Abstract

Artrita reumatoidă (AR) este o boală autoimună debilitantă cu prevalență globală. Boala se caracterizează prin inflamație sinovială care duce la afectarea cartilajelor și a oaselor. Majoritatea medicamentelor convenționale utilizate pentru tratamentul AR au reacții adverse severe și sunt destul de costisitoare. De-a lungul anilor, o proporție din ce în ce mai mare de pacienți cu PR și alte tulburări imunitare apelează la medicina complementară și alternativă (CAM) pentru nevoile lor de sănătate. Produsele vegetale naturale cuprind una dintre cele mai populare CAM pentru tulburările inflamatorii și imunitare. Aceste CAM pe bază de plante aparțin diverselor sisteme tradiționale de medicină, inclusiv medicina tradițională chineză, Kampo și medicina ayurvedică. În această lucrare, am evidențiat principalele căi imunologice implicate în inducerea și reglarea artritei autoimune și am descris diferite CAM pe bază de plante care pot modula în mod eficient aceste căi imunitare. Majoritatea informațiilor despre mecanismele de acțiune ale produselor pe bază de plante în modelele experimentale de AR sunt relevante și pentru pacienții cu artrită. Studiul căilor imunologice, cuplat cu aplicarea emergentă a genomicii și proteomicii în cercetarea CAM, este posibil să ofere noi perspective asupra mecanismelor de acțiune ale diferitelor modalități CAM.

1. Herbal CAM pentru tratamentul artritei autoimune inflamatorii

Medicamentele antiinflamatorii convenționale (alopate) reprezintă pilonul de bază al tratamentului pentru o varietate de tulburări imunitare, inclusiv artrita reumatoidă (AR) . Medicamentele antiinflamatoare nesteroidiene (AINS) și medicamentele biologice (de exemplu, anticorpul anti-factori de necroză tumorală (TNF)-α și receptorul momeală TNF-α) reprezintă un grup proeminent de astfel de medicamente. Cu toate acestea, utilizarea acestor medicamente este asociată cu efecte adverse severe, inclusiv hemoragii gastrointestinale și complicații cardiovasculare . Din cauza efectelor secundare și a costului ridicat al medicamentelor antiinflamatorii utilizate în mod convențional, pacienții cu artrită folosesc din ce în ce mai mult modalitățile de tratament prin medicina complementară și alternativă (CAM) . Peste 36% dintre americani au folosit anual produse CAM pentru diferite afecțiuni, iar tendința este în creștere . Medicina tradițională chineză, medicina ayurvedică, Kampo și homeopatia se numără printre principalii contribuitori la produsele naturale consumate de populația de pacienți. Cu toate acestea, în ciuda utilizării și popularității în creștere a produselor CAM în lumea occidentală , una dintre principalele limitări ale utilizării acestora este reprezentată de puținele informații despre mecanismele lor de acțiune și de obiectivitatea în evaluarea eficacității . Acesta este, de asemenea, unul dintre principalele motive de scepticism cu privire la CAM atât în mintea publicului profan, cât și a profesioniștilor . Astfel, este nevoie de continuarea studiilor privind aspectele mecaniciste de acțiune ale produselor CAM.

