PROIECTARE ȘI METODE DE CERCETARE
Pacienți și proceduri
Ne-am propus să includem 400 de pacienți cu diabet de tip 2 cu vârsta cuprinsă între 30 și 80 de ani, care au primit un diagnostic de diabet după vârsta de 25 de ani, nu avuseseră niciodată un episod de cetoacidoză și al căror tratament de scădere a glicemiei constatase anterior din agenți orali, dar care acum constau exclusiv în insulină sau într-o combinație de insulină și metformină. Au fost excluse femeile însărcinate și femeile care încercau să rămână însărcinate, pacienții cu un clearance al creatininei estimat de Cockroft-Gault <50 ml/min (17) sau cu un nivel scăzut al colinesterazei plasmatice (valoare de referință, ≥3,5 unități/l) (18) și pacienții cu insuficiență cardiacă congestivă (New York Heart Association clasa III/IV) sau cu alte afecțiuni medicale sau psihiatrice grave.
Toți pacienții și-au dat consimțământul informat în scris. Comitetele de etică medicală ale celor trei spitale participante au aprobat protocolul studiului. Studiul a fost și este efectuat în conformitate cu Nota de îndrumare privind buna practică clinică (CPMP/ICH/135/95) din 17 iulie 1996 și în conformitate cu Declarația de la Helsinki (versiunea revizuită din Hong Kong, 1989).
Designul studiului
Studiul HOME a fost efectuat în clinicile ambulatorii a trei spitale neacademice (Hoogeveen, Meppel și Coevorden). Planul studiului a constat din trei faze (Fig. 1). În faza de prerandomizare de 12 săptămâni, am urmărit să optimizăm controlul glicemic prin monitorizarea intensivă a glicemiei și ajustarea insulinei (niveluri țintă ale glicemiei plasmatice între 4 și 7 mmol/l în stare de repaus alimentar și între 4 și 10 mmol/l postprandial). Toți subiecții și-au monitorizat nivelurile de glucoză plasmatică la domiciliu la fiecare 2 săptămâni (și anume, chiar înainte și ∼90 min după micul dejun, prânz și cină și la culcare), utilizând același dispozitiv de monitorizare (Glucotouch; Lifescan, Beerse, Belgia). Pacienții au raportat aceste valori prin telefon unei asistente medicale specializate în îngrijirea diabetului, care, dacă era necesar, a dat sfaturi pentru a ajusta doza de insulină sau a încerca un alt amestec de insulină sau un alt program de injectare. Toți pacienții au fost tratați cu insulină de patru ori pe zi (Actrapid înainte de cele trei mese și Insulatard ante noctem; Novo Nordisk, Alphen a/d Ryn, Țările de Jos) sau de două ori pe zi (amestecuri de Actrapid (10-50%) și Insulatard (90-50%) înainte de micul dejun și cină: Preparate Mixtard; Novo Nordisk). Titrarea individuală a avut loc în conformitate cu buna practică clinică pentru a atinge nivelurile țintă de glucoză și pentru a preveni hipoglicemia. Asistenta medicală specializată în îngrijirea diabetului și, dacă era necesar, a oferit sfaturi pentru ajustarea dozei de insulină sau pentru a încerca un alt amestec de insulină (de exemplu, Mixtard 50/50 în loc de Mixtard 30/70) sau un program de injectare (de exemplu, de patru ori în loc de două ori pe zi). Ajustările dozei de insulină au avut loc în „pași mici”, modificând doza cu ≤4 unități pe injecție. În cazul în care valorile țintă pentru controlul glicemiei erau dificil de atins, asistenta medicală a studiului a consultat investigatorul principal pentru sfaturi în vederea optimizării insulinoterapiei. Această schemă intensivă de monitorizare a glicemiei și de ajustare a insulinei a fost continuată pe parcursul întregului studiu. A doua caracteristică a fazei de prerandomizare a fost întreruperea medicației concomitente pentru hipertensiune arterială și dislipidemie, dacă medicul pacientului aproba acest lucru.
La începutul fazei de tratament activ pe termen scurt de 16 săptămâni, toți subiecții au fost repartizați aleatoriu, în dublu-orb, pentru a primi placebo sau metformină pe lângă terapia cu insulină. Toți pacienții au fost numerotați în ordinea intrării în studiu și au primit medicația de studiu cu același număr. Cutiile și comprimatele de metformină și placebo au avut un aspect similar. Fiecare subiect a crescut succesiv doza de la unul până la final trei comprimate pe zi, dacă era tolerat. Primul comprimat a fost luat la culcare, al doilea la micul dejun, iar al treilea la cină. Doza comprimatelor de metformină a fost de 850 mg, iar doza medie reală în grupul tratat cu metformină a fost de 2.163 mg în timpul studiului. La începutul și la sfârșitul fazei de tratament activ pe termen scurt, au fost prelevate probe de sânge la post, a fost efectuată o examinare fizică și a fost întocmit un istoric medical complet. În timpul fazei de prerandomizare și al fazei de tratament activ pe termen scurt, valorile țintă pentru tensiunea arterială, raportul albumină-creatinină urinară și concentrația plasmatică a colesterolului LDL au fost <180/110 mmHg, <100 mg/mmol și, respectiv, <7,0 mmol/l, deoarece am dorit să studiem efectele metforminei asupra acestor variabile în absența (aproape) a unui tratament de scădere a tensiunii arteriale și a colesterolului. Țintele mai puțin stricte privind tensiunea arterială și colesterolul care au fost considerate acceptabile în conformitate cu orientările olandeze în timpul elaborării protocolului de studiu și în primul an al studiului (1996-1997) nu ar fi considerate acceptabile astăzi (19,20).
