Introducere

Boala cerebrală cu vase mici (SVD) este cea mai frecventă cauză a tulburărilor cognitive vasculare și a demenței. Leziunile de substanță albă (LMS) sunt markerul central al SVD pe imagistica cerebrală, alături de infarctul lacunar, microsângerările și atrofia cerebrală. S-a demonstrat că toate aceste constatări influențează rezultatele clinice și cognitive (Jokinen et al., 2011, 2012; Muller et al., 2011; Poels et al., 2012). Studiul Leukoaraiosis and Disability (LADIS), printre alte studii, a demonstrat că WML sunt legate de declinul cognitiv, afectarea abilităților funcționale, depresia și tulburările de mers și de echilibru (LADIS Study Group, 2011).

Imagistica prin rezonanță magnetică (IRM) a fost metoda standard în evaluarea WML. În ciuda îmbunătățirilor recente semnificative în tehnicile de analiză cantitativă a imaginilor, unul dintre obstacolele majore în IRM este încă rezoluția sa spațială finită, care duce la efecte de volum parțial. Împreună cu zgomotul și neomogenitatea, acesta ridică dificultăți pentru tehnicile de segmentare a creierului. Adesea, este necesară o analiză atentă a granițelor dintre țesuturile sănătoase și cele patologice pentru a delimita amploarea și gravitatea leziunilor, aplicând un „prag de decizie” implicit pentru segmentarea leziunilor. În plus, hiperintensitățile din IRM par să reprezinte doar stadiul final al procesului bolii. Leziuni tisulare mai extinse pot fi asociate cu LML, care nu sunt vizibile la IRM de rutină (Schmidt et al., 2011). Nu există niciun standard pentru a evalua astfel de stadii timpurii ale leziunilor tisulare, deoarece valorile intensității lor nu sunt suficient de distincte de cele ale țesuturilor normale.

Majoritatea metodelor moderne de segmentare se bazează pe informații anterioare, cum ar fi atlasele cerebrale medii (Smith et al., 2004; Ashburner și Friston, 2005; Goebel et al., 2006) sau etichetarea manuală (Wismüller et al., 2004; Lee et al., 2009; Cruz-Barbosa și Vellido, 2011). Recent, a fost propusă o nouă metodă bazată pe date pentru segmentarea țesuturilor, bazată pe o strategie de clusterizare discriminativă (DC), într-o abordare de învățare automată autosupravegheată (Gonçalves et al., 2014). Această metodă reduce la minimum utilizarea informațiilor anterioare și utilizează date RMN multispectrale. Spre deosebire de alte metode, care vizează doar țesuturile sănătoase (Pham și Prince, 1998; Van Leemput et al., 1999; Zhang et al., 2001; Manjón et al., 2010) sau tipuri specifice de leziuni (Van Leemput et al., 2001; Zijdenbos et al., 2002; Styner et al., 2008; Cruz-Barbosa și Vellido, 2011), DC permite studierea unei game largi de tipuri de țesuturi normale și anormale. Un alt atu major al metodei propuse este capacitatea sa de a estima probabilitățile de țesut pentru fiecare voxel, necesare pentru o caracterizare adecvată a evoluției WML. Voxele pot fi clasificate ca conținând o proporție mică (încă prea slabă pentru a fi clar vizibilă), intermediară sau mare de WML. Cei care conțin o proporție mică de leziune sunt, de obicei, în afara „pragului de decizie” al segmentării convenționale și indică o LMS în stadiu incipient.

Studiul de față se concentrează pe observarea modului în care diferitele stadii ale leziunilor sunt legate de performanța cognitivă la un eșantion de subiecți vârstnici cu LMS ușoară până la moderată. Datele utilizate au constat în măsurători RMN colectate într-o perioadă de urmărire de 3 ani și evaluări neuropsihologice anuale în această perioadă. În special, am fost interesați să determinăm dacă chiar și volumele mici și parțiale ale LMS în stadiul cel mai timpuriu, în țesutul cerebral cu aspect normal, sunt capabile să prezică în mod independent declinul cognitiv viitor, suplimentar față de încărcătura LMS evaluată în mod convențional.

