(GEORGE DIEBOLD, PHOTODISC, GETTY IMAGES)

Formulele injectabile cu acțiune prelungită oferă multe avantaje în comparație cu formulele convenționale ale acelorași compuși. Aceste avantaje includ următoarele: un profil previzibil de eliberare a medicamentului pe parcursul unei perioade de timp definite după fiecare injecție; o mai bună complianță a pacientului; ușurință în aplicare; o disponibilitate sistemică îmbunătățită prin evitarea metabolismului de primă trecere; o frecvență redusă a dozelor (adică mai puține injecții) fără a compromite eficacitatea tratamentului; o incidență redusă a efectelor secundare; și o reducere generală a costurilor asistenței medicale.

Tabelul I: Exemple de formulări cu durată de acțiune lungă de pe piață aprobate de US Food and Drug Admistration.*

Această analiză se concentrează pe situația actuală și explorează produsele injectabile cu durată de acțiune lungă, acordând o atenție specială produselor comercializate. Sunt discutate, de asemenea, căile de injectare, tipurile de injectabile cu acțiune îndelungată (de exemplu, injecțiile pe bază de ulei, suspensiile injectabile de medicamente, microsferele injectabile și sistemele injectabile in situ), medicamentele și polimerii pentru injecțiile de depozit, injecțiile de depozit disponibile în comerț și viitoarele sisteme injectabile de eliberare susținută a medicamentelor cu eliberare susținută.

Tipuri de căi de administrare injectabile

Este bine recunoscut faptul că avantajele injecțiilor parenterale sunt disponibilitatea imediată a medicamentului sistemic și debutul rapid al acțiunii. Un alt avantaj semnificativ și unic al injecțiilor parenterale este o administrare pe termen lung a medicamentului prin formarea unui depozit sau rezervor la locul de injectare după administrarea medicamentului. După cum se arată în tabelul I, injectarea intravenoasă (IV) poate fi utilizată pentru anumite medicamente cu acțiune prelungită datorită timpului de înjumătățire lung al medicamentelor în organism după administrarea IV. Eliberarea susținută a medicamentului din aceste preparate este un rezultat al proprietății de acțiune prelungită a medicamentului și al rămânerii acestuia în sânge sau în os.

În general, există două căi prin care se administrează cel mai frecvent injecțiile parenterale cu acțiune prelungită: intramusculară (IM) și subcutanată (SC). Pentru a determina calea de administrare injectabilă pentru formulările cu eliberare pe termen lung, trebuie luați în considerare mulți factori, cum ar fi profilul de siguranță, ușurința de administrare, mobilitatea limitată a pacientului, zona pentru locurile de injectare țintă, calitatea vieții și costul terapiei (1). În multe cazuri, SC este calea preferată pentru administrarea unui medicament prin injectare, datorită suprafeței mai mari pentru locurile de injectare țintă, utilizării unor ace mai scurte, ușurinței de autoadministrare, disconfortului și inconvenientelor mai mici pentru pacienți și profilului de siguranță mai bun (1). Diferite produse de insulină sunt administrate SC, iar această cale de administrare continuă probabil să reprezinte principala cale de administrare pentru medicamentele pe bază de proteine. Cu toate acestea, volumele de injectare SC sunt, de obicei, limitate la nu mai mult de 1-2 ml și numai substanțele neiritante pot fi injectate pe cale SC, deoarece substanțele iritante pot provoca durere, necroză și descuamare la locul de injectare. Pe de altă parte, volume mai mari de injectare (2-5 mL) pot fi administrate pe cale IM. Substanțele ușor iritante, uleiurile și suspensiile pot fi injectate pe cale IM în mușchii scheletici mari (de exemplu, deltoid, triceps, gluteus maximus și rectus femoris) deoarece acești mușchi sunt mai puțin aprovizionați cu nervi senzoriali și sunt mai vascularizați. Prin urmare, pe piață se găsesc câteva injecții SC cu eliberare pe termen lung (de exemplu, Depo-SubQ Provera 104, Pfizer (New York); Nutropin Depot, Genentech (South San Francisco, CA) și Eligard, sanofi-aventis (Paris), iar pe piață sunt disponibile multe injecții IM cu acțiune pe termen lung (injecții pe bază de ulei, suspensii injectabile de medicamente și microsfere injectabile).

