Este contraindicată utilizarea concomitentă a următoarelor alte medicamente:

Cisapridă: Au fost raportate evenimente cardiace, inclusiv torsade de pointes, la pacienții la care s-a administrat în mod concomitent fluconazol și cisapridă. Un studiu controlat a constatat că administrarea concomitentă de fluconazol 200 mg o dată pe zi și cisapridă 20 mg de patru ori pe zi a determinat o creștere semnificativă a nivelurilor plasmatice de cisapridă și o prelungire a intervalului QT. Tratamentul concomitent cu fluconazol și cisapridă este contraindicat (vezi pct. 4.3).

Terfenadină: Din cauza apariției unor disritmii cardiace grave secundare prelungirii intervalului QTc la pacienții care primesc antifungice azolice împreună cu terfenadină, au fost efectuate studii de interacțiune. Un studiu la o doză zilnică de 200 mg de fluconazol nu a reușit să demonstreze o prelungire a intervalului QTc. Un alt studiu la o doză zilnică de 400 mg și 800 mg de fluconazol a demonstrat că fluconazolul administrat în doze de 400 mg pe zi sau mai mari crește semnificativ nivelurile plasmatice ale terfenadinei atunci când este administrat concomitent. Utilizarea combinată a fluconazolului în doze de 400 mg sau mai mari cu terfenadină este contraindicată (vezi pct. 4.3). Administrarea concomitentă a fluconazolului la doze mai mici de 400mg pe zi cu terfenadină trebuie monitorizată cu atenție.

Astemizol: Administrarea concomitentă de fluconazol cu astemizol poate scădea clearance-ul astemizolului. Concentrațiile plasmatice crescute de astemizol care rezultă pot duce la prelungirea QT și la apariții rare de torsade de pointes. Administrarea concomitentă de fluconazol și astemizol este contraindicată (vezi pct. 4.3).

Pimozidă: Deși nu a fost studiat in vitro sau in vivo, administrarea concomitentă de fluconazol cu pimozidă poate avea ca rezultat inhibarea metabolismului pimozidei. Creșterea concentrațiilor plasmatice de pimozidă poate duce la prelungirea QT și la apariții rare de torsade de pointes. Administrarea concomitentă de fluconazol și pimozidă este contraindicată (vezi pct. 4.3).

Quinidină: Deși nu a fost studiat in vitro sau in vivo, administrarea concomitentă de fluconazol cu chinidină poate avea ca rezultat inhibarea metabolismului chinidinei. Utilizarea chinidinei a fost asociată cu prelungirea QT și apariții rare de torsade de pointes. Administrarea concomitentă de fluconazol și chinidină este contraindicată (vezi pct. 4.3).

Eritromicină: Utilizarea concomitentă de fluconazol și eritromicină are potențialul de a crește riscul de cardiotoxicitate (interval QT prelungit, torsade de pointes) și, în consecință, de moarte cardiacă subită. Administrarea concomitentă de fluconazol și eritromicină este contraindicată (vezi pct. 4.3).

Nu se poate recomanda utilizarea concomitentă a următoarelor alte medicamente:

Halofantrina: Fluconazolul poate crește concentrația plasmatică a halofantrinei datorită unui efect inhibitor asupra CYP3A4. Utilizarea concomitentă de Fluconazol și halofantrină are potențialul de a crește riscul de cardiotoxicitate (interval QT prelungit, torsade de pointes) și, în consecință, de moarte cardiacă subită. Această asociere trebuie evitată (vezi pct. 4.4).

Utilizare concomitentă care trebuie utilizată cu prudență:

Amiodaronă: administrarea concomitentă de fluconazol cu amiodaronă poate crește prelungirea QT. Prin urmare, trebuie manifestată prudență atunci când ambele medicamente sunt combinate, în special cu doze mari de fluconazol (800 mg).

Utilizarea concomitentă a următoarelor alte medicamente conduce la precauții și ajustări ale dozei:

Efectul altor medicamente asupra fluconazolului

Hidroclorotiazidă: Într-un studiu de interacțiune farmacocinetică, administrarea concomitentă de hidroclorotiazidă în doze multiple la voluntari sănătoși care primeau fluconazol a crescut concentrațiile plasmatice ale fluconazolului cu 40%. Un efect de această magnitudine nu ar trebui să necesite o modificare a schemei de administrare a dozelor de fluconazol la subiecții care primesc concomitent diuretice.