Metode

Subiecți și design

Subiecții au fost un subgrup de participanți (n = 78) din trei centre (Amsterdam n = 21, Graz n = 18, Helsinki n = 39) din cadrul studiului LADIS, un studiu multicentric european care investighează impactul WML legat de vârstă în tranziția de la independența funcțională la dizabilitate. Protocolul LADIS și caracteristicile eșantionului au fost raportate în detaliu în altă parte (Pantoni et al., 2005). Pe scurt, 639 de subiecți au fost înrolați în 11 centre în conformitate cu următoarele criterii de includere: (a) vârsta cuprinsă între 65 și 84 de ani, (b) WML ușoară până la severă, conform scalei Fazekas revizuite (Pantoni et al., 2005), (c) nici o afectare sau o afectare minimă a scalei Instrumental Activities of Daily Living (≤ 1 din 8 itemi compromiși) (Lawton și Brody, 1969), și (d) prezența unui informator care poate fi contactat în mod regulat. Criteriile de excludere au fost: (a) boală severă predispusă probabil la abandonarea urmăririi (insuficiență cardiacă, hepatică sau renală, neoplazică sau altă boală sistemică relevantă), (b) boală neurologică severă fără legătură sau tulburare psihiatrică, (c) leucoencefalopatii de origine non-vasculară (imunologică-demielinizantă, metabolică, toxică, infecțioasă), și (d) incapacitatea sau refuzul de a se supune scanării RMN.

Evaluarea inițială a inclus RMN cerebral și evaluări medicale, funcționale și neuropsihologice amănunțite. Evaluările clinice au fost repetate la intervale de 12 luni la trei evaluări ulterioare de urmărire.

Pentru a permite o comparație validă între subiecți/centre, secvențele RMN obținute în fiecare centru trebuiau să fie aceleași, iar fiecare pacient trebuia să aibă la dispoziție trei secvențe, fără artefacte majore. Cei 78 de subiecți incluși în acest studiu nu au fost diferiți de cohorta LADIS completă în ceea ce privește vârsta, sexul, scorul inițial al Mini-Mental State Examination (MMSE) sau volumul WML, dar au avut un nivel de educație semnificativ mai ridicat (9,3 vs. 11,7 ani; t = -4,6, p < 0,001).

Studiul a fost aprobat de către comitetele de etică ale fiecărui centru participant la studiul LADIS (LADIS Study Group, 2011). Toți subiecții au primit și au semnat un consimțământ scris în cunoștință de cauză. Colaboratorii studiului LADIS sunt enumerați în Anexa II.

Achiziția RMN și evaluarea volumului standard

Toate scanările RMN axiale utilizate au fost achiziționate cu 1.5T, urmând același protocol în fiecare centru, inclusiv imagini cu transfer de magnetizare (TE = 10-14 ms, TR = 740-780 ms), imagini cu ecou de spin rapid ponderat T2 (TE = 100-120 ms, TR = 4000-6000 ms) și imagini FLAIR (fluid attenuated inversion recovery) (TE = 100-140 ms, TR = 6000-10000 ms, TI = 2000-2400 ms). Toate secvențele au avut o dimensiune a voxelului de 1 × 1 × 5-7,5 mm3, FOV = 250 și un decalaj între felii de 0,5 mm.

Amploarea hiperintensităților pe regiunile de substanță albă, inclusiv regiunea infratentorială, a fost evaluată pe imaginile FLAIR axiale cu o analiză volumetrică semi-automată (VFLAIR) folosind o stație de lucru Sparc 5 (SUN) (van Straaten et al., 2006). Leziunile au fost marcate și granițele au fost stabilite pe fiecare felie cu ajutorul pragului local (software de dezvoltare proprie Show_Images, versiunea 3.6.1). Nu s-a făcut nicio distincție între hiperintensitățile subcorticale și cele periventriculare. Zonele de hiperintensitate pe imaginile ponderate în T2 din jurul infarcțiunilor și lacunelor nu au fost luate în considerare. Numărul de lacune a fost înregistrat în substanța albă și în substanța cenușie profundă, utilizând o combinație de imagini FLAIR, imagini FLAIR, imagini de gradient-eco cu achiziție rapidă de magnetizare pregătită și T2 pentru a distinge lacunele de spațiile perivasculare și de microsângerări (Gouw et al., 2008). În plus, atrofia cerebrală a fost evaluată în conformitate cu o scală de evaluare bazată pe un șablon pe imagini FLAIR, separat pe regiunile corticale și subcorticale (Jokinen et al., 2012).