Proprietățile de eliberare prelungită ale injectabilelor

Injecțiile parenterale cu eliberare prelungită pot fi împărțite în mai multe tipuri: soluții injectabile pe bază de ulei, suspensii de medicamente injectabile, microsfere pe bază de polimeri și formări in situ pe bază de polimeri. Soluțiile injectabile pe bază de ulei și suspensiile injectabile de medicamente controlează eliberarea timp de săptămâni, în timp ce microsferele pe bază de polimeri și gelurile in-situ se afirmă că durează luni de zile (1, 7).

Soluții injectabile pe bază de ulei și suspensii injectabile de medicamente. Injecțiile convenționale cu acțiune de lungă durată constau fie din medicamente lipofile în solvenți apoși sub formă de suspensii, fie din medicamente lipofile dizolvate în uleiuri vegetale. Necesitatea de administrare a acestor formulări cu durată lungă de acțiune are loc doar la câteva săptămâni sau cam așa ceva. În cazul formulărilor sub formă de suspensie, etapa care limitează viteza de absorbție a medicamentului este dizolvarea particulelor de medicament în formulare sau în lichidul tisular care înconjoară formularea medicamentului. Formațiunile de săruri slab solubile în apă pot fi utilizate pentru a controla viteza de dizolvare a particulelor de medicament pentru a prelungi absorbția, iar pamoatul de olanzapină este un exemplu de formă de sare slab solubilă în apă a olanzapinei. Anumite medicamente pentru formulări cu durată lungă de acțiune sunt sintetizate prin esterificarea medicamentului de bază cu un acid gras cu lanț lung. Pe baza solubilității sale extrem de scăzute în apă, un ester de acid gras al unui medicament se dizolvă lent la locul de injectare după injectarea IM și este hidrolizat în medicamentul de bază. Odată ce esterul este hidrolizat intramuscular, medicamentul mamă devine disponibil în circulația sistemică. Rata de eliberare a palmitatului de paliperidonă din suspensia injectabilă cu durată lungă de acțiune este guvernată de acest mecanism. În multe formulări, un ester de acid gras al unui medicament este utilizat pentru a prepara o soluție parenterală pe bază de ulei, iar rata de eliberare a medicamentului din soluție este controlată de repartiția medicamentului între vehiculul uleios și lichidul tisular și de rata de bioconversie a medicamentului din esterii medicamentului în medicamentul de bază. Cu toate acestea, alți câțiva factori, cum ar fi locul de injectare, volumul de injectare, gradul de răspândire a depozitului la locul de injectare, precum și absorbția și distribuția vehiculului uleios în sine pot afecta profilul farmacocinetic general al medicamentului. Esterii de acid decanoic ai medicamentelor antipsihotice sunt utilizați pe scară largă pentru aceste injecții IM pe bază de ulei.

Microsfere pe bază de polimeri și formări in-situ. Dezvoltarea injectabilelor cu acțiune prelungită pe bază de polimeri este una dintre cele mai potrivite strategii pentru macromolecule, cum ar fi medicamentele peptidice și proteice. Avantajele formulărilor pe bază de polimeri pentru macromolecule includ: stabilizarea in vitro și in vivo a macromoleculelor, îmbunătățirea disponibilității sistemice, prelungirea duratei de înjumătățire biologică, sporirea confortului și a complianței pacientului și reducerea frecvenței de dozare.

Printre diferitele abordări pentru administrarea parenterală a macromoleculelor, sistemele de microsfere biodegradabile sunt cele mai de succes din punct de vedere comercial. Cel mai important factor în proiectarea microsferelor injectabile este alegerea unui polimer biodegradabil adecvat. Eliberarea moleculei de medicament din microsferele biodegradabile este controlată de difuzia prin matricea polimerică și de degradarea polimerului. Natura polimerului, cum ar fi compoziția proporțiilor de copolimer, cristalinitatea polimerului, temperatura de tranziție vitroasă și hidrofilicitatea, joacă un rol esențial în procesul de eliberare. Deși structura microsferelor, proprietățile intrinseci ale polimerului, solubilitatea nucleului, hidrofilicitatea polimerului și greutatea moleculară a polimerului influențează cinetica de eliberare a medicamentului, posibilele mecanisme de eliberare a medicamentului din microsfere sunt următoarele: eliberarea inițială de la suprafață, eliberarea prin pori, difuzia prin bariera polimerică intactă, difuzia printr-o barieră umflată de apă, eroziunea polimerului și degradarea în masă. Toate aceste mecanisme joacă împreună un rol în procesul de eliberare (2).