Rifampicină: Administrarea concomitentă de fluconazol și rifampicină a dus la o scădere cu 25% a ASC și la un timp de înjumătățire cu 20% mai scurt al fluconazolului. La pacienții cărora li se administrează concomitent rifampicină, trebuie luată în considerare o creștere a dozei de fluconazol.

Studiile de interacțiune au arătat că atunci când fluconazolul administrat pe cale orală este coadministrat cu alimente, cimetidină, antiacide sau după iradierea corporală totală pentru transplantul de măduvă osoasă, nu apare o afectare semnificativă din punct de vedere clinic a absorbției fluconazolului.

Efectul fluconazolului asupra altor medicamente

Fluconazolul este un inhibitor moderat al izoenzimei 2C9 a citocromului P450 (CYP) și un inhibitor moderat al CYP3A4. Fluconazolul este, de asemenea, un inhibitor puternic al izoenzimei CYP2C19. în plus față de interacțiunile observate/documentate menționate mai jos, există riscul de creștere a concentrației plasmatice a altor compuși metabolizați de CYP2C9, CYP2C19 și CYP3A4 administrați împreună cu fluconazol. Prin urmare, trebuie să se manifeste prudență la utilizarea acestor combinații și pacienții trebuie monitorizați cu atenție. Efectul inhibitor enzimatic al fluconazolului persistă 4-5 zile după întreruperea tratamentului cu fluconazol datorită timpului de înjumătățire lung al fluconazolului (vezi pct. 4.3)

Alfentanil: Un studiu a observat o reducere a clearance-ului și a volumului de distribuție, precum și o prelungire a T½ al alfentanilului în urma tratamentului concomitent cu fluconazol. În timpul tratamentului concomitent cu fluconazol (400 mg) și alfentanil intravenos (20 μg/kg) la voluntari sănătoși, ASC 10 a alfentanilului a crescut de 2 ori. Un posibil mecanism de acțiune este inhibarea de către fluconazol a CYP3A4.

Poate fi necesară ajustarea dozei de alfentanil.

Amitriptilină, nortriptilină: Fluconazolul crește efectul amitriptilinei și nortriptilinei. 5- nortriptilina și/sau S-amitriptilina pot fi măsurate la inițierea tratamentului asociat și după o săptămână. Doza de amitriptilină/nortriptilină trebuie ajustată, dacă este necesar.

Amfotericină B: Administrarea concomitentă de fluconazol și amfotericină B la șoareci normali și imunodeprimați infectați a arătat următoarele rezultate: un mic efect antifungic aditiv în infecția sistemică cu C. albicans, nici o interacțiune în infecția intracraniană cu Cryptococcus neoformans și antagonism al celor două medicamente în infecția sistemică cu A.fumigatus. Semnificația clinică a rezultatelor obținute în aceste studii este necunoscută.

Anticoagulante: În experiența ulterioară introducerii pe piață, ca și în cazul altor antifungice azolice, au fost raportate evenimente hemoragice (echimoze, epistaxis, hemoragii gastrointestinale, hematurie și melenă), în asociere cu creșteri ale timpului de protrombină la pacienții care primesc fluconazol concomitent cu warfarină. În timpul tratamentului concomitent cu fluconazol și warfarină, timpul de protrombină a fost prelungit de până la 2 ori, probabil datorită unei inhibiții a metabolismului warfarinei prin CYP2C9.

La pacienții care primesc anticoagulante de tip cumarină sau indanedionă concomitent cu fluconazol, timpul de protrombină trebuie monitorizat cu atenție. Poate fi necesară ajustarea dozei anticoagulantului.

Benzodiazepine (cu acțiune scurtă), de exemplu midazolam, triazolam: În urma administrării orale de midazolam, fluconazolul a determinat creșteri substanțiale ale concentrațiilor de midazolam și ale efectelor psihomotorii. Administrarea concomitentă de fluconazol 200 mg și midazolam 7,5 mg pe cale orală a crescut ASC și timpul de înjumătățire a midazolamului de 3,7 ori și, respectiv, de 2,2 ori. Administrarea concomitentă de fluconazol 200 mg zilnic cu triazolam 0,25 mg pe cale orală a crescut ASC și timpul de înjumătățire a triazolamului de 4,4 ori și, respectiv, de 2,3 ori. Efecte potențate și prelungite ale triazolamului au fost observate la tratamentul concomitent cu fluconazol. Dacă este necesar un tratament concomitent cu benzodiazepine la pacienții tratați cu fluconazol, trebuie luată în considerare scăderea dozei de benzodiazepină, iar pacienții trebuie monitorizați în mod corespunzător.