Preprocesarea imaginilor

Pentru a garanta că informația multispectrală conținută în fiecare voxel provine exact din aceeași locație la fiecare subiect, s-a aplicat înregistrarea intra-pacient pentru toate secvențele disponibile, utilizând setul de instrumente SPM5 (Friston, 2003) și aplicând o transformare afină cu imaginea cu cea mai mică rezoluție, de obicei FLAIR, ca șablon. Mai mult, voxele de țesut extra-meningeal au fost mascate, utilizând o metodă automată standard (BET2) (Smith et al., 2004).

Discriminative Clustering Tissue Segmentation

Progresele recente în tehnicile de învățare automată au arătat rezultate competitive în segmentarea țesuturilor, depășind adesea precizia obținută prin metodele clasice de creștere a regiunilor sau bazate pe prag (Styner et al., 2008). În special, în comparație cu delimitarea manuală, acestea sunt mai robuste și mai puțin subiective. Metoda de segmentare a țesuturilor utilizată în acest studiu a fost o astfel de tehnică de învățare automată, bazată pe o metodologie autosupravegheată orientată pe date, înrădăcinată pe o strategie DC (Gonçalves et al., 2014). Similar cu algoritmii de grupare nesupravegheați, cum ar fi vecinii k-nearest, DC grupează datele de intrare în funcție de informațiile lor multidimensionale de distribuție a nivelului de gri. În studiul actual, aceste distribuții au fost tridimensionale, care corespund numărului total de secvențe utilizate. Principalul atu al DC este capacitatea sa de a utiliza un set mic de informații etichetate pentru a sprijini atribuirea grupării. Această caracteristică conduce la o îmbunătățire clară a rezultatelor segmentării, dincolo de tehnicile tradiționale de grupare (Gonçalves et al., 2014).

Obiectivul general al DC poate fi apoi rezumat la împărțirea spațiului de date în regiuni grupate cu distribuții mai degrabă uniforme în ansamblu și cu informații de etichetare coerente pentru toți voxelele care aparțin fiecărui grup. O explicație mai detaliată este prezentată în Anexa I, descrierea matematică completă fiind prezentată în Gonçalves et al. (2014).

Parțial Volume Estimation

DC oferă probabilitatea de apartenență a fiecărui voxel la toate clasele de țesuturi, permițând estimarea informațiilor privind volumul parțial. Deoarece am intenționat să ne concentrăm studiul asupra voxelelor lezate, le-am analizat doar pe cele în care proporția de țesut lezat prezent este relevantă.

În acest studiu, au fost identificate trei categorii diferite de leziuni, ceea ce a condus la o cantitate corespunzătoare de estimare a volumului: volumul voxelelor care au o probabilitate MARE (VDC100), INTERMEDIARĂ (VDC66) sau MICI (VDC33) de a fi lezate. VDC100 și VDC66 sunt volumele în care țesutul principal din voxele din acestea, are o probabilitate de a fi leziune de >66% și, respectiv, < 66%. Deoarece ambele volume VDC100 și VDC66 conțin o majoritate de țesut lezional, VFLAIR1 poate fi aproximat prin sumă: VFLAIR≈VDCHARD2 ≥ VDC100 + VDC66. Prin urmare, folosind DC, cea mai bună estimare posibilă a volumului de leziune vizibilă este obținută prin VDCHARD. Ultima categorie, VDC33, corespunde volumului de voxeli în care leziunea este al doilea tip de țesut cel mai probabil, cu probabilități ≥ 33%. Rețineți că, acest volum nu este considerat ca leziune în metodele normale de segmentare, cum ar fi cea care estimează VFLAIR, deoarece leziunea nu este niciodată principalul tip de țesut în acestea.