Un grup divers de boli se caracterizează prin inflamație care poate fi declanșată nu numai de antigene microbiene străine, ci și de autoantigene. Răspunsul la autoantigene are ca rezultat o inflamație autoimună. Prin urmare, ca și bolile infecțioase, bolile autoimune (cum ar fi scleroza multiplă (SM), diabetul zaharat de tip 1 (T1D), AR și ateroscleroza) sunt, de asemenea, asociate cu inflamația. Având în vedere că bolile autoimune rezultă dintr-un sistem imunitar dereglementat , este imperativ să se examineze și să se deslușească baza imunologică a activității terapeutice a produselor CAM împotriva tulburărilor autoimune, precum și a altor afecțiuni care implică inflamația . Această lucrare se concentrează pe imunomodularea artritei autoimune prin produse CAM pe bază de plante. Am descris aici în detaliu artrita adjuvantă (AA) (Figura 1) ca model experimental prototipic de AR. Din punct de vedere conceptual, principalele căi efectoare imune în AA sunt în linii mari reprezentative pentru diverse alte modele animale de artrită, de exemplu, artrita indusă de colagen (CIA), artrita indusă de peretele celular streptococic (SCWIA) și artrita indusă de proteoglicani. Am elaborat asupra căilor imune specifice în artrită care sunt modulate de o varietate de preparate pe bază de plante provenite din plante originare din diferite regiuni ale lumii (tabelul 1 și figurile 2 și 3). Aceste mecanisme imune includ răspunsurile celulare și umorale, răspunsul/echilibrul citokinelor și migrația celulară în organul țintă.

(a)

(b)

.
(a)
(b)

Figura 1

Experimental…indusă experimental de artrita adjuvantă (AA) la șobolanul Lewis. (a) Labele cu artrită și (b) evoluția bolii. AA este indusă prin imunizare subcutanată cu M. tuberculosis H37Ra ucisă termic (1 mg/rat) . Fazele AA sunt următoarele: incubația, debutul, vârful și recuperarea. Scorul artritic reprezintă severitatea artritei . Fiecare laba este evaluată pe o scară de la 0 la 4, iar scorul total pentru fiecare șobolan este obținut prin adăugarea scorurilor tuturor celor 4 labe ale șobolanului respectiv .

Figura 2

O prezentare schematică a mecanismelor efectoare imunologice care mediază activitatea antiartritică a diferitelor modalități de CAM pe bază de plante. Produsele pe bază de plante influențează numărul și/sau activitatea mediatorilor imuni specifici (de exemplu, celulele T, anticorpii, citokinele și chemokinele), care, la rândul lor, conduc cele 3 căi imune majore care duc la leziunile patologice observate în artrită . Aceste căi includ răspunsurile imune celulare și umorale, răspunsul/echilibrul citokinelor și migrația celulară. Efectul net al acestor modificări imunologice induse de tratamentul pe bază de plante este suprimarea proceselor inflamatorii și a proceselor artritice aferente . Denumirile și originea geografică a produselor vegetale specifice care induc aceste modificări sunt enumerate în tabelul 1.

Figura 3

MAC pe bază de plante poate interveni în mai multe etape în patogeneza artritei autoimune. Artrita experimentală poate fi indusă la tulpini de rozătoare sensibile prin injectarea subcutanată (s.c.), intradermică (i.d.) sau intraarticulară a unui artritogen (de exemplu, Mtb, colagen de tip II, perete celular streptococic etc.). Antigenele care sunt injectate s.c. sau i.d. sunt direcționate în ganglionii limfatici drenanți, unde sunt inițiate răspunsurile imune care implică celulele prezentatoare de antigen, celulele T și celulele B. Limfocitele activate și alte leucocite migrează apoi în articulații și inițiază inflamația artritică prin intermediul unei varietăți de mediatori solubili, inclusiv citokine proinflamatorii și anticorpi (figura 1). CAM pe bază de plante poate inhiba inițierea și progresia artritei inflamatorii prin influențarea mai multor căi implicate în procesul bolii. Plantele specifice care interferează cu anumite căi imune sunt descrise în tabelul 1.

Evenimentele imunologice menționate mai sus în patogeneza artritei oferă, de asemenea, multe ținte promițătoare pentru intervenția terapeutică (figurile 2 și 3). Recomandăm ca aceștia și alți parametri imunitari personalizați să fie luați în considerare pentru testare, pe lângă diverși parametri biochimici și farmacologici, pentru evaluarea mecanismelor de acțiune ale produselor CAM pe bază de plante. CAM pe bază de plante prezentate în tabelul 1 sunt reprezentative pentru cele testate în ceea ce privește modularea evenimentelor imunologice care contribuie la activitatea lor antiartritică in vivo în modelele experimentale de artrită. Este de înțeles că există alte câteva produse naturale care posedă activitate antiartritică, dar efectele lor asupra sistemului imunitar nu au fost încă testate. Având în vedere scopul acestei lucrări privind modularea imunitară, am exclus majoritatea acestor produse din tabelul 1.