Un alt sistem de depozit injectabil polimeric intens studiat este un sistem de implant cu formare in-situ. Sistemele de implanturi care se formează in situ sunt realizate din produse biodegradabile, care pot fi injectate prin intermediul unei seringi în organism și, odată injectate, se încheagă pentru a forma un implant biodegradabil solid. Acest articol va rezuma pe scurt tipurile de implanturi cu formare in situ, deoarece subiectul a fost analizat intensiv în altă parte (3-5). Implanturile biodegradabile injectabile care se formează in situ sunt clasificate în cinci categorii pe baza mecanismului de formare a depozitului: paste termoplastice, sisteme polimerice reticulate in situ, precipitații polimerice in situ, sisteme de gelificare induse termic și organogeli de solidificare in situ. Mecanismul de formare a depozitelor în cazul pastelor termoplastice este acela de a forma un semisolid la răcirea la temperatura corpului după injectarea în corp în formă topită. Rețelele polimerice reticulate pot fi realizate in situ în diferite moduri, formând sisteme polimerice solide sau geluri. Metodele de obținere a sistemelor reticulate in situ includ reacții cu radicali liberi, inițiate de obicei prin căldură sau prin absorbția de fotoni, sau interacțiuni ionice între cationi mici și anioni polimerici. Formările in situ pot fi produse prin provocarea precipitării polimerului din soluție. Un polimer insolubil în apă și biodegradabil este solubilizat într-un solvent organic biocompatibil la care se adaugă un medicament care formează o soluție sau o suspensie după amestecare. Atunci când această formulare este injectată în organism, solventul organic miscibil cu apa se disipează, iar apa pătrunde în faza organică. Acest lucru duce la separarea fazelor și la precipitarea polimerului care formează un depozit la locul de injectare. Această metodă a fost concepută ca tehnologie Atrigel (QLT, Vancouver, Canada), care a fost utilizată ca sistem de transport al medicamentului Eligard. Sistemele de gelificare induse termic prezintă tranziții sol/gel termo-reversibile și sunt caracterizate de o temperatură critică a soluției mai mică. Acestea sunt lichide la temperatura camerei și produc un gel la și peste temperatura critică inferioară a soluției. Organogelurile care se solidifică in situ sunt compuse din lipide amfifile insolubile în apă, care se umflă în apă și formează diferite tipuri de cristale lichide liotrope.

Medicamente administrate ca injectabile cu eliberare susținută

Diverse medicamente sunt investigate pentru sisteme injectabile cu eliberare susținută pentru administrarea controlată a medicamentelor, așa cum au descris recent acești autori (6). Aceste sisteme includ medicamente moleculare mici și medicamente proteice/peptidice. Exemple de medicamente pentru sisteme de administrare injectabile cu eliberare susținută includ: terapia hormonală (de ex, somatropina umană) (7, 8); terapii proteice, cum ar fi analogul peptidei-1 asemănătoare glucagonului (9); proteina morfogenetică osoasă umană recombinantă-2 (10); superoxid dismutaza (11); calcitonina de somon (12, 13); insulină (14-16); administrarea de gene, cum ar fi ADN-ul plasmidic (17-19); agenți terapeutici împotriva cancerului, cum ar fi bleomicina (20), paclitaxelul (21), cisplatinul (22), un agent antineoplazic de tip peptidic (23); agenți terapeutici pentru durerea postoperatorie, cum ar fi ketorolac trometamina (24); medicamente pentru schizofrenie, cum ar fi aripiprazolul (25), olanzapina (26); vaccin peptidic contraceptiv (27); medicamente pentru tratarea dependenței de alcool, cum ar fi naltrexona (28); și medicamente imunosupresoare, cum ar fi rapamicina (29).

În ciuda unui număr de studii de depot parenteral care utilizează o varietate de medicamente, pe piață sunt disponibile doar medicamente din domenii terapeutice limitate. Medicamentele antipsihotice și hormonii au fost utilizate timp de peste cinci decenii în domeniul schizofreniei și al terapiei de substituție hormonală. De la prima lansare a unei formulări de microsfere, Lupron Depot (Abbott, Abbott Park, IL) pentru tratamentul paliativ al cancerului de prostată avansat în 1989, au fost lansate pe piața americană mai multe formulări de microsfere și implanturi care se formează in situ. Printre indicațiile terapeutice și medicamentele din produsele comercializate se numără: tratamentul paliativ al cancerului de prostată avansat (acetat de leuprolidă și pamoat de triptorelină); tratamentul acromegaliei (acetat de octreotidă și acetat de lanreotidă); tratamentul pe termen lung al insuficienței de creștere (somatropină de origine ADNr); tratamentul schizofreniei (risperidonă); și tratamentul dependenței de alcool (naltrexonă).