Capacitatea prezentei metode de segmentare de a detecta leziunile în stadiu incipient a fost verificată într-un subgrup de pacienți (n = 19) cu date RMN de urmărire, c.f. Materiale Suplimentare: Anexa I). Acolo arătăm că volumele parțiale mici ale WML indică posibilele locații viitoare ale leziunilor complet dezvoltate.

Evaluare neuropsihologică

Bateria de teste cognitive a studiului LADIS a inclus MMSE (Folstein et al., 1975), Scala de evaluare a demenței vasculare – subscala cognitivă (VADAS) (Ferris, 2003), testul Stroop (MacLeod, 1991) și testul de realizare a traseelor (Reitan, 1958). În scopurile prezente, am folosit scorurile totale MMSE și VADAS ca măsuri globale ale funcției cognitive. În plus, au fost constituite trei măsuri compuse, robuste din punct de vedere psihometric, pentru evaluarea domeniilor cognitive specifice, utilizând scorurile standard medii ale subtestelor individuale, așa cum a fost descris anterior (Moleiro et al., 2013): (1) viteza și controlul motor = scoruri z (traseu de realizare a traseului A + labirint + anularea cifrelor)/3; (2) funcții executive = scoruri z de /4; și (3) memorie = scoruri z (reamintire imediată a cuvintelor + reamintire întârziată + recunoaștere a cuvintelor + intervalul cifrelor)/4.

Procentul de valori lipsă în variabilele testelor neuropsihologice a variat între 0 și 6,4% la momentul inițial și între 24,4 și 32,1% la ultima evaluare de urmărire. Această pierdere de date s-a datorat decesului subiecților (n = 2), renunțării la evaluările neuropsihologice de urmărire (ultima vizită din ultimul an, n = 17) sau incapacității de a completa întreaga baterie de teste (n = 6).

Analiză statistică

Analizele predictorilor performanței cognitive longitudinale au fost analizate cu ajutorul modelelor mixte liniare (estimare cu verosimilitate maximă restrânsă), care sunt capabile să facă față valorilor lipsă și structurilor complexe de covarianță. Anul de evaluare (de referință, 1, 2 și 3) a fost utilizat ca variabilă în cadrul subiectului și a fost adoptată o structură de covarianță nestructurată. Scorurile testelor cognitive au fost stabilite ca variabile dependente. Volumele leziunilor parțiale (VDC33, VDC66 și VDC100) au fost testate ca predictori, unul câte unul. În toate modelele, vârsta, sexul și anii de educație au fost utilizate ca și covariate. Modelele au fost repetate prin adăugarea VFLAIR ca o altă covariantă, pentru a afla valoarea predictivă a măsurătorilor volumelor parțiale incrementală față de cea a volumului WML evaluat în mod convențional. În mod similar, centrul de studiu a fost adăugat ca un potențial factor de confuzie, dar, deoarece nu a avut un efect esențial asupra rezultatelor, a fost omis din analizele finale. Din cauza distribuțiilor înclinate care ar putea compromite ipoteza de linearitate a modelelor de amestec, transformarea logaritmică a fost aplicată tuturor celor trei măsurători de volum parțial și VFLAIR. Rezultatele au fost analizate cu modulul mixt IBM SPSS Statistics 22. Semnificația statistică a fost stabilită la p < 0,05 pentru toate analizele.

Rezultate

Caracteristicile subiecților

Caracteristicile subiecților la momentul inițial sunt prezentate în tabelul 1. Conform scalei Fazekas revizuite, 28 (35,9%) subiecți au avut LMS ușoară, 26 (33,3%) moderată și 24 (30,8%) severă.