2. Artrita reumatoidă

AR este răspândită (0,8%) în întreaga lume și afectează toate rasele . Femeile sunt afectate de aproximativ trei ori mai des decât bărbații. Vârsta de debut se situează între sfârșitul anilor douăzeci și începutul anilor cincizeci, dar nicio vârstă nu este imună la această boală. La copii și la adulții tineri, boala se manifestă ca artrită cronică juvenilă (JCA). AR este o boală cronică multisistemică caracterizată printr-o sinovită inflamatorie persistentă care implică de obicei articulațiile periferice într-o distribuție simetrică . Inflamația sinovială, dacă nu este controlată, poate duce la afectarea cartilajului, eroziuni osoase și anchiloză a articulațiilor afectate . Studiile gemelare și studiile familiale indică faptul că există o predispoziție genetică la AR , iar aproximativ 70% dintre pacienți au alele HLA-DR4 sau -DR1 sau ambele. Autoantigenul țintă precis pentru AR nu a fost încă identificat. Colagenul de tip II (CII), aggrecanul, proteina de legare a imunoglobulinei (BiP) și proteina 65 a șocului termic (Hsp65) se numără printre antigenele care au fost implicate în patogeneza AR . După cum s-a menționat mai sus, AINS reprezintă pilonul de bază al terapiei pentru o mare parte dintre pacienții cu PR. Cu toate acestea, din cauza reacțiilor adverse, a costurilor ridicate și a eficacității limitate a acestor medicamente la mulți pacienți , utilizarea MCA de către pacienții cu PR devine din ce în ce mai populară în SUA și în alte țări dezvoltate .

3. Adjuvant Arthritis: Un model experimental de AR

AA poate fi indusă la șobolanul Lewis (RT.1) prin imunizarea cu Mycobacterium tuberculosis (Mtb) ucisă termic (H37Ra) . Boala se manifestă prin inflamarea labei piciorului, inclusiv a articulațiilor labei piciorului. Inflamația labei piciorului afectează în principal gleznele, încheieturile mâinilor și articulațiile mai mici. Inflamația artrozică începe după 8-10 zile, atinge vârful între zilele 15-17, iar apoi suferă o recuperare spontană și treptată în următoarele 12-15 zile (figura 1). Reacția imunitară primară în articulațiile labei piciorului este infiltrarea celulelor mononucleare în țesutul sinovial, care, dacă este necontrolată, poate duce la deteriorarea cartilajului și a oaselor . Hsp65 micobacteriană (Bhsp65) a fost invocată în patogeneza AA. În urma injectării Mtb, Bhsp65 este preluat de ganglionii limfatici regionali de drenaj, unde celulele prezentatoare de antigen (APC) procesează și prezintă acest antigen celulelor T naive (figura 3). Celulele T purtătoare de receptori specifici pentru epitopi din Bhsp65 se activează apoi și suferă o proliferare. Aceste celule T activate de antigen părăsesc apoi ganglionii limfatici pentru a intra în circulația periferică. Aceste celule T migrează apoi din vasele de sânge în organul țintă, articulația, unde inițiază patologia imunitară (figura 3). AA de șobolan împărtășește mai multe caracteristici cu AR umană și, prin urmare, servește ca model excelent pentru AR .

