Introducere

Flavonoidele aparțin unui grup de substanțe naturale cu structuri fenolice construite în jurul unei structuri de bază de flavone și se găsesc în plante și produse alimentare, cum ar fi vinul. (Figura 1) Aceste produse naturale au fost cunoscute pentru efectele lor benefice cu mulți ani înainte ca flavonoidele să fie identificate. Cercetarea în domeniul flavonoidelor a primit un impuls suplimentar odată cu descoperirea „paradoxului francez” observat la populațiile mediteraneene, unde o mortalitate cardiovasculară scăzută apare în asociere cu consumul de vin roșu și cu un conținut ridicat de grăsimi saturate. Se suspectează că flavonoidele din vinul roșu sunt cel puțin parțial responsabile pentru acest efect. Într-adevăr, studiile epidemiologice sugerează un rol protector al flavonoidelor împotriva bolilor coronariene. Flavonoidele pot fi împărțite, pe baza structurii lor, în flavone, flavanoli, flavonoli și antociani. Mecanismele prin care se presupune că flavonoidele își produc efectele sănătoase includ efecte antioxidante, antiinflamatorii, antiadezive, antitrombotice, vasodilatatoare și antitumorale.

Protecția cardiovasculară prin flavonoide

Flavonoidele protejează țesuturile de efectele adverse ale speciilor reactive de oxigen (ROS). De exemplu, lipidele oxidate deteriorează membranele celulare și induc moartea celulară. Flavonoidele pot acționa în mod concertat cu mecanismele antioxidante endogene ca un sistem adițional de curățare. Flavonoidele suprimă forma inductibilă a NO sintetazei (iNOS), care produce cantități dăunătoare de NO. Flavonoidele elimină ROS prin oxidarea lor. Flavanolul epicatechin a fost raportat ca fiind un scavenger ROS. Deoarece ROS pot induce mediatori inflamatori, proprietățile lor antioxidante acționează pentru a suprima acest răspuns. După cum se detaliază mai jos, flavonoidele pot acționa, de asemenea, ca agenți antiinflamatori datorită capacității lor de a reduce aderența și activarea leucocitelor. Efectele antiadezive ale flavonoidelor pot rezulta, de asemenea, din inhibarea căilor ciclooxigenazei și lipoxigenazei și a sintezei de eicosanoizi. Flavonoidele exercită efecte anticoagulante datorită capacității lor de a inhiba agregarea plachetară și efectele procoagulante ale ROS. Flavonoidele sunt stimulatori puternici ai NOS endoteliale; producția de NO rezultată produce vasodilatație, efecte anticoagulante și antiadezive. În contextul patologiei cardiovasculare, suma tuturor acțiunilor flavonoidelor poate fi văzută ca reducând, în general, șansele fie de a dezvolta boala, fie de a atenua procesele patologice în curs de desfășurare.