Volumele WML parțiale și alte constatări IRM

Tabelul 1 prezintă volumele obținute prin metoda de segmentare convențională, volumele leziunilor parțiale estimate prin DC și coeficientul de similaritate Dice care compară ambele metode de segmentare. Figura 1 prezintă o comparație între imaginea FLAIR originală (1A), volumul de hiperintensitate estimat în mod convențional, VFLAIR (1B), și rezultatele obținute pentru volumele parțiale ale leziunii WML VDC100 (1C), VDC66 (1D) și VDC33 (1E). În cadrele 1F-1J sunt prezentate imaginile corespunzătoare în zona cu zoom denotată de dreptunghiul alb din cadrul 1A. În cadrele 1H-J se poate observa evoluția în jurul focarelor de leziune, de la complet umflat în centru la stadiul intermediar și o proporție mică de leziune la margini. Rețineți că voxele clasificate ca VDC33 nu sunt incluse în VFLAIR, dar sunt indicative pentru posibilele locații ale unor leziuni viitoare. Figura 2 prezintă constatări similare la un nivel mai înalt, la nivelul centrum semiovale. Procedura de segmentare DC a utilizat trei secvențe diferite (FLAIR, T2, T1). Aici, doar FLAIR este prezentat în scop ilustrativ.

Pentru întregul set de date utilizat, cele trei măsuri parțiale ale volumului WML s-au corelat semnificativ între ele: VDC33*VDC66 r = 0,87; VDC33*VDC100 r = 0,47; VDC66*VDC100 r = 0,47 (p < 0,001). De asemenea, acestea s-au corelat semnificativ cu VFLAIR: VDC33 r = 0,26 (p = 0,024), VDC66 r = 0,26 (p = 0,023) și, respectiv, VDC100 r = 0,87 (p < 0,001). Cu toate acestea, măsurile nu au fost asociate în mod semnificativ cu prezența infarctelor lacunare (nu/puține/multe) sau cu scorul de atrofie cerebrală globală (corticală și subcorticală) (p > 0,05).

Figura 3 identifică segmentările comune și disparate între segmentarea convențională (VFLAIR), și DC (VDCHARD) pentru subiectul din figura 1. Există o suprapunere clară între cele două segmentații, după cum arată numărul mare de pixeli verzi. Pentru subiectul prezentat în această figură, există o mică diferență între VFLAIR și VDCHARD.

Estimarea clasificării complete a țesuturilor unui subiect, utilizând DC pe un PC cu procesor Intel® Core™ i5-4590 CPU@ 3,30 GHz cu 16 GB de RAM, a durat aproximativ 25 min. Estimarea etichetelor, pe calculatorul respectiv, a durat aproximativ 70 min. O îmbunătățire a acestei din urmă estimări ar trebui să eficientizeze semnificativ procedura.

Volumele WML parțiale ca predictori ai performanței cognitive

Relațiile dintre volumele WML parțiale și performanța cognitivă longitudinală sunt rezumate în tabelul 2. Modelele mixte liniare ajustate pentru vârstă, sex și educație au arătat asocieri negative semnificative între VDC33 și scorul compus pentru funcțiile executive. În primul rând, VDC33 a fost asociat cu un efect principal semnificativ asupra nivelului general al performanțelor executive (scoruri în medie pe toate cele patru evaluări temporale). În al doilea rând, interacțiunea dintre VDC33 și timp (anul de evaluare) a indicat o valoare predictivă semnificativă a VDC33 asupra modificării performanței executive pe parcursul celor 3 ani de urmărire. În mod specific, o încărcătură mai mare a VDC33 a fost legată de o performanță mai slabă la momentul inițial și de un declin mai accentuat al funcțiilor executive la fiecare an de evaluare ulterior. După ajustarea suplimentară pentru VFLAIR, aceste rezultate au rămas neschimbate. Mai mult, a existat o asociere slabă la nivel de bază între VDC33 și scorul total VADAS, dar acest rezultat nu a mai fost semnificativ după controlul pentru VFLAIR. VDC33 nu a avut efecte principale semnificative sau interacțiuni cu timpul în MMSE, VADAS, viteza de procesare sau funcțiile de memorie.

VDC66 a fost legată de efecte principale semnificative care indică un nivel general mai slab de performanță în VADAS și funcțiile executive. Interacțiunea dintre VDC66 și timp a fost semnificativă doar pentru viteza de procesare. Inspectarea rezultatelor la punctele de timp individuale a arătat o asociere semnificativă la momentul inițial (VADAS, funcții executive), precum și o schimbare longitudinală până la primul (VADAS, funcții executive), al doilea (MMSE, funcții executive) și al treilea (funcții executive) an de urmărire. Controlul pentru VFLAIR a avut un efect minim asupra acestor rezultate (Tabelul 2).