Modelul AA a fost utilizat pe scară largă pentru studii privind patogeneza artritei autoimune, precum și pentru testarea de noi produse terapeutice antiartritice naturale sau sintetice. S-a demonstrat că o varietate de produse CAM pe bază de plante au atenuat severitatea bolii în modelul AA la șobolan (tabelul 1). Aceste plante modulează diferite căi imunologice efectoare și de reglementare (discutate în detaliu mai jos) implicate în procesul bolii (figurile 2 și 3). Un alt model de inflamație cronică care duce la pierderea de masă osoasă a fost, de asemenea, utilizat pentru a examina rolul produselor naturale (de exemplu, ceaiul verde) în limitarea leziunilor osoase și a pierderii de masă osoasă, care însoțește artrita cronică .

4. Proteinele de șoc termic (Hsps) servesc drept antigene țintă în artrita autoimună

Hps au fost asociate cu multe boli autoimune, cum ar fi AR, boala Crohn, SM și lupusul eritematos sistemic (LES) . Hsps pot induce, de asemenea, protecție împotriva artritei . Majoritatea hsps sunt reactivi de stres acut care asigură supraviețuirea celulelor în condiții ostile. Ele sunt, de asemenea, chaperoni moleculari implicați în plierea proteinelor și în alte funcții de menținere a integrității structurale a altor proteine . S-a constatat că o clonă de celule T care a fost artritogenă pentru șobolanul Lewis este specifică pentru epitopul 180-188 (p180-188) al Bhsp65 . La pacienții cu artrită cronică juvenilă (JCA), a existat o reactivitate a celulelor T la p180-188 din Bhsp65, precum și la determinantul parțial omolog în cadrul proteinei de legătură a cartilajului articular . Celulele T ale acestor pacienți au prezentat, de asemenea, un răspuns semnificativ la hsp60 și Bhsp65 umane , subliniind importanța Hsp65 ca unul dintre antigenele majore în patogeneza artritei. Alte hsps, inclusiv hsp70 și hsp47 au fost, de asemenea, invocate în patogeneza AA . Similitudinile în ceea ce privește răspunsul imunitar la antigene legate de boală la modelele de rozătoare și la oameni au oferit informații utile în patogeneza bolii.

S-a demonstrat că produsele vegetale naturale, cum ar fi flavonoidele și Celastrolul, pot modifica expresia celulară a hsps . Aceste observații sunt potențial semnificative având în vedere efectele de protecție împotriva bolii observate ale flavonoidelor din ceaiul verde și ale extractului de etanol de Celastrus . Cu toate acestea, legătura mecanică precisă dintre cele două seturi de observații rămâne să fie pe deplin definită. În ceea ce privește modularea răspunsului celulelor T specifice antigenului la hsps de către modalitățile CAM, am arătat că hrănirea șobolanilor Lewis cu formula din plante chinezești Huo Luo Xiao Ling (HLXL) dan a redus semnificativ răspunsul proliferativ al celulelor T la Bhsp65 , iar acest efect a fost asociat cu suprimarea artritei. Dimpotrivă, hrănirea șobolanilor cu extract de ceai verde sau Celastrus nu a reușit să influențeze răspunsul proliferativ al celulelor T la Bhsp65, în ciuda reducerii semnificative a severității AA. Cu toate acestea, așa cum este descris mai jos, acești șobolani au prezentat modificări semnificative ale răspunsului citokinelor la Bhsp65, dar fără nicio modificare a proliferării celulelor T, dezvăluind o dihotomie a celor doi parametri imunitari. În sprijinul rezultatelor noastre, s-a raportat că mai multe alte produse naturale (de exemplu, Quercetin, Resveratrol, Kaempferol, Vineatrol) influențează, de asemenea, răspunsurile proliferative ale limfocitelor, cele mai multe dintre ele ducând la inhibarea răspunsului proliferativ . De asemenea, a fost raportată disocierea dintre proliferarea și funcția limfocitelor expuse la produse naturale precum Kaemferol .