Fabelele de cacao sunt o sursă de flavonoide și de numeroși alți compuși

Principalul tip de flavonoide prezente în boabele de cacao sunt flavanolii. Boabele de cacao, din care se fabrică ciocolata, provin din fructul arborelui Theobroma cacao (figura 2), care crește în principal în regiunile subtropicale ale lumii. După cum sugerează și numele Theobroma („hrana zeilor”), boabele conțin teobromina xantină în cantitate semnificativă, ~1,2% în greutate, precum și flavonoide și aproape 400 de alți compuși identificați. Boabele de cacao crude sunt amare și practic necomestibile (figura 2). Pentru fabricarea ciocolatei, boabele de cacao trebuie să fie fermentate, prăjite, măcinate și apoi separate în pudră de cacao și unt de cacao. Metodele tradiționale de prelucrare care produc „ciocolata modernă”, în special alcalinizarea (dutching, pentru a îndulci aroma), elimină flavanolii din cacao. Amărăciunea din cacao provine în cea mai mare parte din flavanoli. Odată cu recunoașterea emergentă a efectelor benefice ale flavanolilor, a avut loc o schimbare în producția comercială către forme de ciocolată cu un conținut ridicat de flavanoli. Pudra de cacao poate conține doar 10% grăsime și are până la 6% în greutate flavanoli. De asemenea, are minerale (Mg, Cu, K și Ca), proteine și fibre în cantități modeste. Principalii flavanoli prezenți în pudra de cacao sunt catechinele și epicatechinele, fie în forme monomerice, fie multimerice (procianidină). (Figura 3) Formulele speciale de cacao dezvoltate de industrie conțin în prezent până la 10% din flavanoli de cacao. Untul de cacao reprezintă până la 57% din greutatea uscată a unei boabe. Acizii grași predominanți sunt stearic, palmitic, oleic și linoleic. Ingestia de unt de cacao pare să aibă efecte neutre asupra profilului lipidic al sângelui la om și asupra agregării plachetare. Sterolii vegetali, inclusiv sitosterolul și stigmasterolul, sunt prezenți în untul de cacao în cantități foarte mici și par să aibă un impact redus sau inexistent asupra absorbției colesterolului. Astfel, în ciuda prezenței grăsimilor saturate ca și constituent, untul de cacao are un impact redus sau nul asupra profilului lipidic al sângelui la om.

Istoria culturală a ciocolatei

Utilizarea medicinală a cacauei își are originea în Lumea Nouă, cu sute de ani în urmă, la triburile Olmec, Maya și Mexica (Aztec). Dillinger et al. au scris o analiză excelentă pe această temă, din care apar extrase mai jos.

Fabele de cacao au deținut o mare importanță în viața de zi cu zi a indienilor mezoamericani. Conform religiilor mayașă și mexica, cacao avea origini divine, deoarece zeul Quetzalcoatl a descoperit cacao. Cacao era preparată doar ca băutură și era un aliment rezervat bărbaților adulți cu roluri importante în societate. Echipajul lui Columb a capturat o canoe care conținea „migdale” cu aspect misterios, identificate ulterior ca monedă de schimb în Mesoamerica. Diaz del Castillo, un ofițer al lui Hernan Cortez, a scris: „Din când în când, oamenii din garda lui Montezuma îi aduceau, în cupe de aur pur, o băutură făcută din planta de cacao, despre care spuneau că o lua înainte de a-și vizita soțiile.” Spaniolii au observat că aztecii puteau parcurge distanțe lungi pe jos fără să sufere de oboseală și au bănuit un rol pentru băutura de cacao. Documentele istorice mesoamericane includ instrucțiuni pentru utilizarea medicinală a cacauei. Piese ceramice obținute de la mayași notează un războinic în armură de cacao, deoarece mayașii ar fi crezut că cacao te face mai puternic și invincibil. Afirmațiile moderne privind eficacitatea cacauei, bazate pe cercetările biomedicale actuale, sunt ceva mai modeste, dar totuși destul de impresionante, așa cum sunt descrise mai jos.

Cacao și protecția cardiovasculară

Interesul pentru efectele cardiovasculare ale flavanolilor din cacao a reapărut recent prin observarea faptului că indienii Kuna care trăiesc în largul coastei Panama au o incidență foarte scăzută a hipertensiunii arteriale și nu au o creștere a tensiunii arteriale pe măsură ce îmbătrânesc. Factorii implicați sunt în mod clar factori de mediu, deoarece protecția se pierde odată cu migrarea pe continent. Kuna de pe insulă consumă cantități mari de cacao preparată în casă, bogată în flavanoli, în timp ce Kuna de pe continent consumă cacao din comerț, care este în mare parte lipsită de flavonoizi. După ce au exclus greutatea corporală, exercițiile fizice, consumul de alcool și alți factori relevanți ca mediatori ai protecției cardiovasculare, cercetătorii au observat că Kuna aveau o stare hemodinamică renală care sugera niveluri ridicate de NO. Hollenberg și colaboratorii, au dezvoltat ipoteza conform căreia consumul de cacao bogată în flavonoide ar promova vasodilatația secundară sintezei crescute de NO. Aceste date au fost confirmate la persoanele care au consumat cacao bogată în flavonoide, iar efectul a fost inversat de inhibitorul sintezei de NO L-NAME.