În cele din urmă, VDC100 a fost asociat cu efecte principale semnificative în toate scorurile neuropsihologice. Interacțiunile VDC100* timp au indicat o relație semnificativă cu schimbarea în timpul urmăririi în patru din cele cinci măsuri cognitive. În acest stadiu, leziunile au fost asociate în mod sistematic cu performanța cognitivă deja la momentul inițial. Mai mult, un declin mai accentuat al performanțelor a fost evident de la prima până la ultima evaluare de urmărire, cu unele variații în diferite măsuri cognitive. Cele mai multe dintre aceste rezultate au rămas chiar și după controlul suplimentar pentru VFLAIR, în ciuda corelației sale ridicate cu VDC100 (Tabelul 2).

În ciuda VDC33 și VDC66, VFLAIR a rămas un predictor semnificativ asupra performanței generale pe parcursul perioadei de urmărire în VADAS și funcțiile executive. Cu toate acestea, VFLAIR nu a avut o valoare predictivă independentă incrementală față de cea a VDC100 pe niciuna dintre măsurile cognitive.

Discuție

Acest studiu a examinat impactul cognitiv longitudinal al LMS parțiale, de la cele mai slabe modificări în materia albă cu aspect normal până la leziunile complet dezvoltate. Investigația a utilizat o nouă metodă de segmentare a țesuturilor RMN multispectrală autosupervizată bazată pe DC (Gonçalves et al., 2014) și evaluări neuropsihologice repetate anual în cadrul unui follow-up de 3 ani. Au fost identificate diferite tipuri de țesuturi utilizând simultan toate secvențele IRM disponibile. WML a fost apoi clasificată în funcție de volumele parțiale ca fiind o leziune mică, intermediară și completă.

Dincolo de segmentarea manuală convențională a țesuturilor, în care decizia se bazează pe un prag implicit al nivelului de gri, metoda propusă oferă acces la informații „sub prag” în ceea ce privește leziunile. Acest lucru permite o mai bună evaluare a progresiei leziunii (informații calitative), precum și a volumetriei subvoxelului (informații cantitative). Există și alte metode care oferă informații despre proporțiile țesuturilor (Van Leemput et al., 2003; Manjón et al., 2010). Cu toate acestea, ele utilizează anumite priorități care le fac nepotrivite pentru detectarea WML, cum ar fi ipoteza că un voxel nu poate conține mai mult de două tipuri de țesut.

Concluzia principală a studiului de față a fost că chiar și cel mai mic volum parțial al WML, VDC33, a fost asociat în mod semnificativ cu o performanță executivă mai slabă deja la momentul inițial și a prezis declinul viitor al funcțiilor executive pe parcursul celor 3 ani de urmărire. Acest efect a fost independent de factorii demografici și, în special, și de volumul de hiperintensitate evaluat în mod convențional pe imaginile FLAIR. Într-un subgrup de subiecți, am arătat, în plus, că VDC33 reprezintă probabil cele mai timpurii modificări ale materiei albe cu aspect normal, deoarece detectarea lor, la momentul inițial, a indicat viitoarele localizări ale leziunilor complet dezvoltate după urmărire (Anexa I).

Leziunile din stadiul intermediar, VDC66, au fost asociate în mod independent cu un declin cognitiv mai extins, inclusiv modificări ale vitezei de procesare și ale funcțiilor executive, precum și ale funcțiilor cognitive globale. Mai mult, leziunile complete, VDC100, au fost legate de efecte și mai pronunțate care se răspândesc în toate domeniile cognitive evaluate, atât la momentul inițial, cât și în timpul urmăririi. Nu este surprinzător faptul că VDC100 este un predictor puternic al declinului cognitiv. Deoarece VDC100 a fost puternic corelat cu VFLAIR, care a demonstrat anterior o asociere puternică cu schimbarea cognitivă (Jokinen et al., 2011; Kooistra et al., 2014), ar trebui să dețină o putere de predicție destul de similară.