5. Celulele T-Regulatoare CD4+CD25+ (Treg) sunt vitale pentru autotoleranță și reglarea autoimunității

Au fost descrise multe tipuri de celule T reglatoare, inclusiv Th2, Th3, Treg, celule NKT și Tr1 . Cea mai recentă adăugare la grupul de celule T reglatoare este celula T-regulatoare CD4+CD25+ (Treg) . Treg au apărut ca fiind controlorii centrali ai autoimunității într-o varietate de modele experimentale de boli autoimune umane . Este important faptul că, în modelele animale, terapia cu celule T CD4+CD25+ prin transfer adoptiv de celule poate întârzia și suprima în mod eficient o varietate de boli imunologice, inclusiv diabetul, colita și gastrita . Dimpotrivă, epuizarea in vivo a Treg duce la inițierea și/sau agravarea timpurie a artritei autoimune, precum și a altor boli autoimune.

Există două tipuri distincte de Treg: „Treg-ul natural” care s-a dezvoltat în timus și „Treg-ul adaptativ (indus)” care s-a dezvoltat la periferie ca răspuns la expunerea la antigen . Mecanismul de acțiune al Treg implică un contact celulă-celulă între Treg și celulele respondente și necesită activarea Treg prin intermediul receptorului de celule T (TCR) . S-a sugerat că TGF-β și IL-10 secretate mediază suprimarea de către Treg in vivo.

Există dovezi pentru un control reciproc al diferențierii T helper 17 (Th17) și Treg. Diferențierea celulelor Th17 proinflamatorii și patogene este indusă de prezența simultană a TGF-β și IL-6, în timp ce prezența TGF-β singur induce generarea de Treg care exprimă factorul de transcripție Foxp3 .

În ultimii 5-10 ani, se realizează din ce în ce mai mult importanța determinării frecvenței și a funcției supresive a Treg pentru evaluarea procesului de boală autoimună, precum și pentru evaluarea eficacității produselor terapeutice pentru diferite boli autoimune . Defecte ale Treg au fost raportate în AR , iar această activitate redusă a Treg poate fi restabilită în urma unei terapii de succes, de exemplu, cu anti-TNF-α în cazul AR . Un studiu recent în domeniul cercetării de transplant a arătat că celulele dendritice tratate cu triptolidă (derivată din planta chineză Tripterygium wilfordii) promovează expansiunea Treg in vitro . Se speră că evaluarea numărului și a funcției Treg va fi încorporată în mod regulat în studiile menite să definească mecanismele de acțiune ale diferitelor modalități de CAM, inclusiv a produselor vegetale naturale. De asemenea, după cum s-a descris mai sus, există și alte tipuri de celule T reglatoare în afară de Treg . Este probabil că diferite modalități CAM ar putea avea un efect diferențiat asupra unor subseturi distincte de celule T reglatoare, astfel încât un produs ar putea avea un efect mai pronunțat asupra Treg, în timp ce celălalt ar putea avea în schimb un efect major asupra celulelor reglatoare de tip Th2 sau Tr1.

6. Anticorpii contribuie la patogeneza artritei autoimune

Studiile efectuate într-un model spontan de artrită autoimună au subliniat importanța anticorpilor în medierea patologiei imune în această boală; patologia este inițiată de celulele T, dar perpetuată ulterior de anticorpi . Studiile efectuate pe modelul CIA la șoareci au demonstrat în mod clar importanța anticorpilor împotriva colagenului de tip II (CII) în procesul bolii . Cu toate acestea, în acest moment nu există prea multe informații despre rolul fiziologic al anticorpilor împotriva hsp65 în AA. Efectul patogenic al anticorpilor anti-Bhsp65 în AA nu a fost exclus în mod oficial. Dimpotrivă, există dovezi din lucrările efectuate de alți cercetători și de noi care indică efectul protector împotriva AA al anticorpilor anti-Bhsp65. Într-un studiu, efectul protector împotriva AA al anticorpilor anti-Bhsp65 a fost atribuit producției de IL-10 de către celulele mononucleare .

