Imprejurările de nitrozamină au devenit un punct de interes pentru autorități în iulie 2018, când acestea au anunțat retragerea de pe piață a medicamentelor blocante ale receptorilor de angiotensină II (ARB), cunoscute sub numele de „sartane”, din cauza prezenței unei impurități, N-nitrozodimetilamina (NDMA). Valsartanul și Losartanul sunt cele mai afectate și mai multe loturi din aceste produse au fost retrase.

De atunci, au ajuns să fie cunoscute mai multe cazuri de loturi de substanțe medicamentoase și produse medicamentoase contaminate cu nitrozamine. În SUA, a avut loc o rechemare de produse medicamentoase care conțineau substanța medicamentoasă ranitidină, un blocant al receptorilor histaminici H2. Aceste produse sunt, de asemenea, examinate în prezent de către EMA, care a îndemnat producătorii să testeze produsele medicamentoase care conțin pioglitazonă, un sensibilizator la insulină, precum și Metformină, care se găsește în medicamentele pentru diabet. Retrageri și revizuiri suplimentare sunt în curs de desfășurare de către mai multe autorități naționale din Canada, Elveția și Singapore.

Ce sunt nitrozaminele?

Nitrozaminele sunt o familie de impurități cancerigene care se formează prin reacția aminelor secundare, amidelor, carbamaților, derivaților de uree cu nitriți sau a altor agenți azotați cu azotul în stare +3.

Nitrozaminele sunt clasificate de Ghidul ICH M7(R1) ca impurități de clasa 1, „agenți cancerigeni mutageni cunoscuți”, pe baza datelor privind carcinogenitatea și mutagenitatea la rozătoare. Ele sunt clasificate de către Agenția Internațională de Cercetare a Cancerului (IARC) ca fiind 2A – Carcinogeni probabili, pe baza datelor privind un număr de specii studiate.

Se știe că nitrozaminele găsite în sartani se pot forma în timpul producției de sartani care conțin o structură inelară specifică, cunoscută sub numele de inel tetrazol, în anumite condiții și atunci când sunt utilizați anumiți solvenți, reactivi și alte materii prime. În plus, este posibil ca impuritățile să devină prezente în unele produse din cauza echipamentelor contaminate sau a reactivilor utilizați în procesul de fabricație.

Care sunt cauzele principale identificate în prezent pentru prezența nitrozaminelor pentru toate produsele?

• Utilizarea nitritului de sodiu (NaNO2), sau a altor agenți nitrozanți.
• Utilizarea de materii prime contaminate în procesul de fabricație a API (de ex.de exemplu, solvenți, reactivi și catalizatori).
• Utilizarea materialelor recuperate (de exemplu, solvenți, reactivi și catalizatori).
• Utilizarea de materii prime și intermediari contaminați cu nitrozamine.
• Contaminări încrucișate datorate unor procese diferite desfășurate pe aceeași linie.
• Procese de degradare a materiilor prime, intermediarilor și substanțelor medicamentoase. Acest lucru ar putea apărea, de asemenea, în timpul formulării sau depozitării produsului finit.
• Utilizarea anumitor materiale de ambalare.

Noi cerințe de testare

Este imperativ ca producătorii să înțeleagă sursa posibilă de formare a nitrozaminelor în procesul lor de fabricație și să adauge controale adecvate pentru a reduce posibilitatea formării acestor impurități cancerigene.

Industria farmaceutică trebuie să privească dincolo de ceea ce este evident și să înțeleagă faptul că calitatea reactivilor și a solvenților, chiar și a celor utilizați relativ în amonte în procesul de fabricație, este esențială pentru a asigura calitatea substanței medicamentoase finale.

Din septembrie 2019, toți deținătorii de autorizații de introducere pe piață (MAH) din UE pentru medicamente de uz uman se confruntă cu o nouă cerință de a-și revizui produsele medicamentoase pentru a detecta posibila prezență a nitrozaminelor. Agenția Europeană pentru Medicamente (EMA) a trimis o notificare, către deținătorii de autorizații de introducere pe piață, pentru a-și revizui produsele medicamentoase de uz uman care conțin API sintetizate chimic cu privire la riscul potențial de a conține impurități de nitrozamine înainte de aprilie 2020, inclusiv:

• Etapa 1: Evaluarea riscurilor
  Designatarii de autorizații de introducere pe piață trebuie să efectueze o evaluare a riscurilor medicamentelor lor care conțin API sintetizate chimic.
• Etapa 2: Testarea de confirmare
  Testele de confirmare trebuie efectuate utilizând metode sensibile și validate în mod corespunzător în MAH-urile trebuie să informeze imediat autoritățile competente în cazul în care testele confirmă prezența unei impurități de nitrozamină, indiferent de cantitatea detectată.
• Etapa 3: Modificări ale autorizației de introducere pe piață
  MAH-urile ar trebui să solicite o modificare în timp util pentru a introduce orice modificări necesare, cum ar fi o modificare a procesului de fabricație sau modificări ale specificațiilor produsului.

