Abstract

Scopul acestui studiu a fost de a investiga dacă pacientele cu sindromul ovarelor polichistice (SOPC) anterior oligo- sau amenoreice capătă cicluri menstruale regulate la îmbătrânire. Femeile înregistrate ca având SOPC, pe baza combinației de oligo- sau amenoree și a unei concentrații crescute de LH, au fost invitate prin scrisoare să participe la un chestionar prin telefon. În acest chestionar am cerut modelul prevalent al ciclului menstrual, pe care l-am punctat în cicluri regulate (în mod persistent mai scurte de 6 săptămâni) sau cicluri neregulate (mai lungi de 6 săptămâni). Am intervievat 346 de paciente de 30 de ani și peste și am exclus 141 de la analiză, în principal din cauza utilizării de contraceptive orale. Cele 205 paciente rămase au prezentat o tendință liniară foarte semnificativă (P < 0,001) pentru o durată mai scurtă a ciclului menstrual odată cu creșterea vârstei. Analiza de regresie logistică pentru indicele de masă corporală, pierderea în greutate, hirsutismul, tratamentul anterior cu citrat de clomifen sau gonadotrofine, sarcina anterioară, originea etnică și fumatul nu au arătat nicio influență asupra efectului vârstei asupra regularității ciclului menstrual. Concluzionăm că dezvoltarea unui nou echilibru în ovarul polichistic, cauzat exclusiv de pierderea foliculilor prin procesul de îmbătrânire ovariană, poate explica apariția ciclurilor regulate la pacientele mai în vârstă cu SOPC.

Introducere

Asociația amenoree și ovare chistice mărite bilateral a fost descrisă pentru prima dată în 1935 (Stein și Leventhal, 1935). O rezecție în cunei a ovarelor la o serie de șapte paciente a evidențiat în fiecare cunei 20-100 de chisturi foliculare de 1-15 mm. La examinarea histologică a secțiunilor transversale ovariene de grosime totală ale ovarelor polichistice și la compararea acestora cu cele de control, s-a constatat că ovarele polichistice aveau un număr dublu de foliculi antrali, o tunică îngroșată și o stromă crescută (Hughesdon, 1982). Existența unei cohorte de foliculi măriți la pacientele cu sindromul ovarelor polichistice (PCOS) a fost confirmată în cadrul unui tratament de fertilizare in vitro (FIV) (Van der Meer et al., 1998). Pacientele cu SOPC au dezvoltat un număr semnificativ mai mare de foliculi stimulați decât pacientele de control cu cicluri regulate.

Tratarea ovarelor polichistice mărite prin rezecție în cunei poate duce la cicluri menstruale regulate la pacientele cu SOPC (Stein și Leventhal, 1935; Goldzieher și colab., 1962; Buttram și Vaquero, 1975; Goldzieher, 1981; Dahlgren și colab., 1992a). Aceste observații ne-au determinat să postulăm că mărirea cohortei de foliculi antrali este un factor etiologic în SOPC și că o scădere a dimensiunii cohortei duce la restabilirea echilibrului funcțional pentru cicluri ovulatorii regulate în ovarul SOPC.

Se știe că îmbătrânirea ovariană este un proces de pierdere a foliculilor ovarieni care începe chiar înainte de naștere. Faddy și colab. (1992) au construit un model matematic al dispariției foliculilor odată cu vârsta pe baza datelor reunite din diferite studii privind numărul de foliculi din ovarele femeilor de diferite vârste (Faddy și colab., 1992). Se pare că există o pierdere treptată de foliculi de-a lungul anilor, iar de la ~37 de ani încolo se înregistrează un declin accelerat al foliculilor rămași. O altă dovadă a unei cohorte reduse de foliculi la femeile care îmbătrânesc a fost documentată de Friedrich et al. (1975). Acesta a punctat toți foliculii terțiari vizibili de 2-20 mm în timpul unei operații ginecologice la 65 de femei și a găsit o medie de șase ovocite la femeile cu vârsta de până la 40 de ani, spre deosebire de doar trei ovocite la femeile mai în vârstă (41-53 de ani) (Friedrich et al., 1975).

