4.4 Atenționări și precauții speciale de utilizare

Examinare fizică.

Examinarea fizică înainte de tratament trebuie să includă o referire specială la organele mamare și pelviene, precum și un frotiu Papanicolau.

Tulburări tromboembolice.

Medicul trebuie să fie atent la cele mai timpurii manifestări ale tulburărilor trombotice (tromboflebită, tulburări cerebrovasculare, embolie pulmonară și tromboză retiniană). În cazul în care oricare dintre acestea apare sau este suspectată, medicamentul trebuie întrerupt imediat.

Tulburări oculare.

Întrerupeți medicația în așteptarea examinării dacă există o pierdere bruscă parțială sau completă a vederii sau dacă apare brusc proptosis, diplopie sau migrenă. Dacă examinarea evidențiază papiloedem sau leziuni vasculare retiniene, trebuie retrasă medicația.

Iregularități de sângerare.

Majoritatea femeilor care au primit Depo-Provera pentru contracepție au prezentat o întrerupere a tiparelor de sângerare menstruală. Alterarea tiparelor de sângerare incluzând sângerări neregulate sau imprevizibile sau spotting sau, rareori, sângerări abundente sau continue. Dacă sângerarea anormală persistă sau este severă, trebuie instituite investigații adecvate pentru a exclude posibilitatea unei patologii organice și trebuie instituit un tratament adecvat atunci când este necesar.
Pe măsură ce femeile au continuat să utilizeze Depo-Provera, mai puține au prezentat sângerări intermenstruale și mai multe au prezentat amenoree. Până în luna 12, amenoreea a fost raportată de 57% dintre femei, iar până în luna 24, amenoreea a fost raportată de 68% dintre femeile care foloseau Depo-Provera.3
Infertilitatea și anovulația cu amenoree și/sau tipare menstruale neregulate pot persista pentru perioade de până la 18 luni și, ocazional, mai mult după injecții unice sau multiple de Depo-Provera.

Schimbări ale densității minerale osoase.

Contracepția și endometrioza.

Utilizarea Depo-Provera reduce nivelurile serice de estrogeni și este asociată cu o pierdere semnificativă din punct de vedere statistic a DMO, deoarece metabolismul osos se adaptează la un nivel mai scăzut de estrogeni. Această pierdere de DMO este deosebit de îngrijorătoare în timpul adolescenței și la începutul vieții adulte, o perioadă critică de acumulare osoasă. Pierderea osoasă este mai mare odată cu creșterea duratei de utilizare și este posibil să nu fie complet reversibilă. Nu se știe dacă utilizarea Depo-Provera de către femeile mai tinere va reduce masa osoasă maximă și va crește riscul de fractură osteoporotică mai târziu în viață.

La femeile adulte, DMO a fost observată pentru o perioadă de 2 ani după întreruperea injecției cu Depo-Provera, iar DMO medie a crescut, dar rămân deficite la nivelul șoldului total, gâtului femural și coloanei lombare.
La femelele adolescente, scăderea BMD pare a fi complet reversibilă după întreruperea Depo-Provera și creșterea producției de estrogen ovarian.1 Recuperarea completă a durat 1,2 ani la nivelul coloanei lombare, 4,6 ani la nivelul șoldului total și 4,6 ani la nivelul gâtului femural după întreruperea tratamentului. Durata mai lungă a tratamentului și fumatul au fost asociate cu o recuperare mai lentă [vezi pct. 5.1 Proprietăți farmacodinamice, Studii clinice, Modificări ale DMO la adolescente (12-18 ani)].
Depo-Provera trebuie utilizat ca metodă contraceptivă pe termen lung (de exemplu, mai mult de 2 ani) sau ca tratament pentru endometrioză numai dacă alte metode contraceptive sau tratamente pentru endometrioză sunt inadecvate. DMO trebuie evaluată atunci când o femeie trebuie să continue să utilizeze Depo-Provera pe termen lung.1 La femeile adolescente, interpretarea rezultatelor DMO trebuie să țină cont de vârsta pacientei și de maturitatea scheletului.1 Deoarece la femeile aflate în premenopauză care utilizează Depo-Provera pe termen lung (mai mult de 2 ani) poate apărea o pierdere de DMO, trebuie luată în considerare o evaluare a raportului risc/beneficiu, care să ia în considerare și scăderea DMO care apare în timpul sarcinii și/sau alăptării.1
Alte metode contraceptive sau tratamente endometriotice trebuie luate în considerare în analiza risc/beneficiu pentru utilizarea Depo-Provera la femeile cu factori de risc osteoporotic, cum ar fi:
consumul cronic de alcool și/sau tutun;
consumul cronic de medicamente care pot reduce masa osoasă, de ex.g. anticonvulsivante sau corticosteroizi;
indice de masă corporală scăzut sau tulburări de alimentație, de exemplu, anorexie nervoasă sau bulimie;
boală osoasă metabolică;
antecedente familiale puternice de osteoporoză.
Vezi pct. 5.1 Proprietăți farmacodinamice, Studii clinice.