Carbamazepină: Fluconazolul inhibă metabolismul carbamazepinei și a fost observată o creștere a carbamazepinei serice de 30%. Există un risc de apariție a toxicității carbamazepinei. Poate fi necesară ajustarea dozei de carbamazepină în funcție de măsurătorile de concentrație/efect.

Blocante ale canalelor de calciu: Antagoniștii canalelor de calciu cu anumite dihidropiridine (nifedipină, isradipină, amlodipină, verapamil și felodipină) sunt metabolizați de CYP3A4. Fluconazolul are potențialul de a crește expunerea sistemică a antagoniștilor canalelor de calciu. Se recomandă monitorizarea frecventă a evenimentelor adverse.

Celecoxib: În timpul tratamentului concomitent cu fluconazol (200 mg pe zi) și celecoxib (200 mg), Cmax și ASC ale celecoxibului au crescut cu 68% și, respectiv, 134%. Jumătate din doza de celecoxib poate fi necesară atunci când este combinat cu fluconazol.

Ciclofosfamidă: tratamentul combinat cu ciclofosfamidă și fluconazol determină o creștere a bilirubinei serice și a creatininei serice. Combinația poate fi utilizată cu luarea în considerare sporită a riscului de creștere a bilirubinei serice și a creatininei serice.

Fentanil: A fost raportat un caz fatal de posibilă interacțiune fentanil fluconazol. Autorul a apreciat că pacientul a murit din cauza intoxicației cu fentanil. Mai mult, într-un studiu randomizat încrucișat cu doisprezece voluntari sănătoși s-a demonstrat că fluconazolul a întârziat semnificativ eliminarea fentanilului.

Concentrația crescută de fentanil poate duce la depresie respiratorie. Pacienții trebuie monitorizați îndeaproape pentru riscul potențial de depresie respiratorie. Poate fi necesară ajustarea dozei de fentanil.

Inhibitori ai HMG-CoA reductazei: Riscul de miopatie și rabdomioliză crește atunci când fluconazolul este coadministrat cu inhibitori de HMG-CoA reductază metabolizați prin CYP3A4, cum ar fi atorvastatina și simvastatina sau prin CYP2C9, cum ar fi fluvastatina. Dacă este necesar un tratament concomitent, pacientul trebuie observat pentru simptome de miopatie și rabdomioliză și trebuie monitorizată creatinin kinaza. Inhibitorii HMG-CoA reductazei trebuie întrerupți dacă se observă o creștere marcantă a creatinin kinazei sau dacă se diagnostichează sau se suspectează miopatie/rabdomioliză.

Olaparib: Inhibitorii moderați ai CYP3A4, cum ar fi fluconazolul, cresc concentrațiile plasmatice ale olaparibului; nu se recomandă utilizarea concomitentă. Dacă asocierea nu poate fi evitată, limitați doza de olaparib la 200 mg de două ori pe zi.

Imunosupresoare (adică ciclosporin, everolimus, sirolimus și tacrolimus):

Ciclosporin: Fluconazolul crește semnificativ concentrația și ASC a ciclosporinei. În timpul tratamentului concomitent cu fluconazol 200 mg pe zi și ciclosporină (2,7 mg/kg/zi) a existat o creștere de 1,8 ori a ASC a ciclosporinei. Această asociere poate fi utilizată prin reducerea dozei de ciclosporină în funcție de concentrația de ciclosporină.

Everolimus: Deși nu a fost studiat in vivo sau in vitro, fluconazolul poate crește concentrațiile serice de everolimus prin inhibarea CYP3A4.

Sirolimus: Fluconazolul crește concentrațiile plasmatice ale sirolimusului probabil prin inhibarea metabolismului sirolimusului prin intermediul CYP3A4 și al P-glicoproteinei. Această asociere poate fi utilizată cu o ajustare a dozei de sirolimus în funcție de măsurătorile efectului/concentrației.

