Cross și-a început cariera în televiziune în 1984, în telenovela The Edge of Night, jucând rolul recurent al lui Liz Correll. Ulterior, s-a mutat de la New York la Los Angeles, iar în scurt timp a obținut roluri în filme de televiziune precum The Last Days of Frank and Jesse James, în care a jucat alături de Johnny Cash și Kris Kristofferson. În 1986, s-a alăturat distribuției telenovelei de zi One Life to Live de la ABC, unde a jucat rolul lui Kate Sanders, până în 1987. Ea a urmat cu roluri de invitată în emisiuni de mare audiență precum Who’s the Boss?, Quantum Leap, Knots Landing și Cheers.

În 1992, Cross a fost distribuită în rolul Dr. Kimberly Shaw în telenovela de mare audiență de la Fox, Melrose Place. Ea a plecat în cel de-al cincilea sezon. Ea a apărut, de asemenea, în episoadele unor sitcom-uri, cum ar fi Seinfeld, Boy Meets World, Ally McBeal, Spin City și The King of Queens. Rolurile ei dramatice includ apariții în CSI, Strong Medicine, Profiler și Touched by an Angel. Creditele ei cinematografice includ filmele independente Bad Influence (1990), Always Say Goodbye (1996), Just Peck (2009) și Bringing Up Bobby (2011). În 2003, Cross a petrecut un sezon în rolul Linda Abbott în serialul Everwood de la WB.

În 2004, Cross a jucat rolul lui Bree Van de Kamp în Desperate Housewives. Serialul a fost marele succes al sezonului de televiziune 2004-05, iar Cross a fost nominalizată la mai multe premii pentru rolul ei, inclusiv un premiu Emmy, trei premii Globul de Aur și cinci premii Screen Actors Guild (câștigând două cu distribuția). Ea a primit, de asemenea, un premiu Satellite Award pentru interpretarea sa în cel de-al doilea sezon al serialului. Serialul a fost difuzat timp de opt sezoane, până când s-a încheiat în 2012. În 2014, după doi ani de pauză, Cross a jucat în rolul mamei personajului principal în episodul pilot de comedie de la Fox, Fatrick, care nu a avut succes. În 2015, Cross a jucat ca invitat într-un episod din Law & Order: Special Victims Unit, iar mai târziu s-a alăturat distribuției serialului de thriller Quantico de la ABC, jucând rolul recurent al președintei Claire Haas, o fostă candidată democrată la vicepreședinție.