Polimeri în eliberarea susținută injectabilă

După cum au descris recent acești autori (6), o varietate de polimeri biodegradabili pentru eliberarea controlată a medicamentelor studiați intensiv în ultimele decenii includ polilactidele (PLA), poliglicolidele (PGA), poli(lactide-co-glicolide) (PLGA), poli(ε-caprolactona) (PCL), poligliconatul, polianhidridele, poliortoesterii, poli(dioxanona) și polialchilcianacrilații. Dintre diversele abordări pentru administrarea parenterală a macromoleculelor, microsferele biodegradabile injectabile sunt cele mai de succes sisteme (30). Numeroase rapoarte de cercetare privind microsferele au demonstrat utilitatea polimerilor biodegradabili, cum ar fi microsferele de PLGA (31-38), microsferele de PCL (39), microsferele de polianhidridă (40), microsferele de poliortoesteri (41) și microsferele de polialchilcianoacrilat (42, 43).

Tehnologia Atrigel care este utilizată în Eligard care conține acetat de leuprolid și PLGA este un implant cu formare in situ, o dată pe lună, pentru tratamentul paliativ al cancerului de prostată avansat. Au fost publicate numeroase rapoarte privind noi polimeri biodegradabili care se formează in situ, cum ar fi polimerii multiblocați de poli(eter ester uretan) constând în polimeri de poli(PHB), poli(etilenglicol) (PEG) și poli(propilenglicol) (PPG) (44), polimer de chitosan grefat cu PEG (Chitosan-PEG) (45), copolimer tri-bloc metoxi poli(etilenglicol)-poli(acid sebacic-acid D,L-lactic)-metoxi poli(etilenglicol) (mPEG-poly(SA-LA)-mPEG) (46), copolimer tri-bloc PCL-PEG-PCL (47) și copolimer tri-bloc PLGA-PEG-PLGA (48).

Sistemele de depozite injectabile comercializate pe bază de polimeri au utilizat polimeri sau copolimeri compuși din monomeri de acid lactic și glicolic. Acești polimeri au avantajul de a fi semipermeabili, biocompatibili și biodegradabili, ceea ce îi face universal acceptați ca materiale injectabile pentru sistemele de depozit de medicamente (49).

Medicamente injectabile cu eliberare susținută disponibile în comerț

Lista sistemelor injectabile cu eliberare susținută de medicamente disponibile în comerț, disponibile pe piață ca produse farmaceutice, este prezentată în tabelul II. Formulările parenterale cu acțiune prelungită (soluții pe bază de ulei și suspensii medicamentoase) au fost utilizate clinic timp de multe decenii în domeniul terapiei de substituție hormonală. Injecția pe bază de ulei de susan care conține enantat de testosteron (de exemplu, Delatestryl, Endo Pharmaceuticals, Chadds Ford, PA) și injecția pe bază de ulei de ricin care conține valerat de estradiol (Delestrogen, Monarch Pharmaceuticals, Bristol, TN) au fost aprobate de US Food and Drug Administration în anii 1950, iar suspensia medicamentoasă injectabilă care conține acetat de medroxiprogesteron (Depo-Provera, Pfizer) a fost aprobată de FDA în septembrie 1960. Calea de administrare a acestor produse este injecția IM, iar toate aceste produse sunt încă disponibile pe piață. În 2004, injecția SC cu durată lungă de acțiune a acetatului de medroxiprogesteron (Depo-SubQ Provera 104, Pfizer), care este la fel de eficientă în ciuda unei reduceri de aproape 30% a dozei, a fost aprobată de FDA. Primele microsfere injectabile cu acțiune îndelungată de hormon de creștere recombinant (Nutropin Depot, Genentech) au primit aprobarea FDA pentru deficitul de hormon de creștere pediatric (GHD) în decembrie 1999. Nutropin Depot este conceput pentru a fi administrat prin injecție SC o dată sau de două ori pe lună.

Tabel II. Sisteme injectabile cu eliberare susținută de medicamente disponibile în comerț.