Oncologie.

Nu există studii privind efectele asupra DMO ale dozelor mari de Depo-Provera parenteral pentru uz oncologic.
Cu toate acestea, două studii clinice efectuate la femei adulte cu potențial fertil și la adolescente cărora li s-a administrat Depo-Provera 150 mg IM la fiecare 3 luni pentru contracepție, au demonstrat scăderi semnificative ale DMO (vezi pct. 5.1 Proprietăți farmacodinamice, Studii clinice). Scăderile estrogenilor serici datorate Depo-Provera pot avea ca rezultat o scădere a DMO la o femeie aflată în premenopauză și pot crește riscul de apariție a osteoporozei mai târziu în viață2.

O evaluare a DMO poate fi adecvată la unele paciente care utilizează Depo-Provera pe termen lung.2
Se recomandă ca toate pacientele să aibă un aport adecvat de calciu și vitamina D.4

Riscurile de cancer.

Supravegherea pe termen lung, controlată pe bază de cazuri, a utilizării Depo-Provera pentru contracepție a constatat o creștere ușoară sau inexistentă a riscului global de cancer mamar6 și nicio creștere a riscului global de cancer ovarian6, hepatic7 sau de col uterin.8 A existat un efect prelungit de reducere a riscului de cancer endometrial9 în populația de utilizatoare, cu un risc relativ (RR) de 0,21 (interval de încredere de 95% de 0,06-0,79). Acest efect protector durează timp de cel puțin 8 ani după încetarea utilizării Depo-Provera.
RRR general al cancerului de sân asociat cu utilizarea Depo-Provera pare să fie de 1,2 (IC 95% 0,96-1,52). Cu toate acestea, un RR crescut de 2,19 (IC 95% 1,23-3,89)1 a fost asociat cu utilizarea Depo-Provera la femeile a căror primă expunere la medicament a avut loc în ultimii 4 ani și care aveau sub 35 de ani. RR crește la femeile cu vârsta cuprinsă între 25 și 34 de ani (RR de 2 (IC 95% 1,0-3,8) și crește la 4,6 (IC 95% 1,4-15,1)) la femeile cu vârsta mai mică de 25 de ani cu o expunere de peste 2 ani la Depo-Provera.11 Riscul de apariție a cancerului de sân6 a fost comparabil la grupuri similare de femei care au utilizat fie Depo-Provera, fie un contraceptiv oral.
Institutul australian pentru sănătate și bunăstare11 raportează, în perioada 1983-1985, o rată medie de incidență a cancerului de sân la femeile australiene, cu vârsta cuprinsă între 30 și 34 de ani, de 20,97/100.000 de persoane. Un RR de 2,19, așadar, crește riscul posibil de la 20,97 la 45,92 cazuri la 100.000 de femei. Riscul atribuibil, prin urmare, este de 24,95 la 100.000 de femei pe an.
Rata relativă globală, nesemnificativă, a cancerului de col uterin cu celule scuamoase invazive la femeile care au utilizat vreodată Depo-Provera a fost estimată la 1,11 (IC 95% 0,95-1,28). O creștere nesemnificativă din punct de vedere statistic a estimărilor RR de cancer de col uterin cu celule scuamoase invazive a fost asociată cu utilizarea Depo-Provera la femeile care au fost expuse pentru prima dată înainte de vârsta de 35 de ani (RR de 1,22 până la 1,28, IC 95% 0,93-1,70). Nu au fost observate tendințe în ceea ce privește riscul în funcție de durata utilizării sau de timpul scurs de la expunerea inițială sau de la cea mai recentă expunere.