Scopul studiului nostru a fost acela de a investiga dacă o reducere a cohortei de foliculi antrali datorată îmbătrânirii, așa cum este descrisă de modelul de dispariție a foliculilor, duce, de asemenea, la cicluri menstruale regulate la pacientele cu SOPC.

Materiale și metode

Acest studiu face parte dintr-un studiu mai amplu de urmărire a unei cohorte de paciente îmbătrânite cu SOPC, numit studiul APOS. A fost realizat în conformitate cu liniile directoare ale Declarației de la Helsinki din 1975 (versiunea revizuită în 1983) și a fost aprobat de către comitetul de etică a cercetării care implică subiecți umani al Spitalului Universitar Liber.

Pacienți și designul studiului

Retrospectiv, am urmărit toți pacienții înregistrați ca având SOPC în clinica ambulatorie a Diviziei de endocrinologie reproductivă și fertilitate a Spitalului Universitar Liber din Amsterdam, prin depistarea în fișele lor medicale a combinației de oligo- sau amenoree și o concentrație crescută a hormonului luteinizant (LH) în prezența unei concentrații normale a hormonului de stimulare a foliculilor (FSH).

Am recuperat adresele actuale ale pacientelor prin căutarea într-o agendă telefonică computerizată sau prin consultarea înregistrărilor de la birourile municipale de evidență a populației. Am invitat pacientele să participe la studiul nostru printr-o scrisoare în care nu am menționat ipoteza: obținerea unor menstruații regulate odată cu vârsta. Când pacienta și-a dat consimțământul, unul dintre autori (T.J.M.K.) a realizat un interviu structurat prin telefon. În cazul în care nu s-a obținut niciun răspuns la prima scrisoare, a fost trimisă o a doua corespondență.

Date din fișe

Am verificat fișele medicale pentru următoarele elemente: datele primei și ultimei vizite, oligo- sau amenoree și o concentrație crescută de LH, hirsutism, acnee, indicele de masă corporală (IMC), concentrațiile de FSH, prolactină, androstendion, testosteron și estradiol, tratamentul cu citrat de clomifen sau gonadotrofine pentru inducerea ovulației.

Date din chestionar

Am împărțit chestionarul în mai multe categorii de întrebări, așa cum se arată în tabelul I.

În ceea ce privește ipoteza investigată în acest raport, am pus un accent major pe modelul ciclului menstrual. I-am cerut pacientei să descrie tiparul prevalent al ciclului ei și am categorisit tiparul printr-un scor de la 1 la 10, așa cum este ilustrat în Tabelul II.

În plus, am întrebat-o pe pacientă dacă ea însăși consideră că ciclul ei menstrual s-a schimbat de-a lungul anilor. În caz afirmativ, ea a trebuit să aleagă între un ciclu mai scurt sau mai lung și dacă vreunul dintre următoarele evenimente a dus la această schimbare: naștere, pierdere în greutate sau stres.

Atestate

Atestatele comerciale folosite pentru determinarea LH și FSH s-au schimbat în 1988, de la radioimunodozarea policlonală (Amerlex, Amersham, Marea Britanie) la radioimunodozarea monoclonală (MAIA, Serono). Laboratorul nostru endocrinologic a testat diferitele teste la pacientele cu SOPC și, prin intermediul liniilor de regresie liniară, a găsit noi praguri pentru concentrații ridicate de LH și FSH. Limita superioară a normalului pentru LH s-a modificat de la 12 UI/l la 6,5 UI/l, iar pentru FSH de la 12 UI/l la 10 UI/l. Ulterior, testele MAIA au fost înlocuite cu teste imunometrice Amersham pentru LH și FSH care, cu toate acestea, nu au condus la praguri diferite.

