PRECAUȚII
Generalități
Dezechilibru electrolitic și creșteri ale BUN
Determinarea electroliților serici pentru a detecta un posibil dezechilibru electrolitic trebuie efectuată la intervale corespunzătoare.
Pacienții trebuie observați pentru depistarea semnelor clinice de dezechilibru lichidian sau electrolitic: de ex, hiponatremie, alcaloză hipocloremică și hipokaliemie. Determinările electrolitice serice și urinare sunt deosebit de importante atunci când pacientul vomită excesiv sau primește lichide parenterale. Semnele sau simptomele de avertizare ale dezechilibrului de lichide și electroliți, indiferent de cauză, includ uscăciunea gurii, setea, slăbiciunea, letargia, somnolența, neliniștea, confuzia, convulsiile, durerile sau crampele musculare, oboseala musculară, hipotensiunea arterială, oliguria, tahicardia și tulburările gastrointestinale, cum ar fi greața și vărsăturile.
În timpul utilizării tiazidelor și a altor diuretice poate apărea hiponatremie și hipocloremie. Orice deficit de clor în timpul tratamentului cu tiazide este în general ușor și poate fi diminuat de componenta amiloridă HCl din MODURETIC (amiloridă și hidroclorotiazidă) . Hipohloremia nu necesită de obicei un tratament specific, cu excepția unor circumstanțe extraordinare (ca în cazul afecțiunilor hepatice sau renale). Hiponatremia de diluție poate apărea la pacienții edematoși pe vreme caldă; tratamentul adecvat este restricția de apă, mai degrabă decât administrarea de sare, cu excepția cazurilor rare în care hiponatremia pune în pericol viața. În cazul depleției reale de sare, înlocuirea corespunzătoare este terapia de elecție.
Hipopotasemia poate apărea în timpul tratamentului tiazidic, în special cu diureză rapidă, când este prezentă ciroza severă, în timpul utilizării concomitente de corticosteroizi sau ACTH sau după un tratament prelungit. Cu toate acestea, acest lucru este de obicei prevenit de componenta amiloridă HCl din MODURETIC (amiloridă și hidroclorotiazidă) .
Interferența cu aportul oral adecvat de electroliți va contribui, de asemenea, la hipokaliemie. Hipokaliemia poate provoca aritmie cardiacă și, de asemenea, poate sensibiliza sau exagera răspunsul inimii la efectele toxice ale digitalinei (de exemplu, iritabilitate ventriculară crescută).
S-a demonstrat că tiazidele cresc excreția urinară de magneziu; acest lucru poate duce la hipomagneziemie. S-a demonstrat că amilorida HCl, un component al MODURETIC (amiloridă și hidroclorotiazidă) , diminuează excreția urinară crescută de magneziu care apare atunci când se utilizează un diuretic tiazidic sau cu ansă singur.
Au fost raportate creșteri ale nivelului de BUN cu amiloridă HCl și cu hidroclorotiazidă. Aceste creșteri au însoțit, de obicei, o eliminare viguroasă de lichide, în special atunci când terapia diuretică a fost utilizată la pacienți grav bolnavi, cum ar fi cei care au avut ciroză hepatică cu ascită și alcaloză metabolică, sau cei cu edem rezistent. Prin urmare, atunci când MODURETIC (amiloridă și hidroclorotiazidă) este administrat la astfel de pacienți, este importantă monitorizarea atentă a nivelurilor electroliților serici și BUN. La pacienții cu boală hepatică severă preexistentă, encefalopatia hepatică, manifestată prin tremurături, confuzie și comă și creșterea icterului, au fost raportate în asociere cu tratamentul cu diuretice, inclusiv cu amilorid HCl și hidroclorotiazidă.
La pacienții cu boală renală, diureticele pot precipita azotemia. La pacienții cu insuficiență renală pot apărea efecte cumulative ale componentelor MODURETIC (amiloridă și hidroclorotiazidă). Dacă insuficiența renală devine evidentă, MODURETIC trebuie întrerupt (vezi pct. CONTRAINDICAȚII și ATENȚIONĂRI).
Carcinogenitate, mutagenitate, afectarea fertilității
Nu au fost efectuate studii pe termen lung la animale pentru a evalua efectele asupra fertilității, mutagenitatea sau potențialul carcinogen al MODURETIC (amiloridă și hidroclorotiazidă) .
Amiloridă HCl
Nu a existat nicio dovadă a unui efect tumorigen atunci când amilorida HCl a fost administrată timp de 92 de săptămâni la șoareci la doze de până la 10 mg/kg/zi (de 25 de ori doza zilnică maximă la om). Amilorid HCl a fost, de asemenea, administrat timp de 104 săptămâni la șobolani masculi și femele la doze de până la 6 și 8 mg/kg/zi (de 15 și, respectiv, 20 de ori doza zilnică maximă pentru om) și nu a prezentat nicio dovadă de carcinogenitate.
Amilorid HCl a fost lipsit de activitate mutagena în diferite tulpini de Salmonella typhimurium cu sau fără un sistem de activare microsomală a ficatului de mamifere (testul Ames).
Hidroclorotiazidă
Studii de hrănire pe doi ani la șoareci și șobolani, efectuate sub auspiciile Programului Național de Toxicologie (NTP), nu au descoperit nicio dovadă a unui potențial carcinogen al hidroclorotiazidei la șoarecii femele (la doze de până la aproximativ 600 mg/kg/zi) sau la șobolanii masculi și femele (la doze de până la aproximativ 100 mg/kg/zi). Cu toate acestea, NTP a găsit dovezi echivoce privind hepatocarcinogenitatea la șoarecii masculi.