Gravide accidentale.

Copiii proveniți din sarcini accidentale care au loc la 1 până la 2 luni după injectarea Depo-Provera pot prezenta un risc crescut de greutate mică la naștere, care, la rândul său, poate fi asociat cu un risc crescut de deces neonatal. Riscul atribuibil este scăzut deoarece astfel de sarcini sunt neobișnuite.12,13

A fost observată o creștere semnificativă a polisindactiliei și a anomaliilor cromozomiale în rândul nou-născuților de la utilizatoarele de Depo-Provera, prima fiind mai pronunțată la femeile cu vârsta sub 30 de ani. Natura nelegată a acestor defecte, lipsa de confirmare din alte studii, expunerea preconceptuală îndepărtată la Depo-Provera și efectele întâmplătoare datorate comparațiilor statistice multiple fac improbabilă o asociere cauzală14.

Gestație ectopică.

Ca și în cazul tuturor formelor de contracepție hormonală, furnizorii de asistență medicală trebuie să fie atenți la posibilitatea unei sarcini ectopice în rândul femeilor care utilizează Depo-Provera și care rămân însărcinate sau se plâng de dureri abdominale severe.

Infecții cu transmitere sexuală.

Depo-Provera 150 mg/mL este destinat să prevină sarcina. Femeile trebuie să fie sfătuite că suspensia injectabilă DMPA nu protejează împotriva infecțiilor cu transmitere sexuală (ITS), inclusiv a infecției cu HIV (SIDA), dar, în egală măsură, DMPA este o injecție sterilă și, utilizată conform instrucțiunilor, nu le va expune la infecții cu transmitere sexuală. Practicile sexuale mai sigure, inclusiv utilizarea corectă și consecventă a prezervativelor, reduc transmiterea ITS prin contact sexual, inclusiv HIV.
În toate situațiile în care se justifică întreruperea tratamentului, medicul trebuie să fie conștient de eliminarea lentă a formulării de depozit.
Supresia clinică a funcției adrenocorticoidiene nu a fost observată la doze mici, totuși, la dozele mari utilizate în tratamentul cancerului, a fost raportată o activitate de tip corticoid. MPA poate scădea nivelul sanguin al hormonului adrenocorticotrofic și al hidrocortizonului. Studiile la animale arată că MPA posedă activitate adrenocorticoidă.

Reacții anafilactice și anafilactoide.

Ocazional au fost raportate reacții anafilactice și anafilactoide la pacienții tratați cu MPA IM.

Reținere de lichide.

Deoarece acest medicament poate determina un anumit grad de retenție de lichide, afecțiunile care ar putea fi influențate de acest factor, cum ar fi epilepsia, migrena, astmul sau disfuncția cardiacă sau renală, necesită o observație atentă.

Sângerare de ruptură.

Este probabil să apară sângerări de ruptură la pacientele tratate pentru endometrioză. Nu se recomandă nicio altă intervenție hormonală pentru gestionarea acestei sângerări. Trebuie avute în vedere și cauzele nefuncționale, iar în cazurile de sângerare vaginală nediagnosticată, sunt indicate măsuri adecvate de diagnosticare.

Metabolismul glucidic.

S-a observat o scădere a toleranței la glucoză la unele paciente aflate sub tratament cu progestogeni. Mecanismul acestei scăderi este obscur. Din acest motiv, pacientele diabetice trebuie observate cu atenție în timp ce primesc tratament cu progestative.

Dezordini ale SNC și convulsii.

Pacientele care au antecedente de depresie mentală trebuie observate cu atenție și medicamentul trebuie întrerupt în cazul în care depresia reapare într-un grad grav.

Schimbări de greutate.

Există o tendință ca femeile să ia în greutate în timpul tratamentului cu Depo-Provera. De la o greutate corporală medie inițială de 61,8 kg, femeile care au încheiat 1 an de tratament cu Depo-Provera au câștigat în medie 2,45 kg. Femeile care au finalizat 2 ani de terapie au câștigat în medie 3,68 kg. Femeile care au finalizat 4 ani au câștigat în medie 6,3 kg. Femeile care au completat 6 ani au câștigat în medie 7,5 kg. Doi la sută dintre femei s-au retras dintr-un studiu clinic pe scară largă din cauza creșterii excesive în greutate.