Rezultatul nou și cel mai important al prezentei cercetări este că volumul leziunilor detectate sub pragul de decizie permite deja predicția anumitor scoruri cognitive. Primele semne de declin cognitiv au fost găsite în mod specific în funcțiile executive, despre care se presupune că se bazează în mod esențial pe integritatea conexiunilor prefrontal-subcorticale ale materiei albe (O’sullivan et al., 2001), Funcțiile executive includ procese de control cognitiv, cum ar fi flexibilitatea mentală, inhibiția și planificarea legate de un comportament complex orientat spre scopuri. Aceste funcții sunt cruciale pentru abilitățile funcționale ale unui individ în viața de zi cu zi (Tomaszewski Farias et al., 2009).

Rezultatele prezentate în acest articol susțin ipoteza că hiperintensitățile WML reprezintă doar „un vârf al icebergului”, în timp ce, de fapt, afectarea substanței albe în SVD evoluează ca un proces gradual care afectează zone mai largi ale creierului (Schmidt et al., 2011; Maillard et al., 2013). Studiile de imagistică de difuzie au arătat că modificările microstructurale subtile, chiar și în țesutul cerebral cu aparență normală, sunt legate de afectarea cognitivă și prezic rezultate cognitive și clinice slabe în urma urmăririi (Schmidt et al., 2010; Jokinen et al., 2013). Integritatea microstructurală este deosebit de redusă în apropierea WML, după cum arată anizotropia fracționată (Maillard et al., 2011). Acest fenomen numit „penumbra WMH” poate fi legat de volumele WML parțiale în stadiu incipient observate în studiul nostru. Cu toate acestea, începuturile timpurii ale leziunii pot apărea, de asemenea, la o anumită distanță de WML complet dezvoltat, așa cum este ilustrat în detaliu în Anexa I. Din cunoștințele noastre, relația dintre aceste modificări focale subliminale și rezultatul cognitiv nu a mai fost demonstrată înainte.

Eșantionul de față este format dintr-un grup mixt de subiecți mai în vârstă, stratificat în mod egal la toate gradele de severitate ale WML, de la ușoară la severă. Participanții au fost recrutați în diferite medii, pe baza unor motive variate de trimitere, reprezentând diversitatea pacienților cu LMS întâlniți în practica clinică (LADIS Study Group, 2011). Această eterogenitate a subiecților ar putea, totuși, să ascundă cele mai subtile efecte dintre rezultatele imagistice și declinul cognitiv. În mod tipic pentru studiile longitudinale privind îmbătrânirea și bolile cerebrovasculare, unele date au fost pierdute din cauza abandonului subiecților de la urmărire sau a incapacității de a finaliza toate evaluările.

Ca o limitare, protocolul imagistic LADIS nu a fost conceput inițial pentru prezenta metodă de segmentare cantitativă, astfel încât a putut fi utilizată doar o parte din datele imagistice originale. În plus, zgomotul de imagine, rezoluția și artefactele de mișcare sunt toți factori care pot influența rezultatul unui studiu multicentric precum cel prezentat aici. Acest lucru este valabil mai ales atunci când avem de-a face cu efecte de volum parțial. În ciuda acestor limitări și după corectarea unora dintre factorii de confuzie menționați mai sus, am reușit să detectăm indicii subtile de progresie a leziunilor, pe baza voxelelor cu o probabilitate mică de a fi leziuni.

Pentru a îmbunătăți fiabilitatea rezultatelor prezentate în acest manuscris, ar fi putut fi luată în considerare o cohortă mai mare. Din cauza preocupărilor legate de consecvența între centre și a schimbărilor în configurațiile de imagistică în momente diferite, ar trebui utilizată o politică mai strictă în ceea ce privește secvențele IRM utilizate.

Printre punctele forte ale acestui studiu se numără o metodă nouă, robustă, autosupravegheată și bazată pe date de analiză a imaginilor, care permite identificarea tipurilor de țesut și cuantificarea modificărilor patologice ale creierului, într-un stadiu foarte timpuriu, în care evaluarea IRM convențională nu ar fi utilă. Studiul beneficiază, de asemenea, de evaluări neuropsihologice detaliate, efectuate la intervale anuale, în cadrul unei urmăriri de 3 ani.