Alte autorități au început o abordare echivalentă, de ex.ex. Health Canada, TGA (Australia), Swissmedic.

Limite noi

Agențiile de reglementare stabilesc limite provizorii bazate pe doza zilnică maximă.

Limitele vor fi coborâte în viitor cu speranța că producătorii vor asigura absența cvasi-totală a impurităților de nitrozamine. De exemplu, în cazul sartanului există o perioadă de tranziție de doi ani (se termină la 04/2021), după care limitele ar trebui să fie apoi de 0,03 ppm.

De ce să alegeți Eurofins BioPharma Product Testing?

Analiza nitrozaminelor poate fi o provocare. Nivelurile foarte scăzute ale acestor impurități trebuie să fie cuantificate în matrici diverse și complexe. Metodele dezvoltate trebuie apoi validate pentru a fi în conformitate cu cerințele GMP.

• Eurofins este echipat cu toate echipamentele necesare pentru a îndeplini aceste limite, inclusiv, sisteme LC MSMS și GC MSMS.
• Eurofins are experiență în testarea nitrozaminelor, inclusiv în validarea metodelor pentru sartani și ranitidină, precum și a metodelor de testare de screening.
• Eurofins poate oferi atât suport toxicologic, cât și analitic pentru evaluarea riscurilor.
• Eurofins este o rețea de laboratoare cu o capacitate vastă în mai multe locații la nivel global.
• Toate laboratoarele Eurofins BPT efectuează aceste teste în conformitate cu cerințele GMP.

Laboratoarele noastre sunt specializate în dezvoltarea și validarea metodelor pentru metode foarte sensibile și specifice de evaluare a impurităților cancerigene sau genotoxice din produsele medicamentoase. Ne confruntăm în mod regulat cu provocările legate de nivelurile scăzute de detecție, matrici dificile și identificarea impurităților necunoscute în timpul procesului de dezvoltare a metodelor farmaceutice.

În plus față de analiza experimentată a impurităților farmaceutice, putem sprijini MAH cu evaluări ale riscurilor toxicologice. Toxicologii noștri experimentați efectuează evaluări de risc pentru a aborda extractibile & levigabile, impurități elementare (ICH Q3D).

Experiența noastră:

Eurofins BioPharma Product Testing a ajutat deja mulți clienți să îndeplinească această nouă cerință oportună cu servicii conforme cu GMP, inclusiv:

Sartani

• Validarea metodelor pentru sartan DS, cu cel mai mic LOD/LOQ posibil.

Ranitidină/Metformină

• Validarea metodelor pentru DS și DP, cu LOD/LOQ <Limită intermediară
• Test limită pentru screeningul produsului

Medicamente fără sartani: (medicamente de uz uman care conțin ingrediente farmaceutice active sintetizate chimic)

• Servicii de evaluare a riscurilor și servicii de sprijin de specialitate (chimie și toxicologie)
• Metode de screening pentru a sprijini evaluarea riscurilor (pe fiecare matrice DS și/sau DP)
• Metode de testare de confirmare efectuate prin metode validate și sensibile în mod corespunzător.

1U.S. Food and Drug Administration; „FDA updates on angiotensin II receptor blocker (ARB) recalls including valsartan, losartan and irbesartan”;;; https://www.fda.gov/drugs/drugsafety/ucm613916.htm; actualizat la data de 13 noiembrie 2019.
2Consiliul Internațional pentru Armonizarea Cerințelor Tehnice pentru Produsele Farmaceutice de Uz Uman; „ICH Harmonised Guideline – Assessment And Control Of DNA Reactive (Mutagenic) Impurities in Pharmaceuticals to Limit Potential Carcinogenic Risk, M7(R1)”;; 31 martie 2017, http://www.ich.org/fileadmin/Public_Web_Site/ICH_Products/Guidelines/Multidisciplinary/M7/M7_R1_Addendum_Step_4_2017_0331.pdf
3International Agency for Research on Cancer; „IARC Monographs on the Evaluation of Carcinogenic Risks to Humans: Smokeless Tobacco and Some Tobacco-specific N-Nitrosamines”; Volumul 89, 2007, https://monographs.iarc.fr/iarc-monographs-on-the-evaluation-of-carcinogenic-risks-to-humans-32/
4Information on nitrosamines for marketing authorization holders (EMA/189634/2019) Întrebări și răspunsuri cu privire la „Information on nitrosamines for marketing authorization holders” (EMA/CHMP/428592/2019 Rev. 1)

.