Analiza datelor

Am interogat și evaluat toate pacientele de 30 de ani și peste și am analizat modelul real al ciclului menstrual la momentul interviului pentru fiecare pacientă. Scorurile răspunsurilor au fost clasificate în funcție de vârsta pacientei la data interviului într-una din următoarele grupe: 30-35, 36-38, 39-41, 42-45, 46-50 și 51-55 de ani. Pentru analiză, am împărțit cazurile cu scoruri de răspuns de la 1 la 5 într-un grup regulat (scor 1) și un grup neregulat (scor 2-5). Regularitatea ciclului a fost corelată cu grupele de vârstă prin intermediul unui test χ2 pentru o tendință liniară. Pentru a testa dacă relația dintre vârstă și regularitatea ciclului ar putea fi încurcată de una dintre următoarele variabile: IMC, pierderea în greutate, hirsutismul, originea etnică, fumatul, tratamentul anterior cu citrat de clomifen sau gonadotrofine, sarcina anterioară și interacțiunea acestor variabile cu vârsta, am efectuat o analiză de regresie logistică cu pas înainte. Pentru toate testele, nivelul de semnificație a fost de 0,05.

Rezultate

Rezultate

Am preluat 556 de paciente cu SOPC din fișele medicale. Pentru 50 de pacienți nu a putut fi depistată adresa actuală. O invitație de participare și un formular de consimțământ au fost trimise la 506 pacienți. O sută două (20%) nu au răspuns. Dintre cei 404 (80%) care au răspuns, 369 (73%) au fost de acord să participe și 35 (7%) au refuzat. Dintre aceste 369, 21 nu au putut fi contactate telefonic sau păreau să nu se încadreze până la urmă în criteriile de diagnosticare a SOPC, iar două paciente aveau mai puțin de 30 de ani. În cele din urmă, am intervievat 346 de pacienți cu SOPC de 30 de ani și mai mult.

Pacienți

Prima vizită a fost cu 12 ani (în medie) înainte de interviu (interval: 1,7-31,6). Vârsta medie a pacienților a fost de 26,7 ani (interval: 14,9-41,3) la acel moment. La momentul interviului, vârsta medie a fost de 38,7 ani (interval: 30,3-55,7). Niciuna dintre paciente nu fusese supusă unei rezecții de tip wedge în trecut.

Schema ciclului menstrual

Dintre cele 346 de paciente, 121 de paciente (35%) foloseau contraceptive orale (CO), 10 (3%) foloseau hormoni pentru tratamentul infertilității, șapte (2%) avuseseră o histerectomie în trecut, una ajunsese la menopauză și două nu aveau ciclu deoarece alăptau. Am exclus aceste femei (141) din analiză. Dintre cele 205 paciente rămase, 123 (60%) au avut un ciclu menstrual mai scurt de 6 săptămâni (scor 1) și 82 de paciente au avut un scor variind între 2 și 5. Analiza a arătat o corelație inversă puternică între vârstă și lungimea ciclului (P < 0,001). Proporția femeilor cu cicluri menstruale regulate a crescut în diferitele grupe de vârstă, de la 40,6% în grupa de 30-35 de ani la 100% în cea mai vârstnică grupă de 51-55 de ani (figura 1).

Mediul IMC în grupa cu menstruație regulată (24,2) a fost semnificativ mai mic decât media din grupa cu cicluri neregulate (27,9) (test Mann-Whitney; P < 0,001). Cu toate acestea, analiza de regresie logistică nu a arătat nicio interacțiune a IMC cu efectul vârstei asupra regularității ciclului, ceea ce indică faptul că relația dintre vârstă și regularitatea ciclului nu a fost influențată de IMC. Prin compararea IMC real cu IMC istoric, pierderea în greutate de-a lungul anilor a putut fi calculată pentru 191 de pacienți. Am împărțit pacientele în două grupuri: grupul de greutate constantă sau de creștere în greutate, grupul A (n = 132) și grupul de pierdere în greutate, grupul B (n = 59). În grupul A, 58% (77/132) au avut cicluri regulate, comparativ cu 61% (36/59) în grupul B, ceea ce nu a fost semnificativ diferit (χ2: P = 0,73). Pentru această analiză am construit o grupă de vârstă peste 41 de ani (din cauza numărului mic de paciente din cele trei grupe de vârstă mai mari) pentru a obține o putere statistică mai mare. Testele χ2 pentru o tendință liniară pentru cicluri menstruale mai scurte odată cu creșterea vârstei au fost similare în ambele grupe de IMC, așa cum este ilustrat în figura 2. Într-o analiză de regresie logistică, pierderea în greutate nu a influențat efectul vârstei asupra regularității ciclului.