În modelul CIA, s-a demonstrat că extractele de rodie de ceai verde , și Taxol suprimă artrita, iar acest efect a fost asociat cu o scădere semnificativă a anticorpilor anti-CII. Un efect similar asupra bolii clinice, a citokinelor proinflamatorii și a IgG2a serice a fost raportat într-un alt studiu asupra CIA în urma tratamentului cu curcumină, o componentă majoră a turmericului . S-a demonstrat, de asemenea, că extractul de turmeric induce protecție împotriva artritei în modelul de artrită indusă de peretele celular streptococic al AR . Într-unul dintre studiile noastre bazate pe modelul AA, am observat că hrănirea șobolanilor Lewis cu extractul polifenolic de ceai verde a dus la o scădere semnificativă a răspunsului anticorpilor la Bhsp65 . Rezultate similare au fost obținute cu un medicament tradițional chinezesc, HLXL, care este un amestec de 11 ierburi diferite . În ambele cazuri, scăderea răspunsului anticorpilor a fost asociată cu o reducere corespunzătoare a severității artritei. Cu toate acestea, nu toate plantele antiartritice testate de noi au provocat o scădere a răspunsului anticorpilor la Bhsp65. Într-un alt studiu, am observat contrariul, deoarece hrănirea șobolanilor Lewis cu Celastrus a dus la un răspuns crescut al anticorpilor anti-Bhsp65, în ciuda unei suprimări semnificative a artritei clinice .

În prezent, nu dispunem de informații suplimentare pentru a clarifica diferențele în ceea ce privește atributele funcționale ale subseturilor de anticorpi care sunt predominant modificate în urma hrănirii cu diferite produse vegetale. Cu toate acestea, propunem că anticorpii anti-Bhsp65 produși în cursul AA la șobolanii Lewis aparțin la două categorii principale, patogene și protectoare . În acest context, sugerăm că diferite plante medicinale vizează subseturi distincte de anticorpi, astfel încât reducerea artritei clinice ar putea implica fie suprimarea anticorpilor patogeni, fie intensificarea anticorpilor protectori, fie ambele. Mai mult, studiile privind modelele de anticorpi folosind un panel de antigene vizate în artrită și în alte boli autoimune ar putea oferi o citire utilă pentru efectul produselor CAM asupra procesului de boală.

7. Reglarea autoimunității prin intermediul echilibrului citokinelor de tip T-Helper (Th1)-/Th2-tip

Citokinele proinflamatorii TNF-α, IL-1β și IL-6 produse de macrofage și alte celule imune sunt de o importanță critică în inițierea și propagarea artritei . Dintre celulele T, celulele Th1 secretă IFN-γ și TNF-α, în timp ce celulele Th2 de contra-reglare secretă IL-4, IL-5, IL-10 și IL-13 . Celulele Th1 sunt implicate în principal în patogeneza anumitor boli autoimune specifice anumitor organe, în timp ce celulele Th2 joacă un rol major în autoimunitatea sistemică. Rolul echilibrului Th1-Th2 în reglarea autoimunității a fost validat prin mai multe studii pe modele animale. Susceptibilitatea sau rezistența la boală și protecția împotriva bolii , precum și ameliorarea bolii la pacienții cu AR a fost asociată cu o modificare a echilibrului de citokine spre tipul Th2. Modificarea echilibrului Th1/Th2 ar putea avea loc fie printr-o scădere a citokinei proinflamatorii (de exemplu, IFN-γ), fie printr-o creștere a citokinei antiinflamatorii (de exemplu, IL-4/IL-10), fie prin ambele .