Flavanolii de cacao și efectele cardiovasculare

(-)-Epicatechina și (+)-catechina au o tendință distinctivă de a apărea în natură ca subunități ale unor oligomeri de flavanoli mai mari (procianidine) de diferite dimensiuni. Datele sugerează că oligomerii de flavanol din cacao sunt degradați în tractul GI în monomeri care sunt apoi absorbiți fie în stare pură, fie într-o formă metabolizată. Oligomerii pot fi degradați în mediul gastric acid sau, dacă ajung intacte în intestinul subțire, pot fi descompuse în monomeri. Odată ajunse în intestinul subțire, catechina și epicatechina sunt metabolizate în mod substanțial; flavanolii rezultați sunt glucuronidați sau metilați. O parte din epicatechina monomerică supraviețuiește și pătrunde în organism, unde provoacă efecte farmacologice.

S-a demonstrat că pudra de cacao și extractele de cacao prezintă o capacitate antioxidantă mai mare decât multe alte alimente și extracte alimentare bogate în flavanoli, cum ar fi ceaiul verde și afinele. Efectele antioxidante sunt evidente imediat când compușii sunt utilizați in vitro sau in vivo la concentrații >0,02 mM. În rândul oamenilor sănătoși, a fost raportată inhibarea oxidării LDL în decurs de 2 h după consumul unei cacao bogate în flavanoli. La rozătoarele cărora li s-a administrat cacao pe cale orală, rata de oxidare a LDL indusă de cupru a fost redusă semnificativ. Consumul cronic de diete cu 2% pudră de cacao, care furnizează 1,57 mg/g de flavanoli și procianidine în dietă, a fost asociat cu reducerea oxidării ADN. Cataracta indusă de diabet și formarea de peroxid de lipide ex vivo au fost reduse la șobolanii cărora li s-a administrat lichior de cacao. La om, consumul unei ciocolate bogate în flavonoide a demonstrat o creștere a capacității antioxidante plasmatice care a atins un vârf la 2 h după consum și a revenit la nivelul inițial la 6 h. Flavanolii de cacao posedă și alte efecte benefice care sunt evidente la doze relativ mici. Grassi et al. au demonstrat că ingestia de ciocolată neagră timp de 15 zile (100 g/zi conținând 88 mg de flavanoli sau ~1,2 mg/kg/zi) a redus tensiunea arterială și colesterolul seric LDL, a îmbunătățit dilatarea mediată de flux și a îmbunătățit sensibilitatea la insulină la pacienții hipertensivi. Aceste efecte au fost absente la pacienții care au luat cantități izocalorice de ciocolată albă. Aceste rezultate sunt destul de izbitoare, având în vedere că efectele benefice au fost observate nu numai asupra tensiunii arteriale, ci și asupra altor factori de risc cardiovascular, cum ar fi nivelurile de LDL și sensibilitatea la insulină.

Schroeter et al. au demonstrat că, la oamenii sănătoși, ingestia de cacao bogată în flavanoli a fost asociată cu creșteri acute ale NO în sânge, o vasodilatație mediată de flux îmbunătățită și o microcirculație crescută. Prezența în sânge a monomerilor de (-)-epicatechin și a metabolitului său, epicatechin-7-O-glucuronide, a fost corelată cu aceste efecte vasculare. Aceiași cercetători au demonstrat că un amestec de metaboliți de flavanoli a indus relaxarea în inelele aortice de iepure preconstricționate. Pe baza acestor rezultate, se poate susține că acești doi derivați de flavanoli din cacao reprezintă principalul grup de flavanoli bioactivi circulanți, deși alți constituenți flavanoli sau procianidine (adică multimerici) pot exercita bioactivități suplimentare.

