urologie nu abordează vaccinarea ca metodă de reducere a dezvoltării cancerului de penis. Studiile viitoare care confirmă beneficiile vaccinului și raportul cost-eficiență ar putea îmbunătăți utilizarea.

Concluzie

Infecția HPV este cea mai frecventă infecție cu transmitere sexuală și un factor de risc cunoscut pentru dezvoltarea cancerului penian. Infecțiile HPV cu risc ridicat sunt prezente în aproximativ 40% din cazurile de cancer penian în lumea dezvoltată. O mai bună înțelegere a relației dintre infecția cu HPV și transformarea malignă deține potențialul unor viitori markeri de prognostic și ținte de tratament. În prezent, nu există niciun tratament pentru infecția cu HPV, cu excepția gestionării leziunilor cutanate. A fost dezvoltat un vaccin eficient și sigur care ar putea reduce frecvența leziunilor genitale, cu speranța că ar putea fi prevenit și cancerul. Creșterea gradului de utilizare a vaccinului, așa cum recomandă CDC, ar putea oferi beneficii de sănătate pe termen lung atât pentru bărbați, cât și pentru femei.

Dezvăluiri financiare: Autorii nu au niciun interes financiar semnificativ sau altă relație cu producătorul oricărui produs sau cu furnizorul oricărui serviciu menționat în acest articol.

1. Cates W Jr. Estimări ale incidenței și prevalenței bolilor cu transmitere sexuală în Statele Unite ale Americii. Panel al Asociației americane de sănătate socială. Sex Transm Dis. 1999;26:S2-S7.

2. Muńoz N, Bosch FX, de Sanjose S, et al. Clasificarea epidemiologică a tipurilor de papilomavirus uman asociate cu cancerul de col uterin. N Engl J Med. 2003;348:518-27.

3. Dunne EF, Nielson CM, Stone KM, et al. Prevalența infecției cu HPV în rândul bărbaților: o analiză sistematică a literaturii. J Infect Dis. 2006;194:1044-57.

4. Anic GM, Giuliano AR. Infecția genitală cu HPV și leziunile asociate la bărbați. Prev Med. 2011;53(suppl 1):S36-S41.

5. Giuliano AR, Lee J-H, Lee J-H, Fulp W, et al. Incidența și eliminarea infecției genitale cu papilomavirus uman la bărbați (HIM): un studiu de cohortă. Lancet. 2011;377:932-40.

6. Oriel JD. Istoria naturală a verucilor genitale. Br J Vener Dis. 1971;47:1-13.

7. Chaux A, Pfannl R, RodrÃguez IM, et al. Distinctive immunohistochemical profile of penile intraepithelial lesions: a study of 74 cases. Am J Surg Pathol. 2011;35:553-62.

8. Wieland U, Jurk S, Weissenborn S, et al. Eritroplazia de Queyrat: coinfecție cu papilomavirusul uman carcinogen cutanat de tip 8 și papilomavirusuri genitale într-un carcinom in situ. J Invest Dermatol. 2000;115:396-401.

9. Rubin MA, Kleter B, Zhou M, et al. Detectarea și tipizarea ADN-ului de papilomavirus uman în carcinomul penian: dovezi pentru multiple căi independente de carcinogeneză peniană. Am J Pathol. 2001;159:1211-8.

10. Soskin A, Vieillefond A, Carlotti A, et al. Neoplazia intraepitelială peniană verucoasă/basaloidă este mai răspândită decât neoplazia intraepitelială peniană diferențiată în regiunile neendemice pentru cancerul penian în comparație cu zonele endemice: un studiu comparativ între serii patologice din Paris și Paraguay. Hum Pathol. 2012;43:190-6.

11. Velazquez EF, Amin MB, Epstein JI, et al. Protocol pentru examinarea specimenelor de la pacienții cu carcinom de penis. Arch Pathol Lab Med. 2010;134:923-9.

12. Cubilla AL, Velazquez EF, Young RH. Leziuni epiteliale asociate cu carcinomul cu celule scuamoase invaziv al penisului: un studiu patologic al 288 de cazuri. Int J Surg Pathol. 2004;12:351-64.

13. Siegel RL, Miller KD, Miller KD, Jemal A. Statisticile privind cancerul, 2015. CA Cancer J Clin. 2015;65:5-29.

14. Hernandez BY, Barnholtz-Sloan J, German RR, et al. Burden of invasive squamous cell carcinoma of the penis in the United States, 1998-2003. Cancer. 2008;113:2883-91.

15. Wabinga HR, Parkin DM, Wabwire-Mangen F, et al. Tendințe în incidența cancerului în Kyadondo County, Uganda, 1960-1997. Br J Cancer. 2000;82:1585-92.

16. Markowitz LE, Dunne EF, Saraiya M, et al. Vaccinarea împotriva papilomavirusului uman: recomandări ale Comitetului consultativ privind practicile de imunizare (ACIP). MMWR Recomm Rep. 2014;63:1-30.

17. Bleeker MC, Heideman DA, Snijders PJ, et al. Cancerul de penis: epidemiologie, patogeneză și prevenire. World J Urol. 2008;27:141-50.

18. Walboomers JM, Jacobs MV, Manos MM, et al. Human papillomavirus is a necessary cause of invasive cervical cancer worldwide. J Pathol. 1999;189:12-9.

19. Backes DM, Kurman RJ, Pimenta JM, et al. Revizuirea sistematică a prevalenței papilomavirusului uman în cancerul penisului invaziv. Controlul cauzelor de cancer. 2009;20:449-57.