Faza de tratament activ pe termen lung de 48 de luni este o continuare a fazei de tratament activ pe termen scurt. Cu toate acestea, în această fază, am urmărit un control strict al tensiunii arteriale, al raportului albumină-creatinină urinară și al nivelului plasmatic al colesterolului LDL (valori țintă <150/90 mmHg, <3,5 mg/mmol la femei și <2,5 mg/mmol la bărbați și, respectiv, <2,6 mmol/l).
Medicamentele specificate utilizate pentru tratamentul hiperlipidemiei au fost simvastatina și acipimox. Medicamentele utilizate pentru tratamentul hipertensiunii arteriale au fost enalapril, kaliumlosartan, hidroclorthiazidă și lercanidipină. Ambele grupuri au fost tratate comparativ cu aceste medicamente în conformitate cu un „protocol de completare” specificat pentru a atinge valorile țintă. Nu s-au constatat diferențe semnificative între grupurile de tratament în ceea ce privește utilizarea acestor medicamente concomitente. Rezultatele prezentate aici se referă exclusiv la fazele de prerandomizare și de tratament activ pe termen scurt.
Examinare fizică
Același investigator a efectuat toate examinările. Am măsurat tensiunea arterială, greutatea, înălțimea și circumferințele taliei și șoldului și am calculat IMC (kg/m2) și raportul talie/șold (fără dimensiuni). Pacienții au fost cântăriți purtând lenjerie de corp. Măsurarea inițială a tensiunii arteriale a fost efectuată la ambele brațe după ce pacientul s-a așezat timp de cel puțin 10 min. Măsurătorile ulterioare au fost efectuate la partea în care s-a observat cea mai mare presiune sistolică. Am folosit un sfigmomanometru cu mercur (Speidel-Keller, miniatur 300) cu mai multe manșete, în funcție de mărimea brațului subiectului.
Investigații de laborator
Laboratoarele celor trei spitale au folosit metode analitice standard cu aceleași valori de referință pentru toate variabilele de laborator. Nivelurile de glucoză plasmatică au fost determinate cu ajutorul unei metode automate de glucooxidază (Hitachi 917; Roche, Basel) în Hoogeveen și Meppel. GHb (valoare normală 4,0-6,0%) a fost măsurată prin cromatografie lichidă de înaltă performanță în Hoogeveen și printr-o metodă imunoturbidimetrică (Unimate; Roche) în Meppel. Compararea metodelor în conformitate cu Passing și Bablok (21,22) nu a arătat nicio abatere semnificativă între aceste metode. Mai mult decât atât, prin utilizarea unui test randomizat Block asupra valorilor GHb nu a putut fi găsită nicio diferență semnificativă între laboratoare. Concentrațiile de lipide și lipoproteine în stare de repaus alimentar au fost evaluate prin metode standard. Colesterolul LDL plasmatic a fost calculat cu ajutorul formulei Friedewald dacă trigliceridele erau <4,5 mmol/l (23). Spitalul Coevorden a utilizat chimia uscată pentru toate măsurătorile de laborator menționate mai sus (Orthoclinical Diagnostics; Johnson and Johnson, Rochester, NY).
Analiză statistică
O analiză a puterii a indicat că era necesar ca 390 de pacienți să fie randomizați pentru a demonstra o diferență în incidența evenimentelor micro și macrovasculare de 8% puncte între grupuri după 4 ani de urmărire (test unilateral cu un α de 0,05 și un β de 0,25; incidențe cumulative preconizate ale evenimentelor cardiovasculare 20 vs. 12% în grupurile placebo și, respectiv, metformină). Cu toate acestea, în această analiză intermediară, punctele finale primare sunt GHb și doza zilnică de insulină. Punctele finale secundare sunt IMC, greutatea corporală, colesterolul plasmatic, trigliceridele plasmatice și tensiunea arterială.
Datele prezentate se referă la toți pacienții examinați la începutul și la sfârșitul fazei de tratament activ pe termen scurt. În plus, am făcut o analiză de intenție de tratament în care am presupus că variabilele de rezultat la pacienții care au abandonat nu s-au schimbat între momentul inițial și cel de urmărire. Deoarece studiul HOME-trial este în curs de desfășurare, codurile de tratament nu au fost dezvăluite investigatorilor și au fost disponibile doar pentru statistician, care a furnizat investigatorilor doar date grupate cu medii și SD. În conformitate cu protocolul planificat, semnificația efectelor metforminei, comparativ cu placebo, asupra punctelor finale cantitative (nivelul glicemiei plasmatice, GHb, necesarul de insulină, greutatea, tensiunea arterială și lipidele plasmatice) a fost evaluată prin analiza valorii finale, cu ajustarea valorii inițiale prin intermediul unei ANCOVA (24). Testul χ2 a fost utilizat pentru a compara numărul de evenimente hipoglicemice între cele două grupuri de tratament. Datele sunt exprimate ca medie (SD) sau medie (IC 95%). Mediana și percentilele 25 și 75 sunt prezentate pentru doza de insulină. Toate testele au fost bilaterale, iar diferențele cu P < 0,05 au fost considerate ca fiind semnificative din punct de vedere statistic. S-a efectuat o analiză suplimentară de regresie multiplă cu vârsta ca și covariantă și interacțiunea de prim ordin a acesteia cu toate variabilele de rezultat. Introducerea dublă a datelor și analizele statistice au fost efectuate cu pachetul SAS 6.08 pe sistemul Windows.
.