În anii 1960, formulările parenterale de depozit ale medicamentelor antipsihotice tipice au fost introduse pentru utilizare clinică în Europa (50). Deși formulările antipsihotice tipice cu acțiune îndelungată sunt utilizate pe scară largă în Europa, clinicienii din Statele Unite au fost până acum reticenți în a le utiliza, în ciuda avantajelor lor potențiale, din mai multe motive, cum ar fi îngrijorarea cu privire la creșterea efectelor adverse în comparație cu terapia orală și convingerea că pacienții nu acceptă sau nu tolerează formulările de depozit la fel de bine ca agenții orali (51). Prin urmare, multe formulări de depozit pe bază de ulei care conțin medicamente antipsihotice tipice (decanoat de haloperidol, decanoat de flupentixol, decanoat de flufenazină, decanoat de zuclopentixol și palmitat de pipotiazină) sunt disponibile pe piață în Europa, Canada și Australia, dar numai formulările de decanoat de haloperidol (Decanoat de Haldol) și decanoat de flufenazină (Decanoat de flufenazină injectabil) sunt disponibile în SUA. În 2003, formularea cu durată lungă de acțiune a risperidonei (Rispedal Consta, Janssen, divizie a Ortho-McNeill Janssen Pharmaceutical, Titusville, NJ) a devenit primul medicament antipsihotic atipic depot care a devenit disponibil în SUA (51). Rispedal Consta este formulat sub forma unei suspensii apoase de microsfere biodegradabile. În flaconul de microsfere se adaugă apă, iar suspensia apoasă se injectează intramuscular la fiecare 2 săptămâni (52). FDA a aprobat suspensia injectabilă cu acțiune prelungită de palmitat de paliperidonă (Invega Sustenna, Janssen) pentru tratamentul acut și de întreținere al schizofreniei în iulie 2009 (53-56). Palmitatul de paliperidonă, un agent antipsihotic atipic, este esterul palmitat al paliperidonei și este principalul metabolit activ al risperidonei (9-hidroxi-risperidonă) (53). Palmitatul de paliperidonă a fost formulat sub formă de suspensie medicamentoasă apoasă cu o distribuție specifică a dimensiunilor particulelor care are proprietăți de eliberare susținută și care facilitează astfel administrarea lunară (53). În 2009, o formulare depot cu acțiune prelungită a pamoatului de olanzapină (Zyprexa Relprevv, Eli Lilly, Indianapolis, IN) a fost aprobată de FDA pentru piața din SUA (57-59). Zyprexa Relprevvv este o suspensie medicamentoasă apoasă care conține o sare de acid pamoic și olanzapină (pamoat de olanzapină monohidrat) pentru injectare gluteală IM profundă (60).

Lupron Depot (acetat de leuprolidă) este prima microsferă PLGA injectabilă comercializată în SUA (aprobată în 1989) (61). Lupron Depot asigură o eliberare destul de constantă a peptidei timp de 1 lună sau 3 luni la om după injectarea IM și prezintă o eficacitate suficient de fiabilă pentru tratamentul pacienților cu cancere hormono-dependente, cum ar fi cancerul de prostată avansat (61). Încurajate de succesul Lupron depot, au fost investigate mai multe formulări de microsfere PLGA, iar Trelstar (pamoat de triptorelină, Watson Pharmaceuticals, Corona, CA) a primit aprobarea FDA pentru tratamentul paliativ al cancerului de prostată avansat în iunie 2001. Trelstar este conceput pentru a fi administrat printr-o singură injecție IM în oricare dintre fese, iar programul de dozare (o lună, trei sau șase luni) depinde de concentrația produsului selectat. În ianuarie 2002, prima formulare parenterală cu formare in situ, Eligard, a fost aprobată de FDA pentru piața americană. Eligard utilizează tehnologia Atrigel, iar Atrigel este un sistem de administrare polimeric (care nu conține gelatină) care constă într-o formulă de polimer PLGA biodegradabil dizolvat într-un solvent biocompatibil, N-metil-2-pirrolidona (NMP). Eligard se administrează subcutanat, unde formează un depozit solid de eliberare a medicamentului și este conceput pentru a elibera acetat de leuprolidă la o rată controlată pe parcursul unei perioade terapeutice de una, trei, patru sau șase luni.

În aprilie 2006, FDA a aprobat naltrexona suspensie injectabilă cu eliberare prelungită (Vivitrol, Alkermes, Waltham, MA) pentru tratamentul dependenței de alcool. Vivitrol este furnizat în comerț ca o formulă de naltrexonă în microsfere pentru suspensie, care se administrează prin injecție intramusculară la fiecare patru săptămâni.

