Wright a început să apară off-Broadway în New York City și Washington DC, iar în 1990 a apărut în primul său film important ca avocat în Presumed Innocent, în care a jucat Harrison Ford. În 1991, Wright s-a alăturat companiei de repertoriu a lui John Houseman, The Acting Company, în turneu național, cu producțiile A Midsummer Night’s Dream și Blood Knot de Athol Fugard. În 1993 și 1994, a apărut în rolul lui Norman „Belize” Arriaga în piesa premiată a lui Tony Kushner, Angels in America. Portretul său al unui infirmier homosexual forțat să aibă grijă de Roy Cohn în timp ce acesta moare de SIDA i-a adus premiul Tony pentru cel mai bun actor în rol principal într-o piesă de teatru.
În 1996, Wright l-a portretizat pe pictorul Jean-Michel Basquiat în filmul Basquiat, fiind aclamat de critici. De-a lungul anilor 1990 și la începutul anilor 2000, Wright a apărut atât în roluri principale, cât și în roluri secundare în filme precum Celebrity (1998), Ride with the Devil (1999), Shaft (2000) și Boycott (2001), unde a oferit o interpretare câștigătoare a premiului AFI în rolul lui Martin Luther King Jr. În 2003, Wright și-a reluat rolul lui Norman „Belize” Arriaga în adaptarea premiată de HBO a filmului Angels in America. Interpretarea sa i-a adus un premiu Emmy, precum și un premiu Globul de Aur pentru cel mai bun actor în rol secundar într-o miniserie. În 2004, a apărut în remake-ul lui Jonathan Demme al filmului The Manchurian Candidate. În februarie 2005, Wright a revenit la HBO Films în Lackawanna Blues. A jucat, de asemenea, ca invitat în The Young Indiana Jones Chronicles și Homicide: Life on the Street.
Printre celelalte roluri pe care le-a avut în filme se numără cel al avocatului Bennett Holiday din Washington în Syriana (2005). În același an, l-a interpretat pe vecinul etiopian excentric al lui Bill Murray, Winston, în Broken Flowers. În 2005, a jucat în piesa de teatru This Is How It Goes. De asemenea, a apărut ca unul dintre chiriașii din Lady in the Water. În 2006, Wright a apărut în rolul lui Felix Leiter în filmul lui James Bond, Casino Royale. El a reluat rolul în Quantum of Solace și o va face din nou în viitorul film Bond, No Time to Die, care va fi lansat în octombrie 2021.
În 2007, Wright a jucat în thrillerul de suspans cu invazie extraterestră The Invasion. În 2008, l-a întruchipat pe Colin Powell în W. L-a interpretat pe Muddy Waters în Cadillac Records, un film biografic, bazat vag pe ascensiunea și decăderea casei de discuri Chess Records. În 2010, Wright l-a interpretat pe Jacques Cornet în premiera mondială a spectacolului A Free Man of Color la Teatrul Vivian Beaumont din cadrul Lincoln Center for Performing Arts din New York City.
Wright îl interpretează pe Beetee în seria de filme The Hunger Games, începând cu The Hunger Games: Catching Fire, lansat în noiembrie 2013. De asemenea, a obținut rolul Dr. Valentin Narcisse în sezonul 4 al serialului Boardwalk Empire, începând din toamna anului 2013. Wright a fost nominalizat la trei premii Emmy pentru interpretarea sa în rolul lui Bernard Lowe din serialul Westworld de la HBO.
În martie 2017, Wright a apărut într-o reclamă pentru Dell Technologies.
În 2018, Wright a produs documentarul HBO We Are Not Done Yet, care dă glas veteranilor de război care, prin intermediul unui atelier de artă sponsorizat de USO la Walter Reed National Military Hospital, descoperă puterea și vindecarea experienței comune de a se uni și de a găsi reziliență în fața stresului post-traumatic. În același an, Wright a jucat în filmul O.G. de la HBO, un film despre un bărbat care se confruntă cu trecutul său infracțional și se pregătește să părăsească închisoarea după zeci de ani în spatele gratiilor. Filmul a fost regizat de Madeleine Sackler și a fost filmat în întregime în exclusivitate în Penitenciarul Pendleton de lângă Indianapolis, Indiana. Filmul nu numai că a fost filmat într-o închisoare în funcțiune, dar mulți deținuți și membri ai personalului au fost recrutați ca actori pentru film, inclusiv colegul lui Wright, Theotus Carter, care îl interpretează pe Beecher, un deținut mai tânăr pe care Louis, (personajul lui Wright) îl ia sub aripa sa, ceea ce amenință data eliberării lui Louis. În timpul filmărilor, Wright a fost confundat uneori cu un prizonier de către alți prizonieri și gardieni reali. Filmul a debutat pe HBO la 25 februarie 2019. Nick Paumgarten de la The New Yorker a declarat: „Performanțele sunt excepțional de puternice, atât din partea actorilor profesioniști liberi de a ieși (în special Jeffrey Wright, care îl interpretează pe Louis, „O.G.” din titlu, un deținut mai în vârstă aflat în pragul eliberării), cât și din partea neofitului încarcerat.” Ben Kenigsberg de la New York Times a declarat: „Jeffrey Wright oferă o interpretare bogată și impunătoare în rolul fostului „primar” al Penitenciarului Pendleton.”
Wright a jucat în jocul video The Last of Us Part II în rolul lui Isaac, liderul Frontului de Eliberare din Washington. Jocul a fost lansat pe 19 iunie 2020.
.