Reîntoarcerea fertilității.

Depo-Provera are un efect contraceptiv prelungit. Într-un studiu american de amploare al femeilor care au întrerupt utilizarea Depo-Provera pentru a rămâne însărcinate, sunt disponibile date pentru 61% dintre ele. Pe baza analizei Life-Table a acestor date, este de așteptat ca 65% dintre femeile care rămân însărcinate să poată concepe în termen de 12 luni. 83% pot concepe în termen de 15 luni, iar 93% pot concepe în termen de 18 luni de la ultima injecție. Timpul median pentru cele care rămân însărcinate este de 10 luni de la ultima injecție, cu un interval de la 4 la 31 de luni, și nu are legătură cu durata de utilizare. Nu sunt disponibile date pentru 39% dintre pacientele care au renunțat la Depo-Provera și au fost pierdute la urmărire sau s-au răzgândit.

Funcția hepatică.

Anumite teste endocrine și posibile teste ale funcției hepatice pot fi afectate de tratamentul cu Depo-Provera. Prin urmare, dacă astfel de teste sunt anormale la o pacientă care ia Depo-Provera, se recomandă ca acestea să fie repetate după ce medicamentul a fost retras. În cazul apariției icterului, trebuie luată în considerare posibilitatea de a nu readministra Depo-Provera.

Vârsta pacientei.

Vârsta pacientei nu constituie un factor limitativ absolut, deși tratamentul cu progestative poate masca debutul climactericului.

Teste patologice.

Patologul trebuie să fie informat cu privire la tratamentul cu progestative atunci când sunt trimise probe relevante.

Administrare IM.

Infiltrarea gluteală și formarea de abcese pot apărea în cazul administrării IM. Suspensia IM nu este formulată pentru injectare subcutanată (vezi pct. 4.2 Doze și mod de administrare).

Generalități.

Din cauza acțiunii prelungite și a dificultății rezultate în prezicerea momentului de retragere a sângerării după injectare, Depo-Provera nu este recomandat pentru tratamentul amenoreei secundare sau al sângerării uterine disfuncționale. În aceste condiții, se recomandă terapia orală.
MPA utilizat în tratamentul pacienților cu cancer poate produce simptome cushingoide.

Utilizarea în insuficiența hepatică.

Niciun studiu clinic nu a evaluat efectul bolii hepatice asupra farmacocineticii MPA. Cu toate acestea, MPA este aproape exclusiv eliminat prin metabolism hepatic, iar hormonii steroizi pot fi slab metabolizați la pacienții cu insuficiență hepatică severă (vezi pct. 4.3 Contraindicații).

Utilizare în insuficiența renală.

Vezi pct. 4.4 Atenționări și precauții speciale pentru utilizare, Retenție de lichide.

Utilizare la vârstnici.

Nu există date disponibile.

Utilizare pediatrică.

Depo-Provera nu este indicat înainte de menarhă. Sunt disponibile date la adolescentele de sex feminin (12-18 ani)15,16 (vezi pct. 5.1 Proprietăți farmacodinamice, Studii clinice). În afară de preocupările legate de pierderea DMO, se așteaptă ca siguranța și eficacitatea Depo-Provera să fie aceleași pentru adolescentele și femeile adulte după menarhă. 1

Efecte asupra testelor de laborator.

Următoarele teste de laborator pot fi afectate de utilizarea Depo-Provera:
Nivelurile de gonadotrofină.
Nivelurile de progesteron din plasmă.
Nivelurile de pregnanediol urinar.
Nivelurile de testosteron din plasmă (la bărbat).
Nivelurile de estrogeni plasmatici (la femei).
Nivelurile de cortizol plasmatic.
Testul de toleranță la glucoză.
Testul cu metiraponă: utilizarea MPA în indicații oncologice poate provoca, de asemenea, insuficiență suprarenală parțială (scăderea răspunsului axei hipofizo-suprarenale) în timpul testului cu metiraponă. Astfel, trebuie demonstrată capacitatea cortexului suprarenalei de a răspunde la hormonul adrenocorticotrofic înainte de a se administra metiraponă.
Concentrațiile de globulină de legare a hormonilor sexuali sunt scăzute.
Valorile testului de coagulare pentru protrombină (factorul II) și factorii VII, VIII, IX și X pot crește.