Sandostatin LAR Depot (Novartis, Basel, Elveția) a primit aprobarea de la FDA în noiembrie 1998 pentru tratamentul acromegaliei, o afecțiune hormonală cronică desfigurantă și debilitantă. Sandostatin LAR Depot este o formulare sterilă de microsfere PLGA de acetat de octreotidă pentru injectare IM la fiecare patru săptămâni. Deși nu este disponibilă în SUA, o formulare de microsfere PLGA cu eliberare prelungită de acetat de lanreotidă pentru suspensie injectabilă (Somatuline LA, Ispen Pharmaceuticals, Kleve, Germania) este disponibilă ca produs farmaceutic comercializat pe piața din Europa. Indicația Somatuline LA este aceeași cu cea a Sandostatin LAR Depot, iar Somatuline LA este conceput pentru a fi administrat prin injecție IM la fiecare două săptămâni.

FDA a aprobat Somatuline Depot pentru tratamentul pe termen lung al acromegaliei în august 2007. Formularea Somatuline Depot constă într-o concentrație unică suprasaturată de acetat de lanreotidă (24,6% p/p bază de lanreotidă) și conține doar apă pentru preparate injectabile ca excipient (62). Se crede că formează un depozit de medicament precipitat la locul de injectare datorită interacțiunii formulării cu fluidele fiziologice, deoarece Somatuline Depot poate produce un gel stabil atunci când este amestecat cu apă la o temperatură și o presiune specifice. Cel mai probabil, mecanismul de eliberare a medicamentului este o difuzie pasivă a medicamentului precipitat din depozit către țesuturile înconjurătoare, urmată de absorbția în fluxul sanguin timp de o lună. Calea de administrare a Somatulinei Depot este injecția SC profundă.

Sistemele injectabile de eliberare susținută a medicamentelor în studii clinice

În prezent, în SUA se desfășoară mai multe studii clinice cu sisteme injectabile de eliberare susținută a medicamentelor. Câteva exemple de sisteme injectabile de eliberare prelungită a medicamentelor cu eliberare susținută aflate în prezent în studii clinice sunt enumerate în tabelul III.

Tabelul III. Exemple de sisteme injectabile de eliberare susținută a medicamentelor cu eliberare susținută aflate în studii clinice.

Sunt în curs de desfășurare studii farmacocinetice-farmacodinamice de fază I pentru formularea microsferică de progesteron, în vederea stabilirii dozei minime eficiente de suspensie de microsfere de progesteron, pentru injectare intramusculară săptămânală. Studiile clinice de fază III ale aripiprazolului pentru administrarea de depozit IM o dată pe lună sunt în curs de desfășurare pentru a evalua eficacitatea, siguranța și tolerabilitatea. Sunt în curs de desfășurare studii de fază I cu injecție IM o dată pe lună de pamoat de octreotidă pentru a investiga siguranța și tolerabilitatea unei formulări extinse de octreotidă cu acțiune prelungită după o singură doză la om. Studiile de fază III cu formularea cu eliberare prelungită a pasireotidei sunt în curs de desfășurare pentru a evalua eficacitatea și siguranța pasireotidei LAR.

SABER este un potențial sistem parenteral cu formare in situ, iar acest sistem este format din acetat de zaharoză izobutirat (SAIB), un solvent acceptabil din punct de vedere farmaceutic și unul sau mai mulți aditivi. O caracteristică a sistemului este că un amestec SAIB/solvent are o vâscozitate scăzută, dar, la injectare, vâscozitatea crește substanțial pe măsură ce solventul difuzează departe de SAIB (63). După dizolvarea sau dispersarea medicamentului în soluția SAIB/solvent, această soluție este injectată subcutanat sau intramuscular. La injectare, solventul se disipează din SAIB, iar vâscozitatea crescută controlează eliberarea medicamentului din gel. SABER-bupivacaina este conceput pentru a elibera în mod continuu bupivacaina, un anestezic local comun, până la 72 de ore, pentru a trata durerea locală post-chirurgicală. Acest sistem se injectează la locul intervenției chirurgicale înainte de închiderea plăgii și se află în prezent în studii clinice de fază III în SUA.

ReGel (BTG, Londra) este un sistem de gelificare reversibilă termic și se bazează pe un copolimer tribloc biodegradabil compus din PLGA-PEG-PLGA. Imediat după injectare și ca răspuns la temperatura corpului, se formează un depozit de gel insolubil. OncoGel (BTG) este furnizat ca o formulă congelată de paclitaxel în ReGel și intră în faza II de studii. OncoGel este injectat direct în tumoare pentru tumorile esofagiene, iar gelul dispare în patru până la șase săptămâni pe măsură ce eliberează paclitaxel.