Tacrolimus: Fluconazolul poate crește concentrațiile serice ale tacrolimusului administrat pe cale orală de până la 5 ori datorită inhibării metabolismului tacrolimusului prin CYP3A4 în intestin. Nu au fost observate modificări farmacocinetice semnificative atunci când tacrolimusul este administrat pe cale intravenoasă.

Nivelurile crescute de tacrolimus au fost asociate cu nefrotoxicitate. Doza de tacrolimus administrat pe cale orală trebuie diminuată în funcție de concentrația de tacrolimus.

Losartan: Fluconazolul inhibă metabolizarea losartanului în metabolitul său activ (E-31 74) care este responsabil pentru cea mai mare parte a antagonismului receptorilor de angiotensină II care apare în timpul tratamentului cu losartan. Pacienților trebuie să li se monitorizeze continuu tensiunea arterială.

Methadona: Fluconazolul poate crește concentrația serică a metadonei. Poate fi necesară ajustarea dozei de metadonă.

Medicamente antiinflamatoare nesteroidiene: Cmax și ASC ale flurbiprofenului au fost crescute cu 23% și, respectiv, 81%, atunci când au fost administrate în coadministrare cu fluconazol, comparativ cu administrarea flurbiprofenului singur. În mod similar, Cmax și ASC ale izomerului farmacologic activ (S-(+)- ibuprofen) au fost crescute cu 15% și, respectiv, 82%, atunci când fluconazolul a fost coadministrat cu ibuprofen racemic (400 mg) comparativ cu administrarea ibuprofenului racemic singur.

Deși nu a fost studiat în mod specific, fluconazolul are potențialul de a crește expunerea sistemică sau a altor AINS care sunt metabolizate de CYP2C9 (de exemplu, naproxen, lornoxicam, meloxicam, diclofenac). Se recomandă monitorizarea frecventă a evenimentelor adverse și a toxicității legate de AINS. Poate fi necesară ajustarea dozei de AINS.

Phenitoină: Fluconazolul inhibă metabolismul hepatic al fenitoinei. Administrarea concomitentă repetată a 200 mg de fluconazol și 250 mg de fenitoină pe cale intravenoasă, a determinat o creștere a ASC24 a fenitoinei cu 75% și a Cmin cu 128%. în cazul administrării concomitente, trebuie monitorizate nivelurile concentrației serice de fenitoină pentru a se evita toxicitatea fenitoinei.

Prednison: A fost raportat un caz în care un pacient cu transplant hepatic tratat cu prednison a dezvoltat o insuficiență acută a cortexului suprarenal când a fost întrerupt un tratament de trei luni cu fluconazol. Întreruperea tratamentului cu fluconazol a cauzat, probabil, o creștere a activității CYP3A4 care a dus la o metabolizare crescută a prednisonului. Pacienții aflați în tratament pe termen lung cu fluconazol și prednison trebuie monitorizați cu atenție pentru insuficiența corticosuprarenalei atunci când fluconazolul este întrerupt.

Rifabutină: Fluconazolul crește concentrațiile serice de rifabutină, ceea ce duce la creșterea ASC a rifabutinei cu până la 80%. Au fost raportate cazuri de uveită la pacienții la care fluconazol și rifabutină au fost administrate concomitent. În terapia combinată, trebuie luate în considerare simptomele de toxicitate a rifabutinului.

Saquinavir: Fluconazolul crește ASC și Cmax ale saquinavirului cu aproximativ 50% și respectiv 55%, datorită inhibării metabolismului hepatic al saquinavirului de către CYP3A4 și inhibării glicoproteinei P. Interacțiunea cu saquinavir/ritonavir nu a fost studiată și ar putea fi mai accentuată. Poate fi necesară ajustarea dozei de saquinavir.

Sulfoniluree: S-a demonstrat că fluconazolul prelungește timpul de înjumătățire serică a sulfonilureelor orale administrate concomitent (de ex. clorpropamidă, glibenclamidă, glipizidă, tolbutamidă) la voluntari sănătoși.

Se recomandă monitorizarea frecventă a glicemiei și reducerea corespunzătoare a dozei de sulfoniluree în timpul administrării concomitente.