În grupul total de 205 paciente, hirsutismul a fost mai frecvent la cele cu menstruație neregulată (62,2%) decât la cele cu menstruație regulată (48.8%), dar nu diferit din punct de vedere statistic (P = 0,06).

Tratamentul anterior cu citrat de clomifen sau cu gonadotrofine pentru inducerea ovulației nu a fost diferit între grupul cu menstruație regulată și cel cu menstruație neregulată (citrat de clomifen: P = 0,45, gonadotrofine: P = 0,84). Sarcina (inclusiv avorturile spontane și sarcinile ectopice) a apărut la 87,8% din grupul cu menstruație regulată și la 84,1% din grupul cu menstruație neregulată (P = 0,46). Originea etnică sau obiceiurile de fumat (fumat efectiv sau în ani de fumat) nu au prezentat diferențe între grupuri. La efectuarea analizei de regresie logistică pentru hirsutism, tratamentul anterior cu citrat de clomifen, tratamentul anterior cu gonadotrofine, sarcina anterioară, originea etnică, fumatul sau interacțiunile acestor variabile cu vârsta, niciuna dintre variabile nu a influențat efectul vârstei asupra regularității ciclului menstrual. Într-o regresie logistică pas cu pas cu toate variabilele, vârsta a fost prima și cea mai semnificativă variabilă, după care doar IMC a avut o oarecare semnificație.

Schimbarea tiparului ciclului menstrual în funcție de pacientă

Din cele 205 paciente, 144 au răspuns că li s-a schimbat tiparul ciclului menstrual, 137 (95%) au constatat că acesta a fost mai scurt și șapte (5%) că a fost mai lung. Celelalte paciente (n = 19) nu au putut determina nicio schimbare. Cincizeci de paciente au menționat că tiparul s-a schimbat după o naștere, două după pierderea în greutate, două au menționat stresul și 90 de paciente nu au recunoscut niciun eveniment după care s-a schimbat tiparul ciclului.

Discuție

Rezultatele studiului nostru arată că femeile cu SOPC capătă cicluri menstruale regulate la îmbătrânire. Acest efect evident al îmbătrânirii asupra duratei ciclului rămâne semnificativ după corecția pentru posibilii factori de confuzie, cum ar fi IMC, pierderea în greutate sau hirsutismul. Este cunoscut faptul că pierderea în greutate poate duce la cicluri menstruale regulate și la sarcini spontane printr-un mediu ovarian mai favorabil pentru creșterea foliculilor printr-o concentrație mai mică de insulină și de factor de creștere asemănător insulinei (IGF)-I (Franks, 1989; Pasquali et al., 1989; Kiddy et al., 1990, 1992). Cu toate acestea, în studiul nostru, persoanele care au pierdut în greutate au prezentat aceeași tendință de obținere a ciclurilor regulate ca și cele care au câștigat în greutate. Efectul îmbătrânirii pare a fi superior oricărui efect al IMC sau al pierderii în greutate.

Diverse studii au raportat eficacitatea rezecției în cunei în obținerea de cicluri regulate la pacientele PCOS. Într-o analiză la nivel mondial a 1079 de paciente cu SOPC rezecate prin metoda wedge-resecție a fost raportată o gamă largă de normalizare la cicluri regulate la 6-95%, și sarcini la 13-89% (Goldzieher, 1981) (studiu original: Goldzieher și Green, 1962). Într-un alt studiu (Buttram și Vaquero, 1975), 93,7% dintre cele 173 de paciente rezecate cu pene au prezentat o ameliorare a ciclicității menstruale (31,8% temporare). O explicație pentru acest efect al rezecției în cunei asupra ciclului menstrual ar putea fi aceea că o reducere acută a cohortei de foliculi duce la un nou echilibru în ovarul polichistic între FSH și inhibina B. Combinația de oligo- sau amenoree și cohorta mărită de foliculi antrali în SOPC poate fi cauzată de producția de inhibină B de către foliculii antrali. Groome et al. (1996) au constatat o creștere în faza foliculară timpurie a inhibinei B în paralel cu FSH, dar cu o valoare maximă la 4 zile după vârful FSH. Aceștia au sugerat că inhibina B ar putea fi produsă de foliculii antrali mici, precum și de foliculul dominant selectat (Groome et al., 1996). Producția de inhibină B de către foliculii antrali mici este susținută de observarea producției de ARNm a subunității β-B a inhibinei în acești foliculi (Roberts et al., 1993). După cum s-a raportat anterior (Anderson et al., 1998; Lockwood et al., 1998), nivelul bazal al inhibinei B este ridicat la pacientele cu SOPC. Această inhibină B ridicată, produsă de cohorta de foliculi antrali măriți, explică FSH-ul relativ scăzut la femeile cu SOPC și stagnarea procesului de selecție a foliculului dominant, ceea ce duce la oprirea creșterii foliculilor și, în consecință, la perturbări ale ciclului. O reducere a numărului de foliculi antrali, așa cum se face prin rezecția în cunei, ar duce la o concentrație bazală mai mică de inhibină B și, în consecință, la o creștere relativă a FSH, inducând creșterea foliculară și ovulațiile spontane. În sprijinul acestei explicații sunt concluziile lui Lockwood et al. (1998) care au tratat patru femei cu SOPC cu o diatermie laparoscopică și au constatat o normalizare a concentrației de inhibină B postoperator (Lockwood et al., 1998).