Concluzie

După cum reiese din numărul tot mai mare de produse farmaceutice injectabile cu eliberare susținută de pe piață, sistemele de depozit injectabile devin unul dintre cele mai eficiente sisteme de eliberare a medicamentelor pe termen lung. Datorită îmbunătățirii calității vieții și a costului terapiei, susținute de progresele în formularea medicamentelor și în știința polimerilor, în viitorul apropiat vor fi dezvoltate și comercializate sisteme de depozit injectabile mai sofisticate. În plus, introducerea unor medicamente mai puternice și a medicamentelor proteice/peptidice sunt candidați deosebit de buni pentru formularea ca sisteme de depozit parenteral cu acțiune de lungă durată. Sistemele de depozit injectabile pe bază de polimeri pentru medicamente proteice/peptidice prezintă numeroase avantaje, cum ar fi protecția proteinelor sensibile împotriva degradării, eliberarea prelungită sau modificată, modele de eliberare pulsatilă și creșterea complianței pacientului. Aceste avantaje importante și unice oferă un potențial succes comercial al viitoarelor produse farmaceutice injectabile cu eliberare susținută care au ingrediente farmaceutice active noi, inclusiv proteine și peptide terapeutice.

Yun-Seok Rhee este profesor asociat de cercetare la Universitatea Sungkyunkwan, Facultatea de Farmacie, Suwon, Gyeonggi-do, Republica Coreea. Chun-Woong Park este bursier postdoctoral și cercetător invitat, Patrick P. DeLuca este profesor emerit, iar Heidi M. Mansour* este profesor asistent de farmaceutică și tehnologie farmaceutică, toți la University of Kentucky College of Pharmacy, Department of Pharmaceutical Sciences-Drug Development Division, 789 S. Limestone St., Lexington, KY 40536-0596, tel. 859.257.1571, [email protected]. Heidi M. Mansour este, de asemenea, membră a consiliului consultativ editorial al Pharmaceutical Technology.

* Celor cărora trebuie să li se adreseze toată corespondența.