Într-un studiu asupra CIA, s-a demonstrat că activarea răspunsului Th2 a inhibat producția de IFN-γ, precum și reducerea severității artritei . Alți cercetători au raportat diminuarea CIA cuplată cu suprimarea citokinelor proinflamatorii (de exemplu, TNF-α, IL-1β și IL-6) prin tratamentul șoarecilor cu extracte de ceai verde , rodie sau Plectranthus amboinicus . Un efect similar a fost observat in vitro cu cortexul de Moutan . În 3 studii separate la AA folosind diferite produse vegetale naturale, și anume, Celastrus , ceai verde și HLXL , am observat că fiecare dintre aceste trei produse din plante a indus protecție împotriva AA asociată cu un raport Th1/Th2 modificat. Acest din urmă efect a fost cauzat în principal de o creștere a IL-10, în timp ce IFN-γ a rămas neschimbat. În mod enigmatic, s-a observat, de asemenea, că citokinele Th1 proinflamatorii, cum ar fi IFN-γ și TNF-α, ar putea prezenta roluri duble ca citokine inflamatorii și imunosupresoare . De exemplu, suprimarea inflamației de către IFN-γ a fost observată la AA . Prin urmare, modificările induse de CAM pe bază de plante în ceea ce privește nivelul anumitor citokine cu funcții duale trebuie evaluate cu prudență.

8. Celulele T-Helper 17 (Th17) mediază inflamația și leziunile tisulare în artrită

Celulele Th17 secretă IL-17, care s-a dovedit a fi implicată în bolile inflamatorii și autoimune . Subgrupul Th17 de celule T este distinct de celulele Th1 și Th2, iar diferențierea celulelor Th17 este indusă de expunerea concomitentă la TGF-β și IL-6 . Receptorul orfan gamma-t legat de acidul retinoic (RORγt) este factorul de transcripție necesar pentru diferențierea celulelor Th17. S-a demonstrat că IFN-γ, IL-2, IL-4 și IL-27 inhibă activitatea celulelor Th17, în timp ce IL-21 și IL-23 sunt importante pentru expansiunea clonală și stabilizarea (menținerea) celulelor Th17 . IL-17 a fost implicată în patogeneza bolilor autoimune, inclusiv a artritei . Cantități abundente de IL-17 au fost găsite în lichidul sinovial al pacienților cu AR . Blocarea in vivo a IL-17 prin receptori solubili IL-17 sau prin neutralizarea anticorpilor anti-IL-17 poate atenua în mod semnificativ artrita la rozătoare . Mai mult, s-a constatat că șoarecii deficitari în IL-17 sau în receptorul IL-17 sunt rezistenți la inducerea CIA.

În secțiunea precedentă, am rezumat rezultatele studiilor noastre anterioare care au arătat că o modificare a raportului Th1 la Th2 indusă de produse vegetale naturale a fost asociată cu reducerea severității AA la șobolanii Lewis . În două dintre aceste studii, am testat, de asemenea, răspunsul IL-17. Este important faptul că hrănirea șobolanilor cu ceai verde sau HLXL a dus la o reducere semnificativă a răspunsului IL-17. Astfel, modificările concomitente ale raportului Th1/Th2 și ale răspunsului IL-17 au culminat într-o activitate antiartritică benefică a ceaiului verde și a HLXL.

9. Chemokinele și moleculele de adeziune orchestrează migrarea leucocitelor în organul țintă în artrită

Migrarea limfocitelor, macrofagelor și a altor celule din sânge în articulații este orchestrată de interacțiuni definite mediate de chemokine și molecule de adeziune . Chimiokinele sunt citokine chemoatractive care direcționează migrația leucocitelor din lumenul vaselor de sânge către locul țintă al inflamației de la periferie. Expresia chemokinelor și a receptorilor acestora este influențată de citokine și de alți mediatori inflamatori. Expresia dereglementată a chemokinelor și/sau a receptorilor acestora poate duce la patologie imunitară. Blocarea sau neutralizarea acestor molecule prin intermediul antagoniștilor sau anticorpilor este în curs de explorare pentru tratamentul artritei la modelele experimentale și la pacienții cu AR . Astfel, studiul nivelurilor de expresie a diferitelor chemokine și molecule de adeziune, precum și blocarea acestor biomolecule cu ajutorul unor reactivi adecvați poate servi drept un instrument important pentru definirea mecanismelor de acțiune ale produselor CAM care au activitate antiartritică.