Dahlgren et al. (1992a) au menționat pentru prima dată apariția ciclurilor menstruale regulate la pacientele mai în vârstă cu SOPC. Într-un studiu de urmărire pe termen lung a examinat 33 de paciente cu vârsta cuprinsă între 44 și 59 de ani, rezecate cu 20-30 de ani mai devreme. Dacă înainte de operație 81% și după operație 61% dintre aceste paciente erau oligomenoreice, au rămas doar 28% care să aibă oligomenoree în ultimul deceniu (Dahlgren et al., 1992). Acest raport indică în direcția influenței vârstei asupra normalizării ciclurilor menstruale la pacientele cu SOPC. Studiul nostru confirmă acest lucru la pacientele cu SOPC care nu au fost supuse în prealabil unei operații de wedge-resecare. Sugerăm că acest fenomen este legat de declinul cohortei de foliculi din cauza îmbătrânirii (Faddy et al., 1992). De asemenea, îmbătrânirea ovarelor duce la un nou echilibru între inhibina B și FSH în faza foliculară timpurie. Acest lucru poate fi concluzionat din publicații recente (Klein et al., 1996; Reame et al., 1998; Welt et al., 1999) care au comparat concentrațiile de FSH, inhibină A și B în faza foliculară timpurie a femeilor ovulatorii mai în vârstă cu cea a femeilor ovulatorii mai tinere. În toate cele trei studii, concentrația medie de inhibină B a fost semnificativ mai mică la femeile în vârstă. Studiul longitudinal al lui Welt et al. (1999) a arătat că scăderea inhibinei B o precede pe cea a inhibinei A și pare a fi cel mai timpuriu marker al declinului în cohorta foliculară (Welt et al., 1999).

În plus, datele din studiul nostru sugerează că tratamentul cu contraceptive orale la femeile îmbătrânite cu SOPC nu este întotdeauna necesar, ceea ce are o importanță clinică în ceea ce privește riscul crescut de boli cardiovasculare și diabet la femeile cu SOPC (Mattson et al., 1984; Wild et al., 1985; Conway et al., 1992; Dahlgren et al., 1992b; Talbott et al., 1995; McKeigue, 1996).

În concluzie, studiul nostru arată că femeile cu SOPC capătă cicluri menstruale regulate la îmbătrânire. Sugerăm că dezvoltarea unui nou echilibru între inhibina B și FSH în ovarul polichistic, cauzat exclusiv de pierderea foliculilor prin procesul de îmbătrânire ovariană, poate explica apariția acestor cicluri regulate. Măsurătorile de inhibină B și FSH la femeile mai în vârstă cu SOPC trebuie să fie efectuate pentru a confirma acest lucru. În cele din urmă, rezultatele noastre susțin ipoteza conform căreia cohorta de foliculi antrali măriți este un factor principal în etiologia SOPC.

Le mulțumim lui R.T.de Jongh și M.D.Kaspers, studenți la medicină, pentru ajutorul acordat la colectarea datelor din fișele medicale. Acest studiu a fost susținut financiar de Ferring b.v., Olanda.

.