20. Miralles-Guri C, Bruni L, Cubilla AL, et al. Prevalența papilomavirusului uman și distribuția tipurilor în carcinomul penian. J Clin Pathol. 2009;62:870-8.

21. Cubilla AL, Lloveras B, Alejo M, et al. Value of p16(INK4a) in the pathology of invasive penile squamous cell carcinomas: a report of 202 cases. Am J Surg Pathol. 2011;35:253-61.

22. Ang KK, Harris J, Wheeler R, et al. Human papillomavirus și supraviețuirea pacienților cu cancer orofaringian. N Engl J Med. 2010;363:24-35.

23. Serup-Hansen E, Linnemann D, Skovrider-Ruminski W, et al. Human papillomavirus genotyping and p16 expression as prognostic factors for patients with American Joint Committee on Cancer stages I to III carcinoma of the anal canal. J Clin Oncol. 2014;32:1812-7.

24. Lont AP, Kroon BK, Horenblas S, et al. Prezența ADN-ului de papilomavirus uman cu risc ridicat în carcinomul penian prezice un rezultat favorabil în ceea ce privește supraviețuirea. Int J Cancer. 2006;119:1078-81.

25. Djajadiningrat RS, Jordanova ES, Kroon BK, et al. Prevalența papilomavirusului uman în cancerul penisului invaziv și asocierea cu rezultatul clinic. J Urol. 2015;193:526-31.

26. Bezerra ALR, Lopes A, Santiago GH, et al. Human papillomavirus as a prognostic factor in carcinom of the penis. Cancer. 2001;91:2315-21.

27. Lopes A, Bezerra ALR, Pinto CAL, et al. p53 ca un nou factor de prognostic pentru metastazele ganglionilor limfatici în carcinomul penian: analiza a 82 de pacienți tratați cu amputație și limfadenectomie bilaterală. J Urol. 2002;168:81-6.

28. Heidegger I, Borena W, Pichler R. Rolul virusului papiloma uman în tumorile urologice maligne. Anticancer Res. 2015;35:2513-9.

29. Ferreux E, Lont AP, Horenblas S, et al. Evidence for at least three alternative mechanisms targeting the p16INK4A/cyclin D/Rb pathway in penile carcinoma, one of which is mediated by high-risk human papillomavirus. J Pathol. 2003;201:109-18.

30. Barzon L, Cappellesso R, Peta E, et al. Profilarea expresiei miARN-urilor canceroase legate de papilomavirusul uman în carcinoamele cu celule scuamoase peniene. Am J Pathol. 2014;184:3376-83.

31. Busso-Lopes AF, Marchi FA, Kuasne H, et al. Profilul genomic al carcinomului penian uman prezice un prognostic și o supraviețuire mai proastă. Cancer Prev Res (Phila). 2015;8:149-56.

32. Feber A, Arya M, de Winter P, et al. Markerii epigenetici ai metastazelor și tumorigenezei induse de HPV în cancerul penian. Clin Cancer Res. 2015;21:1196-206.

33. Winer RL, Hughes JP, Hughes JP, Feng Q, et al. Utilizarea prezervativului și riscul de infecție genitală cu papilomavirus uman la femeile tinere. N Engl J Med. 2006;354:2645-54.

34. Saibishkumar EP, Crook J, Sweet J. Circumcizia neonatală și carcinomul cu celule scuamoase invazive al penisului: un raport de 3 cazuri și o revizuire a literaturii. Can Urol Assoc J. 2008;2:39-42.

35. Weaver BA, Feng Q, Holmes KK, et al. Evaluarea locurilor genitale și a tehnicilor de prelevare a probelor pentru detectarea ADN-ului de papilomavirus uman la bărbați. J Infect Dis. 2004;189:677-85.

36. Albero G, Castellsagué X, Lin H-Y, et al. Circumcizia masculină și incidența și eliminarea infecției genitale cu papilomavirus uman (HPV) la bărbați: studiul de cohortă HPV Infection in Men (HIM). BMC Infect Dis. 2014;14:75.

37. Auvert B, Sobngwi-Tambekou J, Cutler E, et al. Efectul circumciziei masculine asupra prevalenței papilomavirusului uman cu risc ridicat la bărbații tineri: rezultatele unui studiu controlat randomizat desfășurat în Orange Farm, Africa de Sud. J Infect Dis. 2009;199:14-9.

38. Tobian AAR, Serwadda D, Quinn TC, et al. Circumcizia masculină pentru prevenirea infecțiilor cu HSV-2 și HPV și a sifilisului. N Engl J Med. 2009;360:1298-309.

39. Gray RH, Serwadda D, Kong X, et al. Circumcizia masculină scade dobândirea și crește eliminarea papilomavirusului uman cu risc ridicat la bărbații HIV-negativi: un studiu randomizat în Rakai, Uganda. J Infect Dis. 2010;201:1455-62.

40. Giuliano AR, Palefsky JM, Goldstone S, et al. Eficacitatea vaccinului HPV cvadrivalent împotriva infecției și bolii HPV la bărbați. N Engl J Med. 2011;364:401-11.

41. Petrosky E, Bocchini JA, Hariri S, et al. Use of 9-valent human papillomavirus (HPV) vaccine: updated HPV vaccination recommendations of the Advisory Committee on Immunization Practices. MMWR Morb Mortal Wkly Rep. 2015;64:300-4.

.