Schroeter și colegii au demonstrat, de asemenea, că epicatechina orală a emulat efectele vasculare acute ale cacaoi. Efectele vasculare au fost abolite prin inhibarea NO-sintetazei. De asemenea, consumul cronic de cacao a crescut nivelurile plasmatice de NO și excreția urinară a metaboliților NO. Aceste rezultate sugerează că efectele (-)-epicatechinei sunt, cel puțin în parte, legate cauzal de producția de NO în vasculatură. Efectele benefice ale cacauei au fost observate, de asemenea, în contextul unei boli de bază, cum ar fi disfuncția vasculară indusă de îmbătrânire, disfuncția endotelială la fumători și la femeile aflate în postmenopauză. Este interesant faptul că scăderea susținută a tensiunii arteriale la pacienții hipertensivi, observată de Grassi et al., a necesitat un consum prelungit de ciocolată neagră. Efectele vasculare susținute pot fi secundare fie efectelor genetice, fie efectelor metabolice. datele in vitro și in vivo obținute în urma utilizării polifenolilor din vinul roșu indică faptul că aceștia stimulează expresia eNOS și eliberarea de NO. Acest răspuns este în concordanță cu o vasodilatație care crește cu timpul. Efectele metabolice pot necesita acumularea unui derivat de flavanol care să fie activ în timp.

Datorită proprietăților pleiotropice ale flavanolilor din cacao, este rezonabil să se propună că aceștia ar putea acționa ca cardioprotectori în cadrul leziunilor ischemice. Această posibilitate a fost examinată într-un studiu publicat de Yamazaki și colab. care au explorat capacitatea epicatechinei de a reduce leziunile miocardice de ischemie-reperfuzie pe termen scurt și lung. Epicatechina (1 mg/kg) înainte de tratament a fost administrată zilnic prin gavare orală la rozătoare timp de 2 sau 10 zile. Ischemia a fost indusă printr-o ocluzie coronariană de 45 de minute. Reperfuzia a fost permisă timp de 48 de ore, 10 zile sau 3 săptămâni, în timp ce tratamentul a continuat. Parametrii măsurați au inclus dimensiunea infarctului, hemodinamica, activitatea mieloperoxidazei (adică inflamația), stresul oxidativ tisular și activitatea metaloproteinazei matriciale-9 (MMP-9) în grupurile de 48 de ore. Morfometria cardiacă a fost, de asemenea, evaluată în grupurile de 3 săptămâni. După 2 zile de tratament, nu au apărut reduceri ale dimensiunii infarctului. Cu toate acestea, după 10 zile de tratament, s-a observat o reducere de 50% a dimensiunii infarctului (Figura 4). Tratamentul cu epicatechină nu a produs nicio modificare a hemodinamicii. Stresul oxidativ tisular și activitatea MMP-9 au fost reduse semnificativ cu epicatechin. La 3 săptămâni, s-a observat o reducere de 30% a dimensiunii infarctului cu epicatechin, însoțită de o hemodinamică susținută și o morfometrie cardiacă păstrată. Aceste date oferă dovezi pentru cardioprotecția indusă de epicatechină în cadrul leziunilor de ischemie-reperfuzie. Efectele observate au fost independente de modificările hemodinamice, au fost susținute în timp și au fost însoțite de niveluri reduse ale mai multor indicatori de leziuni tisulare. Aparent, este necesar consumul regulat, pe termen lung, al flavanolului, deoarece nu s-a observat nicio protecție după 2 zile de pretratament.

Pe baza dovezilor prezentate mai sus, care includ studii epidemiologice (indienii Kuna), clinice (studii la om) și preclinice (folosind modele animale), se poate propune în mod rezonabil că flavanolii de cacao sunt promițători ca produse nutraceutice cu puternice proprietăți de protecție cardiovasculară. Consumul lor regulat în forme cu un conținut scăzut de calorii ar trebui luat în considerare, având în vedere dovezile convingătoare care au apărut.

.