Hidroclorotiazida nu a fost genotoxică in vitro în testul Ames de mutagenitate a tulpinilor de Salmonella typhimurium TA 98, TA 100, TA 1535, TA 1537 și TA 1538 și în testul cu ovare de hamster chinezesc (CHO) pentru aberații cromozomiale, sau in vivo în testele care utilizează cromozomi de celule germinale de șoarece, cromozomi de măduvă osoasă de hamster chinezesc și gena trăsăturii letale recesive legate de sex din Drosophila. S-au obținut rezultate pozitive numai în testele in vitro CHO Sister Chromatid Exchange (clastogenitate) și în testele pe celule de limfom de șoarece (mutagenitate), folosind concentrații de hidroclorotiazidă de la 43 la 1 300 ug/mL, precum și în testul de non-disjuncție Aspergillus nidulans la o concentrație nespecificată.
Hidroclorotiazida nu a avut efecte adverse asupra fertilității șoarecilor și șobolanilor de ambele sexe în studiile în care aceste specii au fost expuse, prin intermediul dietei, la doze de până la 100 și, respectiv, 4 mg/kg, înainte de concepție și pe toată durata gestației.
Gestație
Categoria de fertilitate B
S-au efectuat studii de teratogenitate cu combinații de amiloridă HCl și hidroclorotiazidă la iepuri și șoareci la doze de până la 25 de ori mai mari decât doza zilnică maximă preconizată pentru om și nu au evidențiat nicio dovadă de efecte nocive asupra fătului. Nu s-a evidențiat nicio dovadă de afectare a fertilității la șobolani la doze de până la 25 de ori mai mari decât doza zilnică maximă preconizată pentru om. Un studiu perinatal și postnatal la șobolani a arătat o reducere a creșterii în greutate corporală a mamei în timpul și după gestație la o doză zilnică de 25 de ori doza zilnică maximă preconizată pentru om. Greutatea corporală a puilor vii la naștere și la înțărcare a fost, de asemenea, redusă la acest nivel de doză. Nu există studii adecvate și bine controlate la femeile gravide. Deoarece studiile de reproducere la animale nu sunt întotdeauna predictive pentru răspunsurile la om și din cauza datelor enumerate mai jos cu componentele individuale, acest medicament trebuie utilizat în timpul sarcinii numai dacă este clar necesar.
Amilorid HCl
Studiile de teratogenitate cu amilorid HCl la iepuri și șoareci cărora li s-a administrat de 20 și, respectiv, 25 de ori doza maximă la om, nu au evidențiat nici o dovadă de nocivitate pentru făt, deși studiile au arătat că medicamentul a traversat placenta în cantități modeste. Studiile de reproducere la șobolani la o doză de 20 de ori mai mare decât doza zilnică maximă preconizată pentru om nu au arătat nicio dovadă de afectare a fertilității. La o doză de aproximativ 5 sau mai mare decât doza zilnică maximă preconizată pentru oameni, s-a observat o anumită toxicitate la șobolanii adulți și la iepuri și a avut loc o scădere a creșterii și supraviețuirii puilor de șobolan.
Hidroclorotiazidă
Efecte teratogene: Studiile în care hidroclorotiazida a fost administrată pe cale orală la șoareci și șobolani gravide în timpul perioadelor respective de organogeneză majoră, la doze de până la 3000 și respectiv 1000 mg hidroclorotiazidă/kg, nu au furnizat nici o dovadă de afectare a fătului. Cu toate acestea, nu există studii adecvate și bine controlate la femeile gravide.
Efecte nonteratogene: Tiazidele traversează bariera placentară și apar în sângele din cordonul ombilical. Există un risc de icter fetal sau neonatal, trombocitopenie și, eventual, alte reacții adverse care au apărut la adulți.
Mamele care alăptează
Studii la șobolani au arătat că amilorida este excretată în lapte în concentrații mai mari decât cele găsite în sânge, dar nu se știe dacă amilorida HCl este excretată în laptele uman. Cu toate acestea, tiazidele apar în laptele matern. Din cauza potențialului de apariție a reacțiilor adverse grave la sugarii care alăptează, trebuie luată o decizie de întrerupere a alăptării sau de întrerupere a tratamentului, ținând cont de importanța medicamentului pentru mamă.
Utilizare pediatrică
Siguranța și eficacitatea la pacienții pediatrici nu au fost stabilite.
Utilizare geriatrică
Studiile clinice cu MODURETIC (amiloridă și hidroclorotiazidă) nu au inclus un număr suficient de subiecți cu vârsta de 65 ani și peste pentru a determina dacă aceștia răspund diferit față de subiecții mai tineri. Alte experiențe clinice raportate nu au identificat diferențe de răspuns între pacienții vârstnici și cei mai tineri. În general, selecția dozei pentru un pacient vârstnic trebuie să fie prudentă, începând de obicei la capătul inferior al intervalului de dozare, reflectând frecvența mai mare a scăderii funcției hepatice, renale sau cardiace, precum și a bolilor concomitente sau a altor terapii medicamentoase.
Se știe că acest medicament este excretat în mod substanțial de către rinichi, iar riscul de reacții toxice la acest medicament poate fi mai mare la pacienții cu funcție renală afectată. Deoarece pacienții vârstnici sunt mai susceptibili de a avea funcția renală diminuată, trebuie să se acorde atenție la selectarea dozei și poate fi utilă monitorizarea funcției renale. (A se vedea CONTRAINDICAȚII, Afectarea funcției renale.)
.