1. J. Prettyman, Medsurg Nurs. 14 (2), 93-98 (2005).

2. V.R. Sinha și A. Trehan, J. Control. Release 90 (3), 261-280 (2003).

3. A. Hatefi și B. Amsden, J. Control. Release 80 (1-3), 9-28 (2002).

4. C.B. Packhaeuser și colab., Eur. J. Pharm. Biopharm. 58 (2), 445-455 (2004).

5. D. Chitkara și colab., Macromol. Biosci. 6 (12), 977-990 (2006).

6. H.M. Mansour și colab., Int. J. Mol. Sci. 11 (9), 3298-3322 (2010).

7. A. Jostel și S.M. Shalet, Treat. Endocrinol. 5 (3), 139-145 (2006).

8. Y. Capan și colab., AAPS PharmSciTech 4 (2), E28 (2003).

9. Z.H. Gao și colab., Peptides 30 (10), 1874-1881 (2009).

10. B.H. Woo și colab., Pharm. Res. 18 (12), 1747-1553 (2001).

11. S. Giovagnoli et al. AAPS PharmSciTech 5 (4), articolul 51 (2004).

12. B.A. Dani și P.P. DeLuca, AAPS PharmSciTech 2 (4), articolul 22 (2001).

13. B.A. Dani și colab., AAPS PharmSciTech 3 (3), E21-pagină finală (2002).

14. P.C. Naha, V. Kanchan și A.K. Panda, J. Biomater. Appl. 24 (4), 309-325 (2009).

15. D.B. Shenoy et al. Drug Dev. Ind. Pharm. 29 (5), 555-563 (2003).

16. G. Jiang, W. Qiu și P.P. DeLuca, Pharm. Res. 20 (3), 452-459 (2003).

17. Y. Capan și colab., J. Control. Release 60 (2-3), 279-286 (1999).

18. Y. Capan și colab., Pharm. Res. 16 (4), 509-513 (1999).

19. S. Gebrekidan, B.H. Woo și P.P. DeLuca, AAPS PharmSciTech 1 (4), E28 (2000).

20. R. D’Souza, S. Mutalik și N. Udupa, Drug Dev. Ind. Pharm. 32 (2), 175-184 (2006).

21. J.Y. Lee et al, Int. J. Pharm. 392 (1-2), 51-56 (2010).

22. Y.S. Lee et al, Int. J. Pharm. 383 (1-2), 244-254 (2010).

23. D.B. Shenoy, R.J. D’Souza și N. Udupa, J. Microencapsul. 19 (4), 523-535 (2002).

24. V.R. Sinha și A. Trehan, Drug. Deliv. 15 (6), 365-372 (2008).

25. T. Nahata și T.R. Saini, Drug Dev. Ind. Pharm. 34 (7), 668-675 (2008).

26. T. Nahata și T.R. Saini, J. Microencapsul. 25 (6), 426-433 (2008).

27. C. Cui, V.C. Stevens și S.P. Schwendeman, Vaccine 25 (3), 500-509 (2007).

28. Y.D. Liu et al, Drug Dev. Ind. Pharm. 32 (1), 85-94 (2006).

29. S. Jhunjhunwala et al, J. Control. Release 133 (3), 191-197 (2009).

30. T.R. Kumar, K. Soppimath, și S.K. Nachaegari, Curr. Math. Pharm. Biotechnol.7 (4), 261-276 (2006).

31. C. Dai, B. Wang și H. Zhao, Colloids Surf. B Biointerfaces 41 (2-3), 117-20 (2005).

32. M. Shameem, H. Lee și P.P. DeLuca, AAPS PharmSci1 (3), E7 (1999).

33. K.W. Burton și colab., J. Biomater. Sci. Polym. Ed.11 (7), 715-729 (2000).

34. J.W. Kostanski, AAPS PharmSciTech1 (4), E27 (2000).

35. J.W. Kostanski, B.C. Thanoo și P.P. DeLuca, Pharm. Dev. Technol. 5 (4), 585-596 (2000).

36. H.B. Ravivarapu, K. Burton, și P.P. DeLuca, Eur. J. Pharm. Biopharm. 50 (2), 263-270 (2000).

37. B.H. Woo, Pharm. Res. 18 (11), 1600-1606 (2001).

38. G. Jiang și colab., J. Control. Release 79 (1-3), 137-145 (2002).

39. A. Karatas et al. J. Microencapsul. 26 (1), 63-74 (2009).

40. L. Sun et al. J. Mater. Sci. Mater. Med. 20 (10), 2035-2042 (2009).

41. J.S. Deng, Pharm. Dev. Technol. 8 (1), 31-38 (2003).

42. H. Gao și colab., World J. Gastroenterol. 10 (14), 2010-2013 (2004).

43. C. Lherm, Int. J. Pharm. 84 (1), 13-22 (1992).

44. X.J. Loh, S.H. Goh și J. Li, Biomacromolecules 8 (2), 585-593 (2007).

45. N. Bhattarai și colab., J. Control. Release 103 (3), 609-624 (2005).

46. Y. Zhai și colab., J. Biomater. Sci. Polym. Ed. 20 (7-8), 923-934 (2009).

47. C.B. Liu et al. J. Biomed. Mater. Res. Part B Appl. Biomater. 84B (1), 165-175 (2008).

48. S. Chen și colab., Int. J. Pharm. 288 (2), 207-218 (2005).

49. M.A. Royals et al. J. Biomed. Mater. Res. 45 (3), 231-239 (1999).

50. A.C. Altamura și colab., Drugs 63 (5), 493-512 (2003).

51. E.D. Knox și G.L. Stimmel, Clin. Ther. 26 (12), 1994-2002 (2004).

52. J.P. Kelleher și colab. , CNS Drugs 16 (4), 249-261 (2002).

53. M.N. Samtani, A. Vermeulen și K. Stuyckens, Clin. Pharmacokinet. 48 (9), 585-600 (2009).

54. D. Hough și colab., Schizophr. Res. 116 (2-3), 107-117 (2010).

55. M. Kramer și colab., Int. J. Neuropsychopharmacol. 13 (5), 635-647 (2010).

56. H.A. Nasrallah și colab., Neuropsychopharmacology 35 (10), 2072-2082 (2010).

57. H. Ascher-Svanum și colab., Eur. Psychiatry, în curs de publicare (2010).

58. J. Lindenmayer, Neuropsychiatr. Dis. Treat. 6 , 261-267 (2010).

59. D.P. McDonnell și colab., BMC Psychiatry 10, 45 (2010).

60. L. Citrome, Patient Prefer Adherence 3, 345-355 (2009).

61. H. Okada, Adv. Drug. Deliv. Rev. 28 (1), 43-70 (1997).

62. J.D. Croxtall și L.J. Scott, Drugs 68 (5), 711-723 (2008).

63. F.W. Okumu și colab., Biomaterials 23 (22), 4353-4358 (2002).