În concluzie, modificările timpurii ale substanței albe cu aspect normal oferă deja un indiciu al deteriorării progresive și al rezultatelor cognitive slabe. În acest stadiu, funcțiile executive sunt afectate în primul rând, dar efectul dăunător asupra cogniției devine mai global atunci când modificările se transformă treptat în LMS cu drepturi depline, în cele din urmă detectabile și la segmentarea tisulară RMN convențională. Aceste rezultate afirmă metoda de segmentare tisulară IRM multispectrală propusă ca fiind un instrument promițător, având o valoare adițională în recunoașterea riscului de SVD și a declinului cognitiv progresiv semnificativ din punct de vedere clinic.

Contribuții ale autorilor

Toți autorii au făcut revizuiri critice ale manuscrisului pentru conținut intelectual important. În plus, activitatea cea mai centrală a fiecărui autor pentru acest studiu a fost următoarea: HJ; Cercetător responsabil și autor corespondent, proiectarea și conceptualizarea studiului, achiziția datelor neuropsihologice și clinice, analiza statistică și interpretarea, redactarea și finalizarea manuscrisului. NG; Cercetător responsabil, proiectarea și conceptualizarea studiului, dezvoltarea metodei de segmentare RMN, analiza datelor RMN, redactarea și finalizarea manuscrisului. RV; Dezvoltarea metodei de segmentare RMN, analiza datelor RMN, proiectarea și conceptualizarea studiului. JL; Expertiza în analiza și interpretarea statistică. FF; Proiectarea studiului LADIS, responsabil pentru metodele RMN. RS; Proiectarea studiului LADIS, responsabil pentru metodele RMN. FB; Proiectarea studiului LADIS, responsabil pentru metodele RMN. SM; Construirea bateriei de teste neuropsihologice, achiziția datelor neuropsihologice și clinice. AV; Achiziționarea datelor neuropsihologice și clinice. DI; Coordonator al studiului, membru al comitetului director LADIS, conceperea studiului LADIS. LP; Coordonarea și proiectarea studiului LADIS. TE; Membru al comitetului director LADIS, proiectarea studiului LADIS, conceptualizarea și proiectarea studiului. HJ și NG au contribuit în mod egal la această lucrare.

Declarație privind conflictul de interese

Autorii declară că cercetarea a fost efectuată în absența oricăror relații comerciale sau financiare care ar putea fi interpretate ca un potențial conflict de interese.

Recunoștințe

Studiul Leukoaraiosis and Disability Study a fost susținut de Uniunea Europeană (grant QLRT-2000-00446). Activitatea lui HJ a fost susținută de granturi de la Institutul de Cercetare Clinică și de la Fondul de Cercetare Medicală al Spitalului Central Universitar din Helsinki, precum și de Fundația Ella și Georg Ehrnrooth. NG a fost finanțat prin grantul cu numărul SFRH/BD/36178/2007 de la Fundação para a Ciência e Tecnologia.

Material suplimentar

Materialul suplimentar pentru acest articol poate fi găsit online la adresa: https://www.frontiersin.org/article/10.3389/fnins.2015.00455

Abbreviations

DC, discriminative clustering; FLAIR, fluid-attenuated inversion recovery; LADIS, Leukoaraiosis and Disability Study; MMSE, Mini-Mental State Examination; MRI, magnetic resonance imaging; SVD, small vessel disease; VADAS, Vascular Dementia Assessment Scale-Cognitive Subscale; VDC33, volumul de voxeli care conțin o proporție mică de leziune; VDC66, volumul de voxeli care conțin o proporție intermediară de leziune; VDC100, volumul de voxeli care conțin o proporție completă de leziune; VDCHARD = VDC100 + VDC66; VFLAIR, volumul WML măsurat cu o analiză convențională semi-automată pe imagini FLAIR; WML, leziune de substanță albă.

Notele de subsol

.