Multe produse pe bază de plante au fost raportate pentru a modula expresia chemokinelor specifice în diferite țesuturi , și multe dintre aceste chemokine sunt relevante pentru traficul de leucocite în articulații în artrită, de asemenea. Într-unul dintre studiile noastre, am raportat o metodă simplă pentru a studia migrația in vivo a leucocitelor radiomarcate in vivo . Am arătat, de asemenea, o asociere clară între cinetica migrației leucocitelor prin articulații și susceptibilitatea la AA . Radiomarcajul poate fi înlocuit cu un colorant fluorescent, după cum este necesar pentru utilizarea viitoare a unor astfel de teste în studiile CAM.

10. Observații finale

Acest articol se concentrează asupra mecanismelor efectoare imunologice celulare și umorale care mediază acțiunea unei mari varietăți de CAM pe bază de plante pentru tratamentul artritei autoimune experimentale. Cu toate acestea, produsele naturale pot contribui la suprimarea inflamației și a proceselor artritice prin modificarea mediatorilor moleculari specifici ai acestor căi. De exemplu, activitatea antiartritică a diferiților compuși (polifenoli din ceai, acid boswellic, Morin etc.) purificați din produse naturale a fost atribuită în parte activității lor antioxidante și acțiunii lor asupra factorului nuclear-kB (NF-kB), ciclooxigenazei-2 (COX-2), 5-lipoxigenazei (5-LOX) și metaloproteinazelor matriciale (MMP) (analizat în ). Prin urmare, studiile viitoare privind produsele pe bază de plante ar beneficia de pe urma includerii unor parametri de testare care să cuprindă aspecte patologice, imunologice, biochimice și de biologie moleculară legate de procesul bolii. În ceea ce privește aspectele imunologice, sperăm să vedem mai multe studii CAM, atât in vitro, cât și in vivo, privind noile citokine (de exemplu, axa IL-17/IL-23) și Treg. În plus, studiul genomicii și proteomicii CAM este reprezentativ pentru mai multe instrumente moderne de cercetare a căror investiție în cercetarea CAM este în curs de desfășurare. Acest lucru, la rândul său, nu numai că ar spori profunzimea și domeniul de aplicare a investigațiilor în domeniul cercetării CAM, dar ar oferi, de asemenea, o interfață în care medicina CAM și medicina convențională ar putea găsi un teren comun pentru a înțelege mecanismele de acțiune ale produselor terapeutice și utilizarea lor practică în beneficiul final al pacienților. Este destul de dificil de prezis cu certitudine care sunt produsele sau compușii naturali care ar putea deveni agenți terapeutici de succes pentru AR. Cu toate acestea, pe baza rezultatelor obținute pe modele animale de AR, precum și pe baza delimitării multiplelor ținte imunologice și moleculare ale produselor din plante indicate, considerăm că polifenolii din ceai, celastrolul, triptolida, curcumina, acizii boswellici și HLXL sunt candidați promițători pentru continuarea studiilor preclinice și clinice în AR.

Recunoștințe

Autorii le mulțumesc lui Hua Yu, Ying-Hua Yang și Steva Komeh-Nkrumah pentru criticile și sugestiile utile, precum și lui Siddaraju Nanjundaiah pentru ajutorul său în realizarea lucrărilor de artă. Această lucrare a fost susținută de Granturile (R01AT004321, P.I.: KDM, și PO1 AT002605, P.I.: BMB) de la Centrul Național pentru Medicină Complementară și Alternativă, National Institutes of Health, Bethesda, MD, SUA.

.