Teofilină: Într-un studiu de interacțiune controlat cu placebo, administrarea de fluconazol 200 mg timp de 14 zile a dus la o scădere cu 18% a ratei medii de eliminare plasmatică a teofilinei. Pacienții care primesc doze mari de teofilină sau care prezintă un risc crescut de toxicitate a teofilinei trebuie să fie observați pentru semne de toxicitate a teofilinei în timpul tratamentului cu fluconazol. Terapia trebuie modificată dacă apar semne de toxicitate.

Tofacitinib: Expunerea tofacitinibului este crescută atunci când tofacitinibul este administrat concomitent cu medicamente care determină atât o inhibiție moderată a CYP3A4, cât și o inhibiție puternică a CYP2C19 (de exemplu, fluconazol). Prin urmare, se recomandă reducerea dozei de tofacitinib la 5 mg o dată pe zi atunci când este combinat cu aceste medicamente.

Alcaloizi din vinca: Deși nu a fost studiat, fluconazolul poate crește nivelurile plasmatice ale alcaloizilor vinca (de exemplu, vincristină și vinblastină) și poate duce la neurotoxicitate, ceea ce este posibil să se datoreze unui efect inhibitor asupra CYP3A4.

Vitamina A: Pe baza unui raport de caz la un pacient care a primit un tratament combinat cu acid retinoic all-trans (o formă acidă a vitaminei A) și fluconazol, au apărut efecte nedorite legate de SNC sub formă de pseudotumor cerebri, care au dispărut după întreruperea tratamentului cu fluconazol. Această asociere poate fi utilizată, dar trebuie avută în vedere incidența efectelor nedorite legate de SNC.

Voriconazol: (inhibitor al CYP2C9, CYP2C19 și CYP3A4): Administrarea concomitentă a voriconazolului oral (400 mg Q12h timp de 1 zi, apoi 200 mg Q12h timp de 2,5 zile) și a fluconazolului oral (400 mg în ziua 1, apoi 200 mg Q24h timp de 4 zile) la 8 subiecți sănătoși de sex masculin a dus la o creștere a Cmax și AUCτ a voriconazolului cu o medie de 57% (IC 90%: 20%, 107%) și respectiv 79% (IC 90%: 40%, 128%). Doza redusă și/sau frecvența redusă de voriconazol și fluconazol care ar elimina acest efect nu au fost stabilite. Se recomandă monitorizarea evenimentelor adverse asociate cu voriconazol dacă voriconazolul este utilizat secvențial după fluconazol.

Zidovudină: Fluconazolul crește Cmax și ASC ale zidovudinei cu 84% și, respectiv, 74%, datorită unei scăderi de aproximativ 45% a clearance-ului zidovudinei orale. Timpul de înjumătățire al zidovudinei a fost, de asemenea, prelungit cu aproximativ 128% în urma tratamentului asociat cu fluconazol. Pacienții care primesc această combinație trebuie monitorizați pentru apariția reacțiilor adverse legate de zidovudină. Poate fi luată în considerare reducerea dozei de zidovudină.

Azitromicina: Un studiu deschis, randomizat, încrucișat în trei direcții la 18 subiecți sănătoși a evaluat efectul unei doze orale unice de 1200 mg de azitromicină asupra farmacocineticii unei doze orale unice de 800 mg de fluconazol, precum și efectele fluconazolului asupra farmacocineticii azitromicinei. Nu a existat nicio interacțiune farmacocinetică semnificativă între fluconazol și azitromicină.

Contraceptive orale: Au fost efectuate două studii farmacocinetice cu un contraceptiv oral combinat, utilizând doze multiple de fluconazol. Nu au existat efecte relavante asupra nivelului hormonal în studiul cu 50 mg de fluconazol, în timp ce la 200 mg pe zi, ASC a etinilestradiolului și levonorgestrelului au fost crescute cu 40% și respectiv 24%. Astfel, este puțin probabil ca utilizarea în doze multiple a fluconazolului la aceste doze să aibă un efect asupra eficacității contraceptivului oral combinat.

Ivacaftor: Administrarea concomitentă cu ivacaftor, un potențiator al regulatorului conductanței transmembranare a fibrozei chistice (CFTR), a crescut expunerea la ivacaftor de 3 ori și expunerea la hidroximetil-ivacaftor (M1) de 1,9 ori. Se recomandă o reducere a dozei de ivacaftor la 150 mg o dată pe zi pentru pacienții care iau concomitent inhibitori moderați ai CYP3A, cum ar fi fluconazol și eritromicină.

.